Behçet Hastalığı Epidemiyolojisi
Irksal ve coğrafi dağılım
BH'nin, dünya üzerindeki coğrafi dağılımı belirgin farklılıklar gösterir. Özellikle tarihi İpek Yolu üzerinde prevalansı en yüksektir (Türkiye, İran, Kore, Japonya vb.). Bu bölgeler içinde hastalığın prevelansı en sık Türkiye’dedir ve yaklasık 80-370/100000dir. Japonya, Kore, İran, Irak ve Suudi Arabistan‟da hastalık sıklığı 13.5-20/100000 arasında değişmektedir. Ancak hastalık sadece bu bölgelere sınırlı değildir ve hemen her ırkta görülebilmektedir Hastalıktaki bölgesel dağılım sadece hastalığın sıklığını etkilemekle kalmamakta, aynı zamanda şiddetini ve organ tutulumlarını da etkilemektedir. Örneğin Türk populasyonunda gastrointestinal tutulum sıklığı az iken, Japonya ve Kore‟de GIS tutulumu daha sıktır. Ayrıca tarihi İpek yolu diye anılan bölgede hastalık daha ciddi seyretmektedir.
Yas ve cinsiyet, Behçet hastalığı bulaşıcımıdır
Hastalığın tanısı genellikle 20-30‟lu yaşlarda konur. Hastalığın puberte öncesinde ve 40 yaşından sonra başlaması nadirdir. Juvenil başlangıçlı vakalarda (16 yaş öncesi) ciddi komplikasyon oranı daha az ve aile hikayesi daha sık olarak bulunmuştur [10]. Hastalığın erkek/kadın oranı 2313 hastalık bir vaka serisinde 1.03 olarak gözlenmiştir. Erkek/kadın oranı yaklaşık aynı olmasına rağmen hastalık erkeklerde daha ciddi komplikasyonlarla seyretmektedir ve prognozu erkeklerde kadınlara göre daha kötüdür
Behçet Hastalığında Tanı
Behçet hastalığında tanı koymak için spesifik bir test yada laboratuar yöntemi yoktur. Kliniğe göre tanı konur. Bu amaçla 1990 yılında belirlenmiş Uluslararası Çalışma Grubu Kriterlerinden (International Study Group Criteria-ISGC) yararlanılmaktadır. Kriterlerin duyarlılık ve özgüllüğü % 85-90 dolayındadır. Tanı konulması için rekürren oral ülserlerle birlikte minor kriterlerden 2 tanesinin bulunması yeterlidir.
Behçet Hastalığında Klinik Bulgu ve Behçet hastalığı belirtileri
Oral aft
Tekrarlayan oral aftlar BH‟nın olmazsa olmaz bulgusudur. Genellikle hastalığın ilk bulgusu olarak karşımıza çıkar ve diğer sistemik semptomlar ortaya çıkana kadar yıllarca tek bulgu olarak kalabilir. Yaklaşık 10-20 yıl içinde sıklığında spontan azalma gözlenebilir BH oral ülserleri klasik aftöz ülserlere göre daha fazla sayıdadır, daha ağrılıdır ve daha sık nükseder, ancak görüntü ve lokalizasyon olarak aralarında fark yoktur. En sık dil, dudaklar, gingiva ve yanak mukozasında yerleşirler, daha nadir olarak damak, tonsillalar ve farinks de tutulabilir. Dudakların dış kısımları tutulmamaktadır. Ülserler morfolojik olarak “majör” (1 cmden büyük), “minör” (1 cmden küçük) ve “herpetiform” ülserler olmak üzere üçe ayrılırlar.
Boyutları birkaç milimetreden 2 cm‟ye kadar olabilir. En sık rastlanan klinik form minör ülserlerdir ve tüm oral ülserlerin yaklasık %90‟ını teşkil ederler. Oral ülserler yaklaşık 1-3 haftada spontan skar bırakmadan iyileşme gösterirler. Oral ülserler sigara içenlerde daha seyrek olarak gözlenir
Ürogenital lezyonlar ve Behçet hastalığı pdf
Genital ülserler vakaların yaklaşık % 75inde izlenir. Asemptomatik bir papül veya püstül şeklinde başlayıp, kısa süre içinde ağrılı bir ülsere dönüşen lezyonlardır. Genellikle morfolojik olarak oral ülserlere benzer lezyonlar olmalarına rağmen, oral ülserlerden farklı olarak iz bırakarak daha uzun sürede iyileşirler ve hastalık seyrinde oral ülserlere göre daha az nüks ederler. Genellikle daha derin ve geniş erozyonlardır. Erkeklerde skrotum ve peniste; kadınlarda vulva, vajen ve servikste gözlenirler. Her iki cinste inguinal, perianal ve perineal bölgelerde de ülserler görülebilir.
Diğer ürogenital lezyonlar olarak hastalığın seyrinde orşit, epididimit, salpinjit görülebilir Üretrit oldukça nadir bir bulgudur.
Cilt lezyonları
Cilt lezyonları akneiform lezyonlar, papüller, püstüller, vesiküller,
psödofollikulit, eritema nodozum (EN) benzeri lezyonlar, pyoderma gangrenozum, superfisiyal tromboflebit ve eritema multiforme şeklinde olabilir. Hastalarda izlenen EN lezyonunun patolojik incelemesinde orta damar vasküliti ile birlikte septal pannikülit izlenmektedir. Bu da BH'da izlenen EN benzeri lezyonlarının EN‟dan ayrımında en önemli bulgudur [15]. EN bayanlarda daha sıktır. Genellikle alt ekstremitelerin dizden aşağıda kalan kısmında yerleşir. Lokal ısı artışı gösteren ve ağrılı olan bu lezyonlar genellikle ülserleşmeden ve eritrositlerin damar dışına çıkmasına bağlı olarak pigmentasyon bırakarak birkaç haftada iyileşirler.
Akneiform benzeri lezyonlar; papüller, püstüller ve veziküllerden oluşurlar. Lezyonlar genellikle papül halinde başlayıp 24-48 saat içerisinde püstüle dönüşürler. Morfolojik olarak ergenlik aknesi ile aynı olan bu lezyonlar normal aknelere göre daha yaygındırlar ve yüz, sırt ve kalçaların yanında kol ve bacakları da tutarlar. Yapılan bir çalışmada Behcet hastalarındaki püstüllerin steril olmadığı, püstül materyalinde Staphylococcus aureus ve Prevotella ürediği gösterilmiştir. Fakat bunların sekonder enfeksiyon olup olmadığı ve patogenezdeki rolleri tam olarak bilinmemektedir.
Yüzeyel tromboflebit BH'ında sık görülür, erkeklerde görülme oranı kadınlardan daha yüksektir. 2319 vaka ile yapılan bir seride % 53.3 oranında gözlenmiştir Eritemli, hassas, çizgisel cilt-altı nodüller seklindedir. Önce tromboze olan ven, daha sonra skleroze olma eğilimindedir. Biyopside merkezi yerleşimli tromboze venin görülmesi ile tanı konulabilir.
Tırnak yatağı kapillerlerindeki değişiklikler yapılan bir çalışmada BH‟nin yaklaşık % 75inde tespit edilmiştir. Aynı çalışmada kontrol grubunda bu oran % 7de kalmıştır
Paterji testi lokal cilt hasarı sonrası papül oluşumu gösteren ve BH‟nin tanı kriterleri arasında yer alan bir testtir. Testin pozitifliği coğrafik özelliklere göre değişir. Kuzey Amerika ve Avrupa ülkelerinde testin pozitifliği diğer populasyonlara göre daha düşüktür. BH‟na özgü bir bulgu olan paterji reaksiyonu, minör bir travmayı takiben gelişen derinin nonspesifik bir hiperreaktivite reaksiyonu olarak tanımlanmaktadır. BH‟nın karakteristik bir bulgusudur ve genellikle tanı koymada yol göstericidir. Paterji testinin klasik uygulama biçimi, steril şartlar altında, 20 Gaugelik bir iğnenin ön-kol derisine, 45 derecelik açı ile pikür yapılarak uygulanmasıdır. En az 2 ayrı noktaya uygulanması önerilmektedir. Uygulama alanında 48 saat sonra ortaya çıkan papül veya püstül pozitif cevap olarak, endurasyon olmadan görülebilen eritem ise negatif cevap olarak kabul edilir. Kalın iğne kullanılması ile testin pozitif çıkma ve kuvvetli reaksiyon ile püstül oluşumu görülme olasılığı artmaktadır. İşlem sayısı arttırılarak (3-6 adet) yanlış negatiflik oranı azaltılabilir Yapılan bir çalışmada cinsiyetin de verilen reaksiyon açısından önemli olduğu görülmüş ve erkeklerde daha şiddetli reaksiyon izlenmiştir
Hastalık şiddeti ile Paterji reaksiyonu şiddeti arasında bir ilişki yoktur. Paterji reaksiyonu coğrafi bölgeler arasında farklılık gösterir. Türkiye, Japonya ve Akdeniz ülkelerinde paterji reaksiyonu pozitiflik oranı yüksek iken; İngiltere, Amerika gibi ülkelerde pozitifliğe pek rastlanmaz. Bu fenomenin patogenezi hala tam olarak bilinmemektedir. Pozitif deri testinin histopatolojik bulguları, hafif lökositoklazi ile birlikte, polimorfonükleer lökosit (PMNL) ve mononükleer hücrelerden oluşan bir inflamatuar hücre infiltrasyonudur. Hücre popülasyonu başlıca lenfositler ve monosit /makrofajlardan oluşur, geç dönemde lenfositler ve vasküler infiltrasyon da eşlik edebilir.
Göz lezyonları
BH seyrinde göz tutulumu oranları farklı populasyonlara bağlı olarak %40-60 arasında değişmektedir. Yapılan bir çalışmada Türkiyede erkeklerde %38.1, bayanlarda ise %19.8 olarak bulunmuş ve erkeklerde daha ağır seyirli olduğu gözlenmiştir [11]. BH‟nda görülen göz tutulumu genelikle bilateraldir, çoğunlukla panüveit olarak ortaya çıkar, erkeklerde kadınlardan daha sık gözlenir ve daha kötü seyirlidir. Erkek hastalarda körlüğe neden olma olasılığı kadın hastalardan daha yüksektir. Hastalık başlangıcından sonra ilk 2-3 yıl içerisinde başlaması sıktır. Hem ön, hem de arka üveayı tutabileceği gibi tüm üveayı tutup panüveite de neden olabilir. Çoğunlukla kronik ve tekrarlayıcıdır. Hastalardaki bulgular kalıcı ve kalıcı olmayan şeklinde iki gruba ayrılabilir. Kalıcı bulgular arasında sineşiler, arka segmentte vitröz atrofi, optik atrofi ve vitröz opaklaşma sayılabilir. Konjunktival hiperemi, ön kamarada hücre varlığı, hipopyon (ön üveit ile birlikte ön kamarada pü varlığı, BH'nin karakteristik bir bulgusudur), retinada petesiyal kanamalar, retina ödemi ve optik disk ödemi hastalığın aktif olduğunu gösteren ve tedavi gerektiren bulgulardır. Arka üveit, retinal vaskülit, vasküler oklüzyonlar ve optik nörit sistemik immünsupresif tedavi gerektiren durumlardır ve tedavi edilmedikleri taktirde körlüğe neden olabilirler. Diğer daha nadir oküler lezyonlar arasında iridosiklit, sklerit, keratit, vitröz kanama ve optik nörit sayılabilir.
Isı soku proteinleri (HSP)
Isı şoku proteinleri intraselüler proteinler olup, stress altında diğer hücre-içi proteinlerin parçalanması ile ortaya çıkan artıkların temizlenmesinde çöpçü (şaperon) rolleri mevcuttur. Stress durumlarına örnek olarak infeksiyonlar, hipoksi, travma ve toksik ajanlar sayılabilir. Fizyolojik rollerinin yanı sıra romatoid artrit, multipl skleroz gibi otoimmün hastalıkların, ateroskleroz ve tüberküloz gibi infeksiyöz hastalıklarının patogenezinde rol oynadıkları düşünülmektedir. HSP60 moleküler ağırlığı 60 kD olan ve özellikle mitokondride eksprese edilen bir ısı-şoku proteinidir. BH'nda lokal HSP60'ın EN gibi aktif cilt lezyonlarında artmış ekspresyonu gösterilmiştir [45]. Mikobakteriyel HSP65'e ait 4 epitopun BH'larından elde edilen gamma/delta + lenfositleri spesifik olarak uyardığı gösterilmiştir. Yine mikobakteriyel HSP epitoplarına karşı artmış antikor varlığı BH'nda gösterilmiştir ve bunların bir kısmının insan HSP'leri ile belirgin oranda homolojisi dikkat çekmiştir. Artmış anti-HSP65 antikor cevapları santral sinir sistemi parankimal tutulumu olan BH'nın serebrospinal sıvılarında da gösterilmiştir
Gamma delta+ T hücreler, T hücre populasyonunun çok küçük bir kısmını oluştururlar ve gamma ve delta heterodimerlerini içeren T-hücre reseptörleri eksprese ederler. BH'da artmış oranda bulunurlar ve hastalık aktivitesi ile ilişkilidirler
Hayvan modellerinde, HSP’nin sıçanların cilt altına inokulasyonunun diğer semptomlar olmaksızın üveite neden olduğu gösterilmiştir [48]. Ayrıca bu peptidlerin oral yolla uygulanması da benzer sonuçlar ortaya çıkmasına neden olmuştur [49]. Bu bulguları destekleyen diğer bir ilginç veri de, sıcak şokunun farelerde S. Sanguis kolonizasyonunu arttırması ve iridosiklite neden olmasıdır. Bu gözlemler stresin, mukozal defansın kırılmasında ve anti-HSP reaktivitesinde önemli olabileceği şeklinde yorumlanmıştır. HSP60 dışında diğer bazı HSP’lerin de BH patogenezinde rol oynayabileceği öne sürülmüştür. Örneğin HSP70’e karşı oluşan antikorlar da BH’de yüksek bulunmuştur
aB kristalin, omurgalılarda beyin, lens, çizgili kas ve böbrek gibi çeşitli dokulardan salgılanan küçük bir stres proteinidir. Yapılan araştırmalarda parankimal tipte beyin tutulumu olan BH’larında, serum ve beyin omurilik sıvısında anti-ap kristalin antikorları yüksek saptanmıştır [51]. Beyin omurlik sıvısında HSP65 ve aB kristaline karşı oluşan immün yanıtın paralellik göstermesi, her ikisinin de ortak mekanizmalar ile etkili olduğunu düşündürmektedir.
HSP’lerle insan lökosit antijen (HLA) moleküllerinin, özellikle BH ile ilişkisi bilinen HLA-B51’in, ilişkisi tam olarak bilinememekle birlikte bu birlikteliğin patojenik immun cevapta rol oynayabileceği düşünülmektedir.
Sonuç olarak insan ve bakteri HSP’lerinin arasındaki moleküler benzerlikler ve çapraz reaktivite BH patogenezinde rol oynayabilir
NALP3 İnflamasom Nedir
NALP3 proteini pirin içeren NALP ailesinin bir üyesidir. NALP ailesinin içinde 14 ayrı NALP mevcuttur. Birden ondörde kadar sıralanan NALP üyeleri ayrı hücrelerde bulunurlar. NALP1 dalak, böbrek, timus ve karaciğerde bulunurken, NALP3 immün hücrelerde eksprese edilmektedir. NALP3 için çeşitli gruplar tarafından krioprin, PYPAF1 gibi çeşitli adlandırmalar kullanılmıştır. NALP3‟ü kodlayan gen NLRP3 olarak 2001 yılında Hoffman ve arkadaşları tarafından bulunmuştur. NLRP3 geni CIASI olarak da adlandırılmaktadır. NLRP3 geni 1q44 kromozomunda bulunur ve 9 ekzon içerir.
NALP3, ASC ve TUCAN (CARDS 8) ile inflamasom kompleksini oluşturarak kaspas-1 proteinini aktive eder ve IL-1beta oluşumuna neden olur
2001 yılında herediter periyodik ateş sendromları içinde yer alan ve artmış IL-1 salınımı ile karakterize Ailesel soğuk ilişkili sendrom (FCAS), Muckle-Wells sendromu ve CINCAnın NLRP3 genindeki mutasyonlar sonucu olduğu ortaya çıkmıştır [70]. Bu hastalıklardaki mutasyonlar ekzon 3 ile ilişkili bulunmuştur ve bir hastalığın değişik spektrumları olduğu düşünülen bu hastalıklara ortak olarak “kriopirin ilişkili periodik sendromlar” denmiştir. Hastalıklarda bulunan artralji, tekrarlayan ateş ve sistemik inflamasyon gibi semptomların nedeni olarak NLRP3 genindeki mutasyonun NALP3 aktivitesini arttırması ve yoğun miktarda IL-1 sentezine neden olması düşünülmektedir. IL-1 antagonisti olan anakinra tedavisine yanıtın iyi olması da bunu desteklemektedir. Bu mutasyonlar dışında intron ve ekzonları etkileyen 100‟den fazla NLRP 3 gen mutasyonu tanımlanmıştır.
İnflamasom kompleksi (NALP3, ASC, TUCAN), Tschopp ve arkadaşları tarafından 2002‟de tanımlanan bir protein kompleksidir ve daha önce de belirtildiği gibi kaspas-1‟i aktive ederek proinflamatuar sitokin salınımını sağlar. Kaspas-1‟in substratları pro-IL-Iβ, pro-IL-18 ve büyük olasılıkla pro-IL-33‟dür. Kaspas-1 proinflamatuar sitokinleri aktifleştirerek inflamasyonda önemli görev almaktadır. Kompleksteki NALP3 proteininin hiper-aktivasyonunun yüksek oranda IL-1 üretimi ve inflamasyona neden olduğu ve otoinhibitör bir mekanizma ile inaktive edildiği düşünülmektedir.
Bu hipoteze göre NALP3‟ün LRR kısmı diğer domainlerin üzerine katlanarak kompleksi inaktive etmektedir. Herhangi bir uyaran ile aktive olan komplekste LRR‟in inaktive olması sonrası protein kompleksi aktif hale geçmektedir [71]. NALP3‟ün yapılan çalışmalarda farklı uyaranlarla ile aktive olabildiği gösterilmiştir. Gut ve psödogutta gözlenen monosodyum ürat ve kalsiyum pirofosfat kristalleri [72, 73], aşılarda kullanılan alimunyum adjuvanları [74], akciğer hastalığına neden olan silika partikülleri ve Alzheimer hastalığında gösterilen amiloid beta depositleri [76] bu uyaranlar arasındadır.
Sitokinler ve IL-1 Nedir
Sitokinler; aktive olmuş lenfositler ve makrofajlar başta olmak üzere birçok hücreden sentezlenen ve diğer hücrelerin fonksiyonlarının düzenlenmesinde mesaj alıp-verici olarak rol oynayan peptid yapısındaki maddelerdir. Enfeksiyon hastalıklarında, hematopoezde, hücreler arası etkileşimde, hücre farklılaşması ve aktivasyonunda, embriyogenez-organ gelişiminde ve immün cevabın düzenlenmesinde önemli biyolojik rolleri vardır. İmmün yanıtta rol alan lenfoid, hematopoetik ve inflamatuar hücreler arasındaki ilişki de sitokinlerce sağlanır. Mitoz, farklılaşma, hücre göçleri, hücre yaşamı ve hücre ölümü olaylarında düzenleyicidirler. Sitokinler; IL-1, TNFalfa ve beta, IFN-gama ve kemokinler başta olmak üzere inflamatuar yanıt oluşumunda etkilidir. Sitokinler üretildikleri hücreler (otokrin etki) ve yakındaki diğer hücreler üzerine (parakrin etki) etkili oldukları gibi, sistemik etki de gösterebilirler
Sitokinler hedef hücrede kendi reseptörlerine bağlanarak etkili olurlar. Yarı ömürleri kısa olduğundan etkileri sınırlı bir zaman diliminde oluşur. Bir sitokin başka bir sitokinin salgılanmasını ve etkisini arttırabildiği gibi, inhibe de edebilir.
IL-1 sitokin ailesinin bir üyesi olup immünolojik reaksiyonların ve inflamasyonun başlaması için önemli bir mediatördür. IL-1 vücut ısısının yükselmesine yol açtığı için “endojen pirojen” olarak da adlandırılan en güçlü inflamatör sitokindir. Enfeksiyon, travma, iskemi veya toksinler ile uyarıldığında, lokal inflamasyon bölgesinde üretilen IL-1 ve TNF hedef endotelde inflamatör mediatörlerin oluşumunu başlatır.
IL-1'in etki edebilmesi için hücre yüzeyinde bulunan reseptörlere bağlanması gerekmektedir. Akut enfeksiyon döneminde akut faz protein sentezi üzerine etkilidir.
Kan dolaşımında bulunan IL-1 ateş, akut faz protein sentezi ve kaşeksi yapar. IL-1 alfa ve beta olmak üzere subtiplere ayrılır. IL-1β‟nın prekürsörü (pro IL-1β)‟nün olgun IL-1β haline gelmesi için interlökin dönüştürücü enzim olarak da bilinen kaspas-1 tarafından aktive edilmesi gerekir. Bu dönüşümde de, daha önce bahsedildiği gibi, NALP3 etkili olmaktadır. IL-1 reseptör antagonisti olarak bilinen IL-1 Ra, IL-1 α ve IL-1β‟nın da bağlandığı IL-1 reseptörlerine bağlanıp IL-1 α ve IL-1β‟nın bu reseptörlere bağlanmasını engeller, ancak sinyal iletimini gerçekleştiremediği için anti-inflamatör özellik sergiler. Yapılan birçok çalışmada IL-1 ailesinde bir çok polimorfizm tespit edilmiş ve bu polimorfizmlerin hastalıklar ile ilişkileri ortaya konulmaya çalışılmıştır. Yapılan bir çalışmada IL-1Ra geninde tespit edilen ve eksikliğine neden olan bir mutasyonun yoğun inflamasyonla giden otozomal resesif bir hastalığa neden olduğu gösterilmiş ve IL-1Ra olan ankinra tedavisinin bu hastalıkta etkili olduğu belirtilmiştir. Yine otoinflamatuar hastalıklarla ortak özellikleri olan Behçet hastalarında da IL-1‟in artmış olduğunun gösterilmesi ile birlikte bu hastalıkta da IL-1 polimorfizmleri çalışılmaya başlanmış ve anlamlı sonuçlar gözlenmiştir
NALP 3 ve Q705K Polimorfizmi
NALP3 proteinini kodlayan NLRP3 geninde 705. pozisyonda yer alan glutaminin lizin ile yer değiştirmesi Q705K tek nükleotid polimorfizmi (single-nucleotid polymorphism) olarak adlandırılır. Bu polimorfizm NLRP geninin 3. ekzonuna karşılık gelir. DNA bankalarında kontroller ile yapılan çalışmalarda bu allelin sıklığının % 6.5 olduğu görülmüştür. Mutasyon sıklıkları çoğunlukla %1in altında olma eğiliminde olduğu için “polimorfizm” teriminın kullanımı “mutasyon” teriminden daha uygundur.
Literatürde 2 çalışmada Q705K gen polimorfizmi çalışılmıştır. Yapılan çalışmalardan bir tanesi; sistemik kronik inflamatuar semptomlar ve inflamasyona ait laboratuar bulguları ile başvuran 29 yaşında bir erkek hastanın verileridir. Hastada inflamasom protein kompleksinde yer alan NALP3‟te Q705K gen polimorfizmi ve yine aynı protein kompleksinde bulunan TUCAN proteinini kodlayan CARDS8 geninde C10X polimorfizmi tespit edilmiştir. Bu iki polimorfizmin hastalığın semptomları ve laboratuar bulgularının (eritrosit sedimentasyon hızı, C-reaktif protein, artmış IL-1 yanıtı vb) gelişmesinde rol oynadığı düşünülmüştür.
Diğer çalışmada ise kronik inflamatuar bir hastalık olan romatoid artrit hastalarında aynı polimorfizmler çalışılmış ve yatkınlık ve hastalığın ciddiyeti ile ilişkili bulunmuştur.
Sonuç olarak bu genlerdeki polimorfizmler çeşitli kronik inflamatuar hastalıklara tek başlarına veya birlikte sinerjistik etki ile yatkınlık yaratabilirler. Araya giren bir uyaran ile inflamasyon aktiflenebilir ve kontrolsüz IL-1beta salınımına neden olabilir. Bu polimorfizmleri taşıyan hastaların tanımlanması anakinra gibi anti-IL-1 tedavilerden yarar görebilecek hastaların da seçilmesini sağlar.
Behçet Hastalığı da inflamatuar hastalıklar ile ortak özellikleri olan ve IL-1‟in arttığının gösterildiği hastalıklardan biridir. Bu bilgiler ışığında biz de bu çalışmamızda BH‟larında ilk kez Q705K gen polimorfizmini çalıştık
Polimorfizm Nedir ve Önemi
Bir polimorfizmin etkisi o polimorfizmin yerleşimine bağlıdır. Genin kodlanan bölgesinde, yani eksonunda meydana gelen farklılıklar protein dizisini etkileyebileceğinden proteinin yapısı ve fonksiyonu değişebilir. Ayrıca proteini kodlayan bölgelerin dışında, genin sonundaki düzenleyici bölgede veya intronik dizilerde de nükleotid değişiklikleri gözlenebilir. Genin promoter bölgesinde transkripsiyon faktörlerinin bağlanması için uygun DNA motifleri vardır. Bu bölgede meydana gelen polimorfizmler transkripsiyon faktörlerinin bağlanmalarını veya bağlanma etkinliklerini değiştirebilir. Böylece genin transkripsiyon aktivitesi artabilir veya azalabilir. mRNA kopyasının kalıcılığı ve dayanıklılığını ise 3´UTR bölgesi etkiler. Bu bölgedeki polimorfizmler, mRNA kalıcılığını düzenleyen proteinlerin mRNA‟ya bağlanmasını etkileyebilir ve sentez edilen protein miktarının değişmesine neden olabilir.
Polimorfizm ve hastalık ilişkisini araştıran çalışmalarda kullanılan hasta ve kontrol grubunun etnik kökeni önemlidir. Çünkü genetik çeşitlilik, farklı etnik gruplarda farklı allel frekanslarının ve farklı hastalık risklerinin ortaya çıkmasına neden olur. Dolayısıyla oluşan polimorfizmlerin hastalık üzerindeki etkileri de çalışma grubunun etnik kökenine göre değişebilir.
