Polimorfizm Nedir
LCAT’deki Tek Nükleotid Polimorfizmleri (SNP)
Polimorfizm gen fonksiyonunda değişime neden olmaksızın gerçekleşen aynı genin DNA dizisindeki değişikliklerdir. Bir genin toplumda %1 veya daha fazla sıklıkla rastlanan varyasyonları tanımlamak için kullanılır. Bu orandan daha az sıklıkla rastlanan varyasyonlar ise mutasyon olarak adlandırılır. Polimorfizmler bir veya daha fazla bazın diziye katılması (insersiyon), diziden baz eksilmesi (delesyon) veya bir bazın diğeri ile yer değiştirmesi (substitüsyon) gibi birçok yolla oluşabilir. Farklı habitatlarda adaptasyon avantajı sağlayan alellere yönelik baskıdan kaynaklandığı düşünülmektedir. Đnsan genomunda en çok görülen polimorfizmler tek bir nükleotidin değişmesi ile meydana gelen tek nükleotid polimorfizmleridir (SNP). SNP’ler genomda yaklaşık her 1000 bazda bir tane olacak sıklıkla bulunur. Baz değişimi ile oluşan yeni kodon eskisi ile aynı aminosidi kodluyorsa, bir değişimin etkisini diğer bir değişim ortadan kaldırıyorsa, daha önceden oluşan bir değişiklik yeni bir değişiklikle normale döndürülmüşse, değişiklik kodlanmayan dizilerde ise ve değişiklik sonucu proteine yanlış olarak giren amino asit, proteinin aktif bölgesinde değilse ve proteinin üç boyutlu yapısını, fonksiyonunu etkileyecek şekilde değiştirmiyorsa, bu tür değişimler polimorfizm oluşmasına neden olur. Bu DNA bölgeleri bireyler arası farklılık gösterir ancak tüm kalıtım kurallarına uyarlar. Bu tip genetik değişimler fenotipik bir değişikliğe neden olmaz.
Genom dizisinin bazı nükleotid pozisyonları için bireylerde birden fazla alternatif gen formları vardır. Bunlardan her birine allel denir. Araştırmış olduğumuz LCAT geninin 4886. pozisyonu için iki alternatif allel vardır. Bu allellerden ilki C aleli olup genelde popülasyonda en sık görülen alleldir. Bu nedenle wild (yabanıl) tip allel adını alır. Diğeri ise popülasyonda daha az sıklıkta görülen T allelidir. Bu nedenle de polimorfik allel olarak adlandırılır. Bir birey 4886. pozisyon için bu allelleri ya homozigot ya da heterozigot genotip olarak taşır. Yani birey hem anneden hem babadan LCAT geninin 4886. pozisyonu için C alleli alırsa CC genotipi meydana gelir ve homozigot olarak adlandırılır. Ancak anne veya babanın birinden 4886. pozisyon için C alleli diğerinden de T alleli gelirse heterozigot olarak adlandırılan CT genotipi meydana gelir. Bir başka deyişle birey 4886. pozisyonda heterozigot genotipini taşımaktadır. Anne ve babadan T alleli gelirse toplumda daha az görülen ve polimorfik homozigot genotip olarak adlandırılan TT genotipi oluşur. Diğer bir deyimle kişi homozigot polimorfik TT genotipine sahip olur. 4886C/T polimorfizmi LCAT geninin 6. ekzonunda yerleşmiştir. Sinonim, yani aminoasit değişikliğine neden olmayan sessiz polimorfizm olarak bilinmektedir. Bu polimorfizm hipoalfalipoproteinemili HDL<35 mg/dl değerli örneklerde çalışılmış, popülasyonda T frekansı %7 olarak bulunmuştur
Çalışılan diğer polimorfizm 511C/T polimorfizmidir. Bu polimorfizmde C yabanıl tip, T ise polimorfik alleli göstermektedir. 511C/T polimorfizm 4. ekzonda yerleşmiştir. Baz değişimi kodlanan aminoasiti değiştirerek 143. Pozisyonda prolin yerine lösin aminoasidi kodlanmıştır. Yani non-sinonim bir polimorfizmdir. Bu polimorfizmin fonksiyon kaybı yaratıp yaratmadığı bilinmemektedir. Ancak prolin proteinin ikincil yapısında b kıvrımında önemli bir aminoasit olup lösin ile yer değiştirmesi b dönüşü değiştirebilir ve LCAT fonksişyonun değiştirebilir. Bu hipotezin daha fazla çalışmaya desteklenmesi gerekmektedir. Bu polimorfizmde literatürde çalışılan grupta sadece heterozigot allel koroner arter hastalarında görülmüş, kontrollerde heterozigot veya homozigot polimorfik allele rastlanmamıştır. Polimorfizm frekansı 0.05 olarak belirlenmiştir.
608 C/T polimorfizmi 5. ekzonda bulunmaktadır. Aminoasit değişikliğine neden olamyan sessiz polimorfizmdir. Bu polimorfizmde C yabanıl tip allel T ise polimorfik allel olarak bulunmuştur. T allel frekansı 0.07 olarak literatürde verilmiştir. Bu polimorfizmin aterosklerotik hastalarda gözlendiği literatürdeki her iki çalışmanın da ortak bulgusudur. Ancak polimorfik allelin düşük veya yüksek HDL ile ilgisi iki çalışmanın çelişen bulgusudur
Polimorfizmin etkisi, o polimorfizmin yerleşimine bağlıdır. Genin kodlanan bölgesinde yani ekzonunda meydana gelen farklılıklar protein dizisini etkileyebileceğinden proteinin yapısı ve fonksiyonu değişebilir. Ayrıca proteini kodlayan bölgelerin dışında, genin sonundaki düzenleyici bölgede veya intronik dizilerde de nükleotid değişiklikleri görülebilir.
Polimorfizm ve hastalık ilişkisini araştıran çalışmalarda kullanılan hasta ve kontrol grubunun etnik kökeni önemlidir. Çünkü genetik çeşitlilik, farklı etnik gruplarda farklı alel sıklıklarının ve farklı hastalık risklerinin ortaya çıkmasına sebep olur. Dolayısıyla oluşan polimorfizmlerin hastalık üzerindeki etkileri de çalışma grubunun etnik kökenine bağlı olarak değişebilir.
LCAT ve Ateroskleroz Nedir
LCAT, kolesterol geri taşınımında rol oynadığı ve çevre dokulardan HDL’ye kolesterol akımını konsantrasyon gradyenti yaratarak sağladığı için (25) aterosklerozdan korunmada rol oynadığı düşünülmektedir. LCAT sadece HDL’nin yapısını değiştirmekle kalmayıp kolesterol geri taşınımında rol alan diğer proteinlerle ilişkisini de etkilediği için önemlidir. LCAT’nin diğer koruyucu özelliği LDL üzerinde okside fosfotidilkolini hidrolize ederek okside fosfotidilkolinin dolaşımdaki LDL partikülleri üzerinde birikmesini önleyerek makrofaj scavenger reseptörleri tarafından alınmasını önlemesidir. LCAT eksikliğinde LDL katabolizması da yavaşlayacağı için plama ApoB seviyesinin ve dolayısıyla LDL-K (LDL kolesterol)’ün artışının prematür kardiyovasküler hastalığa sebep olduğu düşünülmektedir. Bu kişilerdeki ateroskleroza yatkınlık LDL’nin katabolizmasının yavaşlaması ve bu yüzden kanda seviyesinin artmasından meydana gelmektedir.
LCAT’nin kısmi eksikliğinde kolesterol ters transportu ApoB içeren LDL ile sağlanır. LCAT’in tamamen eksikliğinde eğer hem a hem b aktivitesi engellenmişse HDL’nin matürasyonu bozulsa da LCAT’deki mutasyonların genç yaşta gelişen (prematür) ateroskleroza neden olması beklenmez. Bunun sebebi LCAT ve HDL-K ile paralel olarak kötü kolesterol olarak bilinen LDL-K seviyelerindeki düşüklüktür (83). Ancak LCAT fonksiyonunda düşüklük fenotipe yansımayan polimorfizmlerde yani LDL düşüklüğünün eşlik etmediği durumlarda daha belirgin olarak karşımıza çıkar ve bu fonksiyon kaybı aterosklerozu tetikleyen belirleyici unsurlardandır (38). Burada LCAT’nin plazma konsantrasyonundan başka aktivitesinin ve hangi tip HDL’nin etkilendiği belirleyici unsur olmaktadır.
Ateroskleroz belirtileri
FED ve FLD’de yakın zamana kadar koroner arter hastalığı insidansında artış olmadığı bilinirken son çalışmalarda özellikle hasta ailelerinde prematür koroner arter hastalığına rastlanmıştır. Ayrıca anjiyograi ile belgelenmiş koroner arter hastalarında (84) ve miyokard enfarktüsünden sonra sağ kalan hastalarda (85) LCAT aktivitesinin düşüklüğü (kontrolllere kıyasla %24-50) çok belirgindir. LCAT genotipinin düşük HDL-K seviyesi ve koroner ateroskleroz ile ilişkili olabileceği yakın zamanlı 109 hasta ve 209 kontollü bir çalışmada belirtilmiştir. 4. ekzondaki P143L SNP’i hastaların %5.79’unda görülmüş ancak hiçbir kontrolde bu polimorfizme rastlanmamıştır. Bu polimorfizm düşük HDL-K’lı hastalarda normal HDL-K değerli hastalara oranla daha belirgindir.
Başka bir polimorfizm (608T) ise yüksek HDL-K’lı koroner arter hastalarında gözlenmiştir. 911T/C ve 1188C/T polimorfizmleri ise düşük HDL-K düzeylerine sahip popülasyonlarda halen üzerinde çalışılan polimorfizmlerdir (10,86). LCAT ateroskleroz konusunda koruyucu hekimliğe yönelik üzerinde çalışılan bir moleküldür (26). Aterosklerotik hastalarda ve kolesterol düzeyleri yüksek kişilerde LCAT proteini, gen polimorfizmleri ve enzim aktivitesi değişik toplum çalışmaları gerektirmektedir. (Ateroskleroz patogenezi ppt)
Bugüne kadar LCAT geninde sadece 4 tek nükleotid polimorfizmi (SNP) rapor edilmiştir. Bunlar 608C >T, 911T>C, 4886C> T, 511C >T’dir. Herbirinin teker teker frekansı %10’dan azdır (9,10). Bu polimorfizmlerle ilgili özellikle de koroner arter hastalarında geniş toplum çalışmaları yoktur ve Türk toplumunda da bu konuda herhangi bir araştırma rapor edilmemiştir.
LCAT enziminin kantitatif tayini RIA veya ELISA kullanılarak yapılmaktadır (67,77). LCAT düzeylerinin büyük çaplı HDL ile ilişkili olmasına rağmen aktivite küçük çaplı HDL üzerinde aktifitir
Aterosklerotik hastalarda LCAT proteini, gen polimorfizmleri ve enzim aktivitesinin HDL ile ilişkisinin araştırılması değişik toplum çalışmalarını ve sonuçların çok merkezli değerlendirilmesini gerektirmektedir.
LCAT Geni Nedir, Enzim Yapısı ve Aktivitesi
HDL’nin başrol oynadığı kolesterolün geri taşınımı, plazmada bulunan LCAT enziminin aktivitesi ile yakından ilişkilidir. LCAT plazma lipoproteinlerindeki serbest kolesterolün esterifikasyonundan sorumlu en önemli enzimdir (4). Büyük bir bölümü karaciğer tarafından sentezlenen bu enzim plazmadaki kolesteril ester miktarını kontrol eder, trigliseritten zengin lipoproteinlerin katabolizmasında rol oynar, ayrıca kolesterol geri taşınımında HDL ve LDL’ler üzerinde aktiftir (6,7,8). LCAT’nin tercih ettiği substrat, LCAT’ın aktivatörü olan Apolipoprotein A-1 (apo A-I)’i barındıran HDL’dir. Kolesteril esterlerinin HDL’de oluşumu ve birikimi, sadece kolesterolü HDL’nin yüzeyinden temizlemekle ve kolesterolün hücre membranlarından HDL’nin içine geçişini sağlamakla kalmaz, ayrıca HDL’de bazı yapısal değişikliklere de neden olur. Diskoidal HDL, kolesteril esterleri biriktikçe şişerek yuvarlak bir yapıya dönüşür. Bunu takip eden transferler CETP tarafından katalizlenir ve fazla kolesteril esterleri HDL’den LDL’ye ve VLDL’ye aktarılır. LCAT bir plazma enzimi olarak ilk defa Glomset tarafından 1962’de tanımlanmıştır (55). Daha sonraki çalışmalarda LCAT’nin 49 kDA’lık polipeptid ağırlıklı bir glikoprotein olduğu görülmüştür. Ağırlığı 60 kDA’ya kadar artabilen ve yapısında %20 karbohidrat içeren bir enzimdir. İkincil yapısı a-heliks ve b-pileli tabakalardan oluşmuştur. İkincil ve üçüncül yapı ve fonksiyon olarak a/b hidrolaz katlanmaları olan lipaz ailesi ile benzerlik göstermektedir Şekil 4.4’te LCAT proteininin ikincil ve üçüncül yapısı görülmektedir.
Proteinin aktif bölgesi diğer serin-tipi esterazlarla karşılaştırılarak tanımlanmıştır ve Gly-X-Ser*-X-Gly dizisi içerir (Ser* serin aktif bölgesini göstermektedir). LCAT enziminin hem Fosfolipaz A2 aktivitesi hem de açiltransferaz aktivitesi bulunur (1, 58,59). LCAT enziminin lineer yapısında 4 glikan zinciri bulunur. Bu zincirlerin kesin görevi bilinmese de enzimin plazma içindeki çözünürlüğünü arttırmada ve hücre zarına nonspesifik bağlanmaları önlediği düşünülmektedir. Ayrıca karbohidrat zincirleri LCAT’in kültüre hücrelerden verimli sentezi için gereklidir, bu zincirlerin tekli olarak bloke edilmesi enzimi katlanmalarını ve sekresyonunu etkilemez, sadece enzimatik aktiviteyi ve HDL ile etkileşimi etkiler (60).
LCAT’in en önemli fizyolojik reaksiyonu kolesterol ve fosfotidilkolin (PC)/lesitini kolesterol ve lizpfosfotidilkoline (lysoPC) çevirmesidir. Lipoproteinlerin yüzeyinde lesitin sn-2 yağ asidini kolesterolün serbest 3b–OH grubuna transaçilasyonunu katalizler. Böylece lizolesitin ve kolesterol esterleri oluşur
HDL’de kullanılacak kolesterol periferal dokulardan veya diğer lipoproteinlerden köken alsa da LCAT substrat olarak HDL’yi tercih eder. LCAT plazmada primer olarak HDL ile ilişkili gözükse de enzimin LDL’de de aktif olduğu gözlenmiştir. Esterifiye kolesterolün %73’ü HDL’de, %25’i LDL’de ve %1’inden azı da VLDL’de bulunmaktadır (61). Hem HDL partikül büyüklüğü (62,63) hem de elektriksel yükü (64) LCAT aktivitesini etkilemektedir. Bu çalışmalarda LCAT ile HDL3 ilişkisi araştırılmış, LCAT’nin en çok HDL3 üzerinde aktif olduğu gözlenmiştir. Değişik HDL partiküllerinde kolesterol içeriğini değiştirmek partikül net negatif yükü etkilemiş ve apo A-1’deki yük değişikliği LCAT’deki kolesterol esterifikasyon hızını etkilediği görülmüştür. Bu da apo A-1’deki yükün (charge) LCAT aktivasyonunda önemli rol oynadığını ve bu değişimlerin HDL partikülleri üzerindeki kolesterol miktarındaki değişimden kaynaklandığını görmek açısından önemlidir.
LCAT aktivitesi normal sınırları 25-55 nmol/ml/sa’tir. LCAT aktivite tayini genellikle Chen ve Albers’ın proteoliozom metoduna göre (35) radyoizotoplarla veya kolorimetrik tayin ile (65) yapılmaktadır. Günümüzde bu radyoizotop metodu ve kromatografi daha zor uygulanır olduğu için stabil lipozomları kullanan kolorimetrik metodlar yüksek güvenilirliğe ve duyarlılığa sahiptir
LCAT enziminin aktivitesinin, koroner arter hastaları (68), sigara içenler (69) ve vücut kütle indeksi ile ilişkisi (70) araştırılmış ve değişik HDL tipleri ile karşılaştırılarak HDL metabolizması ile ilişkisi sorgulanmıştır (71). Sigara içenlerde LCAT aktivitesi azalmış bulunmuş ancak vücut kütle indeksinde ırklar arası bir fark veya azalma görülmemiştir.
LCAT enziminin üzerinde yoğunlaşılmasının sebebi uzun zamandır devam eden Framingam Kalp Çalışması’nda (29,30) KAH’ın 44%’ünün erkeklerde HDL-K 40 mg/dl, 43%, kadınlarda HDL-K 50 mg/dl iken gözlenmesi ile varılan sonuç KAH’nın belirgin bir yüzdesinin normal LDL-K ve HDL-K kolesterol seviyeleri olan kişilerde oluşmasıdır. Bu da kolesterol çalışmalarında HDL’de bulunan enzimlerin ve aktivitelerinin araştırılmasının kolesterol metabolizmasında HDL-K’nın ne derece etkili olduğunu göstermesi ve kolesterol metabolizmasında HDL-K seviyelerinden daha güçlü belirteçlerin (marker) olabileceği açısından önemlidir.
LCAT geni kromozom16 (16q22) üzerinde tek kopya olarak bulunmakta, 6 ekzon ve 5 intron içermektedir. Kodlayan bölge 4.5 kb’lık genin 1.5 kb’lik kısmıdır (72). İnsan LCAT’ında bu 1550 bazlık kısım 24 rezidülük bir hidrofobik lider diziye sahip, 416 amino asitten oluşan bir protein kodlar.Olgun protein 4 tane N-bağlı fonksiyonel glikozillenme bölgesi içermektedir. LCAT mRNA’sı esas olarak karaciğerde, küçük miktarlarda da beyinde bulunur. Peptid kodlayan diziye ilaveten insan LCAT mRNA’sı 22 bazlık 5’- translasyona uğramamış bir dizi ve kısa, 23 bazlık 3’-translasyona uğramamış bir dizi ve 200 bazlık poli-A kuyruğu içerir (72,73). Sentez sırasında LCAT’ın 24 amino asitlik ön sinyal dizisi uzaklaştırılır ve enzim olarak plazmaya salgılanmadan önce karbohidrat dizileri eklenir. Karbohidrat grupları toplam olarak LCAT ağırlığının (60kDa) %25’ini oluşturur. Enzim plazmaya salgılanır ve aktivatör protein Apo-A1’i de içeren majör olarak bulunduğu dolaşan HDL partiküllerine bağlanır
LCAT’ın plazma konsantrasyonları (= 6 mg/dl) insanlarda yaş, cinsiyet, kadınlarda hormon kullanımı, alkol ve sigara tüketimi miktarı ile çok küçük değişiklikler gösterir (75). Deney hayvanlarında aterojenik diyet ve insanlarda kolesterol düşürücü ilaç kullanımının LCAT ekspresyonu üzerine görünür bir etkisi olmamaktadır (4). Bazı çalışmalarda HEPG2 hücrelerinde LCAT üretimi diyette C-18 doymuş yağ ilavesiyle artmış ve docosahexaenoic asitle azalmış bulunmuşsa da çoğunlukla gen düzeyinde LCAT regülasyonu in vivo olarak pek mümkün değildir (76). LCAT enziminin kantitatif tayini RIA veya ELISA kullanılarak yapılmaktadır
Lipid Metabolizması Nedir
Lipidler vücutta enerji dengesi, üreme ve organ fizyolojisi ve hücresel biyolojinin devamı için mutlak gereklidir. Ancak bu esansiyel molekül çok hassas dengeler üzerinde olup bu dengenin bozulması obezite, kalp hastalığı, enflamasyon ve diyabet gibi birçok patoloji ile de ilişkilidir.
Kolesterol steroid ve alkolün birleşiminden oluşan bir moleküldür, hücre membranının önemli bir bileşenidir ve kanda taşınır. Hücre membran bileşeni olmasından başka kolesterol; steroid hormon, Vitamin D ve safra tuzlarının sentezinde öncül moleküldür. Diyetle alındığı gibi (eksojen) vücutta da sentezlenir (endojen). İnsanlarda normal bir diyet 200-500 mg/gün kolesterol içerir. Kolesterol bağırsağa safra asitleri (800-1200mg/gün) ve dökülen bağırsak epitel hücreleri halinde (300 mg/gün) girer. Bu kolesterolün %30-60’ı emilir. Kolesterol biyosentezinin asıl merkezi karaciğer ve santral sinir sistemidir. Dokulardan emilmeyen kolesterol safra tuzları olarak, bağırsaktan ve deriden atılır. Günlük fekal atılım 550 mg, safra tuzları olarak 250 mg, deriden 100 mg civarındadır. Bu yüzden toplam günlük 900 mg kolesterolün endojen olarak sentezi ve eksojen olarak alınması gereklidir
Yemek sonrası, kan yağ asitleri değeri yükselir ve başlıca karaciğer, yağ dokusu ve çizgili kaslar tarafından olmak üzere vücüt hücreleri tarafından alınır. Bu alım pankreastan salınan insülin tarafından uyarılır. Sonuç olarak yemekten bir süre sonra kan yağ asid konsantrasyonu tekrar normale döner. Kolesterol hidrofobik olup kanda serbest olarak taşınamadığı için hidrofilik lipoproteinler tarafından taşınır. Kanda taşınan kolesterolün akibeti büyük oranda lipoproteinlere bağlıdır. Kolesterol hem dokulara hem de atılım için karaciğer üzerinden bağırsaklara taşınır. Çok merkezli bir çalışma olan ATP III kriterlerine (2001) göre yetişkinlerde total kolesterolün kan değeri <200>240 mg/dl üzerinde ise yüksek kabul edilir.
Kolesterol esterleşerek veya trigliserideler halinde adipoz dokuda depolanır. Adipoz doku hem kolesterol sentezi hem de depolanmasında görev alan dinamik bir yapıdır.
Plazma Lipoproteinleri
Plazma lipidleri, başta kolesterol olmak üzere trigliseridler, fosfolipidler ve düşük miktarda Vitamin E, hidrofobik olduklarından kanda hidrofilik (suda çözünen) makromoleküller olan lipoproteinlerle taşınırlar. Lipoproteinler plazmada hem lipidleri çözünür durumda tutarlar hem de kendi lipid içeriklerini dokulara verirler. Lipoproteinler ultrasantrifüjde yoğunluklarına göre değişik sınıflara ayrılırlar. Daha ileri sınıflama partikül büyüklüğü, elektroforetik hareket, veya affinite kromatografisi sayesinde yapılır. Bu sınıfların her birinin özgün metabolik fonksiyonları vardır
Bu sınıflar Şilomikronlar, VLDL (Çok düşük yoğunluklu lipoprotein pre-b bandı), LDL (düşük yoğunluklu lipoprotein-b bandı), ve HDL (yüksek yoğunluklu lipoprotein-a bandı) olarak ayılırlar.
Lipoproteinlerin sentez yeri ince bağırsaklar ve karaciğerdir. Lipoproteinlerin dış zarı ve merkez kısmı vardır. Lipoproteinlerin merkezindeki nötral lipidler, triaçilgliserol ve kolesteril esterlerini içerirken dış zarı anesterifiye kolesterol ve fosfolipidleri içerir. Lipoproteinlerin protein içeriği aplipoprotein olarak adlandırılır
Apolipoproteinler lipoproteinlerin yapısal bileşenidirler, hücre yüzey reseptörleri için tanıma bölgeleri oluşturular ayrıca lipoprotein metabolizmasında yer alan enzimlerin aktivatörü veya koenzimi olarak görev yaparlar. Bugüne kadar 15 apolipoprotein izole edilmiş ve tanımlanmıştır: Bunlar apolipoprotein (apo) A-1, A-II, A-IV, (a), C-I, C-II, C-III, C-IV, D, E, F, G, H, I ve J (19,20,21, Center for Medical Genetics John Hopkins University, National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). 1998 World Wide Web: http://www3ncbi.nlm.nih.gov/omim/ Güncelleme tarihi Kasım 2007)’dir.
Endojen ve eksojen kolesterol sentezi ve taşınması sırasında da apolipoproteinler lipoproteinlerin kofaktörü olarak görev yaparlar Eksojen yolda diyetle alınan lipidler bağırsak mukoza hücrelerde paketlenir ve büyük, trigliseritten zengin bu partiküller şilomikron adını alarak lenf dokusuna sentezlenir. Şilomikronların içeriği başlıca trigliserid olsa da aynı zamanda apolipoprotein B-48, A-1 ve A-IV ve eser miktarda diğer apolipoproteinleri de içerir. Şilomikronlar genel dolaşıma girdiklerinde endotelyal lipoprotein lipaz (kofaktörü apo C-II) tarafından hızla yıkılırlar ve yağ asitleri depo için yağ dokusuna ve oksidasyon için kas dokusuna girer. Bu olay sırasında merkezdeki kalıntılar Apoplipoprotein E gibi başka apolipoproteinleri de kazanırlar ve yüzeydeki kalıntılar da HDL’ye aktarılırlar. Merkezdeki kalıntılar da apo E için özgül hepatik reseptörler tarafından karaciğere alınırlar.
Kolesterol ve trigliseridlerin endojen sentez yeri başlıca karaciğerdir. Burada lipidler çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL) olarak paketlenip sentezlenir. VLDL parçacıkları da şilomikromikronlar gibi trigliserid içeriği açısından zengindir. Ancak VLDL’de ayrıca apoB-100, apolipoprotein C-I, C-II, C-III ve apo E de bulunur. VLDL dolaşımda yıkılır ve orta yoğunluklu lipoprotein (IDL) oluşur. IDL’nin önemli bir kısmı karaciğer tarafından alınır. Geri kalan kısımdan serbest yağ asitleri ayrılır ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) oluşur. VLDL’deki lipolizde hepatik lipaz (HL) ve lipoprotein lipaz (LPL) enzimleri rol oynarlar. LDL insanlarda kolesteril esterlerinden zengindir ve açlık serumundaki kolesterolün çoğunu içerir. Belirgin tek protein bileşeni apoB-100’dür. LDL membran ve steroid hormon sentezi için karaciğer ve çevre dokulara kolesterol aktarımı yapar. Hücresel alım birçok hücede bulunan LDL (veya apoB, E) reseptörü tarafından yapılır
HDL dolaşımda karaciğer tarafından salgılanan apo A-1 ve şilomikron yüzey kalıntılarından sentezlenir. İlk sentezlendiği anda diskoid yapıda olan HDL, sonradan fosfolipaz transfer protein (PLTP) ve LCAT yardımıyla kolesterol esterlerini kendine katarak sferoid yapıya dönüşür. Üeriki bölümlerde anlatılacak olan bu mekanizma HDL’nin dolaşımdan kolesterolü temizlemesi, çeşitli enzimlerle LDL-K ve karaciğerle kolesterol alışverişi, dengede ilerleyen bir mekanizmayı göstermektedir.
Olgun HDL’nin başlıca proteinleri apoA-1 ve apoA-II’dir. Merkezinde kolesterol esteri içeren olgun HDL, serbest kolesterolün lesitin kolesterol açiltransferaz (LCAT) tarafından esterifikasyonuyla oluşmuştur. HDL hücrelerden kolesterolün alımını kolaylaştırır. Bu kolesterol ya HDL katabolizmasının esas merkezi olan karaciğere taşınır veya kolesteril ester transfer proteini (CETP) yoluyla IDL’ye aktarılır. Böylece HDL fazla kolesterolün çevre dokulardan kolesterolü hem salgılayan hem de katabolize eden tek organa; karaciğere taşınmasını sağlayan kolesterolün geri taşınımında görev alır.
