Protein S Eksikliği
Protein S ilk defa 1977 yılında DiScipio tarafından tanımlanmış, 70.000 D moleküler ağırlığında 635 aminoasit büyüklüğünde, sentezi K vitaminine bağımlı tek zincirli bir plazma glikoproteinidir. Karaciğerde, endotel hücrelerinde, megakaryositlerde ve testis leyding hücrelerinde sentezlenir. Normal bireylerde plazma konsantrasyonu 25µg/ml’dir. Plazmada %40’ı serbest, %60’ı C4b-bağlayıcı protein (C4b-BP) ile dolaşan PS; APC’nin FVa ve FVIIIa’yı inaktivasyonunda nonenzimatik kofaktördür
Protein S geni, 3. kromozomun p11.1-p11.2 bölgesine lokalize olmuştur. Bu gen üzerinde çoğu nokta mutasyonu olmak üzere, 13’ten fazla mutasyon tespit edilmiştir
Kalıtsal PS eksikliğine bağlı tromboz eğilimi, ilk kez 1984 yılında tanımlanmıştır. Kalıtımı otozomal dominant olan PS eksikliğinin; genel populasyonda sıklığı 1/1000 olup, klinikte 3 tip PS eksikliği tanımlanmıştır
Tip I PS eksikliği: Tip I PS eksikliğine neden olan mutasyonların çoğu nükleotid değişimi, delesyon ve insersiyonlardır. Hastalığın en sık şekli olan tip I PS eksikliğinde; total PS antijeni, serbest PS antijeni ve PS aktivitesi birlikte azalmıştır.
Tip II PS eksikliği: Bu tip eksikliğin nedeni olarak 5’i yanlış anlamlı, 1’i kırpılma bölgesi mutasyonu olmak üzere 6 mutasyon bildirilmiştir. Bunlarda serbest PS düzeyi düşük, total PS düzeyi normaldir.
Tip III PS eksikliği: Bu eksikliğe ise; 9’u anlamlı, 1’i nükleotid değişimi olmak üzere 10 mutasyonun neden olduğu bildirilmiştir. Bu durumda yalnızca PS aktivitesi düşüktür
Sıklığı venöz trombozlularda %1-2 olan PS eksikliğinin, tromboz riskini yaklaşık 10 kat arttırdığı düşünülmektedir
Protein C Eksikliği
Protein C; ilk kez 1960/1961’de Seeger’in laboratuvarında Mammen, Ulutin ve Seeger tarafından, bir laboratuvar çalışması esnasında izole edilmiş ve “Autoprotrombin II-antikoagülan” olarak adlandırılmıştır. 1976’da ise Stenflo; plazmadan, vitamin K’ya bağımlı yeni bir faktör izole etti ve “protein C” adını verdi. Mammen, Ulutin ve Seeger’in tanımladıkları Autoprotrombin II-A ile Stenflo’nun tanımladığı Protein C molekülü karşılaştırılarak, ikisinin de aynı madde olduğu gösterildi. Bugün, Autoprotrombin II-A yerine Protein C terimi tercih edilmektedir
Sentezi karaciğerde yapılan K vitaminine bağımlı bir protein olan protein C, 62000 D ağırlığında bir serin proteaz olup, hafif ve ağır zincir olmak üzere 2 polipeptid zincirinden oluşur ve 406 aminoasit içerir
Protein C geni, 2. kromozomda 2q13-2q14 bölgesinde lokalize olup 11.2 kb DNA uzunluğunda, 9 ekzon 8 introndan oluşur. Bugüne kadar protein C geninde 160 farklı mutasyon tanımlanmıştır
Kalıtsal protein C eksikliğine bağlı tromboz eğilimi, ilk kez 1981 yılında Griffin ve arkadaşları tarafından ortaya konulmuştur. Kalıtım şekli genellikle otozomal dominant olup, toplumdaki sıklığı 1/200 –1/300 olarak bildirilmiştir. Klinikte 2 tip protein C eksikliği tanımlanmaktadır
Tip I PC eksikliği: Delesyon, yanlış anlamlı ve anlamsız mutasyonlar tip I PC eksikliği nedeni olarak bildirilmiştir. Proteinin moleküler yapısı normal olup, antijeni ve aktivitesi azalmıştır. Buna CRM(-) tip adı da verilmektedir
Tip II PC eksikliği: Bu eksikliğe neden olan mutasyonlar, yanlış anlamlı mutasyonlardır. Antijenik PC miktarı normal, fakat bu sefer de molekül bozuk ve işlevsizdir. Buna CRM(+) tip de denilmektedir
Toplumda sıklığı %0.02 olan, PC eksikliği hastalarının çoğu tip I heterozigottur ve kliniği çok değişken olup kalıtsal PC eksikliği tanısı koymak oldukça güçtür
Faktör V Leiden Mutasyonu (APC Direnci)
Faktör V; karaciğer ve megakaryositlerde sentezlenen, 2196 aminoasitten oluşmuş, 330.000 D moleküler ağırlığında tek zincirli bir glikoproteindir. FV proteini, koagülasyon mekanizmasının hem intrinsik hem de ekstrinsik yollarında görev yapan bir kofaktördür. FVa, FXa ve trombosit fosfolipidleri ile birleşerek protrombin aktivatörü denilen kompleksi oluşturur; bu kompleks de protrombinin (FII), trombine (FIIa) dönüşümünü gerçekleştirir. Trombinin, fibrinojeni fibrine dönüştürmesi ile de pıhtı oluşur. Protrombin aktivatör kompleksi içerisinde faktör V, önce tek zincirli ve inaktiftir. Pıhtılaşma başlayınca trombin; FV molekülünü belirli noktalardan keserek, birbirlerine Ca++ iyonları ile bağlı çift zincirli aktif molekül haline dönüştürür. Aktive olmuş faktör V (FVa), protrombin aktivasyon hızını yaklaşık 2000 kat arttırır
Faktör Va’nın inaktivasyonu; protrombin bağlanma bölgelerini içeren ve dolayısıyla da prokoagülan aktiviteye sahip olan ağır zincirin, aktif protein C (APC) tarafından kesilmesi ile gerçekleşir. Bu durumda APC antikoagülan etki gösterir
Ailesel APC Direnci 1990 yılında Dahlback ve arkadaşları tarafından, faktör V geni ise 1992‘de Cripe tarafından tanımlanmıştır. 1993’te Dahlback ve arkadaşları; bazı kişilerde, aktif protein C’nin bu etkisine karşı bir direnç (APC Direnci) olduğunu ve bu durumun en sık rastlanan kalıtsal tromboz faktörü olarak, venöz tromboz eğilimine neden olduğunu göstermişlerdir. 1994’te de Bertina tarafından tanımlanan Faktör V geninde tek nokta mutasyonu, APC direncinin en önemli nedeni olarak bildirilmiştir.
FVa’nın aktif protein C tarafından primer olarak inaktive edildiği bölge, 506. aminoasit olan arjininin (Arg ya da R) bulunduğu bölgedir. Dolayısıyla tek nokta mutasyonu sonucunda; genin 10. ekzonunun 169 nolu nükleotidinde G-C değişimi olması, molekülde aminoasit dizisini A-506-G şeklinde değiştirmektedir. Burada arjinin aminoasidi yerine oluşan glutamin (Gln ya da Q) varlığında; FV’in doğal antikoagülan olan protein C-protein S sistemine karşı duyarlılığı azalmakta, dolayısıyla APC tarafından inaktive edilmeye karşı dirençli olmaktadır. Bu mutant faktör V’e de, Faktör V Leiden adı verilmektedir
FV geni, 1. kromozomda 1q21-1q25 bölgesinde lokalize olup kalıtım şekli otozomal dominanttır. Bu gende gerçekleşen ve fonksiyon kaybından çok fonksiyon kazanımına yol açan FV Leiden mutasyonu, APC direncinin %90-95’inden sorumludur. Sıklıkla asemptomatik olup; hamilelik, oral kontraseptif kullanımı ve cerrahi müdahaleler gibi bazı edinsel faktörlerin varlığında, tromboz gelişimine neden olur
FV Leiden mutasyonu, çoğunlukla bacakta derin ven trombozu ve eğer embolizasyon gelişiyorsa, pulmoner emboli olarak kendini gösteren bir hastalık olan venöz tromboembolizmde sık rastlanan kalıtsal bir faktördür. Heterozigot FV Leiden mutasyonu tromboz riskini 7-10 kat arttırırken; sıklığı genel populasyonda %0.05 olan homozigot mutasyon, bu riski 50-100 kat arttırmaktadır
