Tromboz Nedir
Tromboz deyimi; canlı bir organizmanın vasküler sisteminde, kanın elementlerinden trombus denilen anormal bir oluşumun meydana gelişini ifade eder ve hemostatik cevabın uygunsuz bir şekilde başlayıp ilerlemesi sonucu ortaya çıkan patolojik bir süreç olarak tanımlanabilir.
Normal şartlar altında hemostazı oluşturan faktörler, kanın akışkanlığını bozmadan devam ettirecek şekilde düzenlenmişlerdir. Bu hemostatik elementler; vasküler bir hasara karşı çabuk ve etkili bir biçimde cevap verebilmek için, pıhtı veya koruyucu bir tıkaç oluşturarak sonuçta aşırı kan kaybını önlemek üzere hazır halde bulunurlar.
Patolojik süreç ise hemostatik elementlerin normal değerler arasında seyreden miktarlarının değişmesiyle birlikte hemostazın sağlanamaması sonucu kanama veya aşırı hemostaz sonucu trombus oluşumuyla başlar.
Trombusun temel yapısı 19.yüzyıl patologları (Zahn, 1875; Bizzozero, 1882; Eberth & Schimmelbusch, 1886) tarafından açık bir şekilde tanımlanmıştır. Bu araştırıcılar trombusun; aktif, sirküle halde oluştuğunu ve statik sistemde oluşan kan pıhtısından tamamen farklı olduğunu ve bu oluşumda fibrin ağı içinde polimorfnükleer lökositlerin ve trombositlerin seçici bir şekilde depolandığını göstermişlerdir
Tromboz kanın akışı sırasında vasküler, selüler ve hümoral faktörlerin birbirleriyle etkileşimi sonucu gelişir. Kinetik bir süreç özelliğiyle, statik bir fenomen olan kan pıhtılaşmasından ayırt edilir
Trombozun fizyopatolojisi; çökelmeye neden olan etmene bağlı olmaksızın, pıhtılaşma sisteminin tüm elemanlarını kapsar ve şöyle özetlenebilir:
a) Pıhtılaşma, trombositlerin tutunup yığılarak salındıkları endotel ve subendotel bölgesinde başlar.
b) Fibrin pıhtısı oluşur ve fibrinolitik süreç boyunca normalde trombozu sınırlandıran mekanizmalar aktive olur.
c) Patolojik trombus; koagülan, antikoagülan ve fibrinolitik süreçler arasındaki dengesizliğin sonucu olarak ortaya çıkar. Bu oluşumdan sonra trombusun tamamı ya da bir parçası emboli yapar.
Kanamaya neden olan bozukluklar yüzyıllardır bilindiği halde, bunun tersi yani tromboza neden olan bozuklukların tanımı oldukça yenidir.
Rudolph Virchow’un 1856’da tarif ettiği triad hala geçerli olup, buna göre tromboz gelişiminde 3 faktör rol oynamaktadır.
1. Damar hasarı
2. Kan akımında yavaşlama
3. Kanın bileşimindeki değişiklikler
Tromboz fizyopatolojisinde rol alan bu faktörlerden herhangi biri ya da birkaçının birlikteliği trombus oluşumunu tetikleyebilir. Kan komponentleri ile ilgili anormallikler ise trombosit fonksiyonları (primer hemostaz), koagülasyon (sekonder hemostaz) ve fibrinolizis aşamalarında görülebilir. Örneğin koagülasyon sistemindeki faktörlerin normalde fazla bulunuşu, trombositlerin sayıca artması, trombositlerin adezyon ve agregasyon özelliklerinin artması gibi durumlarda hiperkoagülabilite ve trombozlar ortaya çıkmaktadır
Hiperkoagülabilite; kan komponentlerine ilişkin kuramsal bir kavram olup, kanın pıhtılaşmaya eğiliminin artışı ya da daha geniş anlamda hemostatik dengenin tromboza kayan değişiklikler göstermesi olarak tanımlanabilir. Kanda pıhtılaşma faktörlerinin konsantrasyonlarının artması (faktör VII, faktör VIII, faktör IX) ya da aktif faktörlerin bulunması (aktif faktör IX), pıhtılaşma inhibitörlerinin eksikliği (antitrombin III, protein C, protein S), fibrinolitik aktivitede azalma, trombositoz ve trombosit reaktivitesinde artış gibi değişiklikler hiperkoagülabilite örnekleri olarak sayılabilir
Tromboz toplumda sık görülen multifaktöriyel bir hastalıktır. Erişkinlerde insidansı yaklaşık % 1 iken, çocuklarda bu oran yılda 1/100000 olarak belirtilmiştir
Tromboz etiyolojisi karmaşık olup genelde birden fazla faktör içerir. Çoğu kez kalıtsal ve çevresel risk faktörlerinin etkileşimi sonucu ortaya çıkar
Trombofili, tromboza eğilimi yansıtan bir deyimdir. Edinsel ya da kalıtsal olabilir
Tanınan kalıtsal trombofilik risk faktörlerinin sayısı, son yıllarda artış göstermiştir. Çok sayıda edinsel ve kalıtsal faktörün değişik mekanizmalarla, tromboz gelişimine katkıda bulunduğu bilinmektedir. Arteriyel ve venöz sistemlerde trombus oluşumunun farklı olmasından dolayı bu iki sistemde farklı etiyolojilerin rol oynadığı düşünülmektedir
Pıhtılaşmanın Kontrolü
Pıhtılaşmanın kontrolü; herbiri birkaç pıhtılaşma faktörünü inaktive eden inhibitörler ve fibrinolitik sistem ile sağlanır. İnsan vücudu, herhangi bir hasara hemostatik sistem yoluyla cevap verilmesinde büyük bir esnekliğe sahiptir. Uygun fizyolojik cevaplar, hemostazın sistemik aktivasyonu olmadan, yara yerinde oluşur ve lokalize olur. Buradaki fizyolojik denge; değişik biyolojik kontrol mekanizmalarının, hemostatik mekanizmalar üzerine etki etmesi sonucunda sağlanır. Pıhtılaşmanın başlaması için gerekli olan prokoagülan (protrombotik) ve pıhtılaşma önleyici antikoagülan (antitrombotik) mekanizmaların dengeli çalışması sonucu tromboz oluşumu engellenir ve hemostazda biyolojik kontrol sağlanmış olur.
Doğal Antikoagülanlar
İnhibitör bir etki gösteren ve doğal olarak oluşan çok sayıda protein antikoagülanı vardır ve bu durum kan koagülasyonunun biyolojik kontrolüne yardımcı olur. Pıhtılaşmanın başlamasıyla birlikte, doğal antikoagülanlar ya da fizyolojik pıhtılaşma inhibitörleri adı verilen bu proteinler aktive edilir ve pıhtılaşmanın kontrolsüz bir şekilde devam etmesi önlenir. Bu inhibitörler antitrombin III, heparin, protein C ve protein S olarak sayılabilir. Böyle inhibitörlerin vücuttaki üretimi, prokoagülant substratları nötralize etmek için yeterlidir. Bu antikoagülanlar sağlıklı koşullarda, aşırı aktive olmuş prokoagülanları hızla ve etkin bir şekilde nötralize ederken; bunların kazanılmış veya konjenital yokluğu, hastanın trombotik bozukluklara eğimli olmasına neden olur
Antitrombin III
Molekül ağırlığı 58000 dalton olan antitrombin III; hepatositler, megakaryositler ve vasküler endotel tarafından sentezlenen bir α-2 globulindir. Antitrombin III; trombin, FIXa, FXa, FXIa, FXIIa ve kallikrein gibi serin proteazları inaktive ederek pıhtılaşma mekanizmasının çeşitli aşamalarında antikoagülan etki gösterir. ATIII, normalde yavaş bir inhibitör iken, heparin varlığında hızı binlerce kat artar
Heparin
Heparin, vücudun önemli bir fizyolojik antikoagülan maddesidir. Polisakkarit yapıda olup fazla miktarda negatif yük taşır. Tek başına antikoagülan etkisi yok denecek kadar az iken; ATIII molekülü ile bağlandığında, trombini bağlayıcı etkisi 100-1000 kat artış gösterir. Heparinin aşırı dozda olması, trombini dolaşım sisteminden tamamen uzaklaştırır. Bu yüzden intravasküler pıhtılaşmayı önlemek için tıpta yoğun bir şekilde kullanılır
Protein C
Karaciğerde yapılan ve K vitaminine bağımlı bir protein olan protein C (PC), pıhtılaşma sisteminin önemli bir inhibitörüdür. Molekül ağırlığı 62000 dalton olan protein C, pıhtılaşma önleyici etkisini FVa ve FVIIIa’yı inaktive ederek gösterir.
Pıhtılaşma sırasında oluşan trombin; trombomodulin adı verilen endotel hücre reseptörüne bağlanınca, fibrinojeni fibrine dönüştürme (prokoagülan) özelliğini kaybederek protein C’yi aktive eder. Aktif protein C (APC)’nin; FVa ve FVIIIa üzerindeki proteolitik etkisi, protein S varlığında önemli derecede artar. APC; plazminojen aktivatör inhibitörü-3 (PAI-3), α-1-antitripsin ve ATIII tarafından inhibe edilir
Protein S
Molekül ağırlığı 70000 dalton olan protein S, K vitaminine bağımlı bir proteindir. Protein C’nin FVa ve FVIIIa’yı inaktive ettiği reaksiyonların kofaktörüdür. Protein S normalde, plazmada ve trombositlerin α-granüllerinde bulunur. Plazma protein S miktarının yaklaşık %40-50’si C4b-bağlayıcı proteine (C4bBP) bağlı iken, %50-60’ı serbesttir. Aktif olan, serbest protein S’dir
Fibrinolitik Sistem
Vücutta fibrin birikimi, fibrinoliz denen kompleks bir mekanizma tarafından düzenlenir. Bu enzim sistemi, fibrinin kimyasal parçalanmasına katkıda bulunarak kan pıhtısını eritir. Fibrin birikimiyle aktive olan fibrinolitik sistemde, fibrin yıkımını sağlayan madde plazmindir. Aktiflenmiş plazmin, öncü bir glikoprotein olan plazminojenden köken alır. Saf plazminojen, sınırlı proteoliz ile plazmine dönüşür. Bu dönüşümü sağlayan en önemli faktör, doku plazminojen aktivatörü (t-PA)’dır. Ayrıca ürokinaz ve streptokinaz gibi çeşitli biyolojik maddeler de plazminin proteolitik oluşumunu uyarırlar.
İntrinsik Yol
Kan koagülasyonunun intrinsik yolu, kontakt aktivasyon faktörlerinin; prekallikrein, FXI, FXII ve yüksek molekül ağırlıklı kininojenin görev aldığı pıhtılaşma yoludur. Fizyolojik olarak, kontakt aktivasyon vasküler travma tarafından başlatılan uyarılar ile oluşur. Konnektif doku elementlerinin (kollajen) bozulması ve açığa çıkması ile bu yüzeyle temas eden FXII, aktive edilmiş FXII denen proteolitik bir enzime dönüşür. İnaktif FXII, prekallikrein (PK) ve yüksek moleküler ağırlıklı kininojen (HMWK) denilen iki proteinle temas ederek aktifleşir. FXII aktivasyonunun kan koagülasyon süreci üzerine pek çok özgün etkisi vardır. Aktif FXII; HMWK ve PK varlığında, enzimatik etkisi ile FXI’in inaktif zimojenini, aktif serin proteaz olan FXIa’ya dönüştürebilme yeteneğine sahiptir. Bu aktiflenmiş koagülasyon faktörü de FIX zimojenini, aktif FIXa’ya dönüştürür. Aktif FIX; iyonize kalsiyum, fosfolipidler ve aktiflenmiş FVIII ile beraber protrombin aktivatör kompleks oluşumunda anahtar bir başlatıcı olan FX’u FXa’ya dönüştürür. FXa, FV ve trombosit fosfolipidi ile birleşerek protrombin aktivatör kompleksini oluşturur; bu kompleks de protrombini trombine parçalar ve trombin molekülü, fibrinojenin fibrine dönüşümünü katalizler. Bu yola kontakt aktivasyon yolu da denmektedir
Ekstrinsik Yol
Ekstrinsik yol; diğer adıyla doku faktörü yolu, doku hasarı sonucu açığa çıkan doku tromboplastinin dolaşıma girmesiyle başlar. Doku tromboplastini (doku faktörü), diğer koagülasyon faktörleriyle karşılaştırıldığında farklıdır; bu madde dolaşım sistemi dışında beyin, böbrek, dalak ve damar endotel hücrelerinde de bulunmaktadır. Hem protein hem de lipid elementlerine sahiptir. Bu doku faktörünün protein kısmı çeşitli fosfolipidlerle etkileşme yeteneğindedir ve FVII’nin FVIIa’ya dönüşümünü katalizler. Aktif FVII de; iyonize olmuş Ca varlığında, FX’u Fxa’ya dönüştürür. FXa, doku tromboplastininin bir parçası olarak serbestlenen fosfolipid ve FV ile protrombin aktivatörü kompleksini oluşturur. Son protrombin aktivatör kompleksinde; aktive edilmiş FX, gerçek bir proteaz olarak protrombini trombine parçalar ve aktiflenmiş trombin, fibrinojenin fibrine dönüşümünü katalizler
Ortak Yol
Koagülasyon sisteminin; hem intrinsik hem de ekstrinsik yollarının son aktivitesi, FX’un aktivasyonudur. Dolayısıyla, FX’un FXa’ya dönüşümüyle intrinsik ve ekstrinsik sistemler ortak yolda birleşirler. FXa, protrombinaz kompleksi denen bir grup molekülü oluşturmak için; FII, FV, Ca++ iyonları ve trombosit fosfolipidleri gibi diğer prokoagülanlarla birleşir. Oluşan bu kompleks, protrombinin (FII) trombine (FIIa) dönüşümünü katalizler. Trombinin fibrinojen üzerindeki proteolitik etkisiyle fibrin monomerleri polimerize olarak, uzun fibrin lifleri oluştururlar. Trombin aynı zamanda Ca++ iyonları varlığında, fibrin stabilize edici faktör olan FXIII’ü aktive eder ve fibrin stabilizasyonunun sağlanmasıyla koagülasyon süreci sonlanmış olur
