Glutatyon Nedir
Glutatyon, gama glutamat, sistein ve glisin amino asitlerinden oluşmuş bir tripeptittir. Glutatyon, redükte halde sentezlenir. Sentez intraselüler ortamda gerçekleşirken, hidrolitik yıkımı gama glutamil transferaz ve peptidazlar ile hücre zarının dış kısmında gerçekleşir. Sentezi ATP'ye bağımlı olup GSH tarafından "feed-back" inhibisyona uğrar. GSH'nm yapısındaki sistein, sistationin yolunda S-adenozil metionin reaksiyonundan sağlamr. Bu reaksiyon ATP'ye karşı yüksek Km'e sahip olduğundan hipoksiden önemli ölçüde etkilenir. Bu nedenden dolayı hepatik oksijenizasyonundaki bir yetersizlik GSH sentezinde azalmaya yol açar.
Glutatyon S Transferaz
GSH'nm oksidasyonu hem non-enzimatik olarak hem de glutatyon peroksidaz (GPx) enzimi ile olur. Oluşan okside glutatyon (GSSG) pentoz fosfat yolundan sentezlenen redükte nikotinamid adenin dinükleotid fosfatı (NADPH) kullanarak glutatyon redûktaz (GR) ile redüklenir. Pentoz fosfat yolundaki bir aksama glutatyon metabolizmasına da zarar verir.
GSH, radikallerin oluşturduğu hasara karşı hücreyi savunmada önemli görevler üstlenir. Koruyucu etkisini 3 yolla gerçekleştirir:
1. Radikalleri, direkt olarak vitamin E'ye bağımlı olarak yok eder.
2. Peroksidazlarla lipid peroksit radikallerini yok eder.
3. Proteinlerin disülfît konumlarına tiol sağlayarak onları korur.
Hücrelerde GSH içeriğini etkileyen faktörler bu koruma oranını değiştirebilir. Hücreden hücreye GSH içeriği, hem sentez, hem de alım bakımından değiştiğinden, farklı hücrelerin oksidan strese karşı cevabı da farklıdır.
Glutatyon, eritrositte demiri Fe+2 durumunda korumaktan da sorumludur. Diğer bir görevi ise glutatyon-S-transferaz enzimi yardımı ile xenobiotikler ve sitokrom p450'ye bağımlı oksidazlarca üretilen elektrofillerin detoksifîkasyonudur.
Glutatyon Redüktaz
Oksidasyon-redüksiyon reaksiyonları hücre fonksiyonlarının gerçekleşmesi için önemli reaksiyonlardır. GSH, güçlü bir nükleofil olup radikallerle direkt reaksiyona girerek tiol içeren proteinleri ve diğer okside ürünleri indirger. Özellikle serbest radikallerce ve peroksitlerce oluşturulan hasara karşı selüler cevapta önemli rol oynar.
Anoksi, metabolik transport reaksiyonlarım inhibe ederek hücrenin mitokondrial Ca+2 konsantrasyonunu düşürüp, ATP sentetaz aktivitesini azaltarak GSH ve NADPH sentezinde azalmaya yol açar. Anoksi sonrası hücreler, metabolik kapasitelerini ve hücresel antioksidanlarla detoksifikasyon güçlerini yitirirler.
İskemi – Reperfüzyon İle Oluşan Doku Hasarı
İskemi-reperfüzyon esnasında ortaya çıkan süperoksit anyonu (02), hidroksil radikali (OH) ve hidrojen peroksit (H2O2) gibi serbest radikaller yağ asitlerini etkileyerek membranda lipid peroksidasyonuna, proteinleri etkileyerek amino asit yapı bozukluğuna, sülfîdril gruplarmm oksidasyonuna ve polipeptid zincirinin kopmasına yol açar (27). iskemi sırasında hücre içinde aerobik metabolizma hızla anaerobik metabolizmaya dönüşür. Hücrede protonlar, laktat ve inorganik fosfatlar birikir. Hücre içi asidoz Na-K-ATPaz pompasının bozulmasına neden olur. Hücre içine Ca+2, Na+ ve Cl" iyonlarının girişi artar, K+ iyonu azalır, iskemi sırasında hücre içine kalsiyum girişinin artması endojen fosfolipazlarm aktivasyonuna ve hücre membran bütünlüğünün bozulmasına neden olur. Membran lipidlerinin yıkımı sonucu artan araşidonik asit miktarı reperfüzyon sırasmda lipooksijenaz ve siklooksijenaz enzimleri aracılığı ile prostaglandin ve tromboksanları oluştururken süperoksit üretimine de neden olur.
İskemik periyod esnasmda yeterince oksijen sağlanamaması ve metabolitlerin birikmesi de hücre hasarına katkıda bulunur. Hücresel enerji düzeyinin hızla düşmesi mitokondrial fonksiyonların bozulmasına, protein sentezinin azalmasına ve hücresel membran fonksiyonlarının etkilenmesine yol açar
İskemi-reperfüzyon esnasmda ortaya çıkan serbest radikallerin kaynağı doku ve organlara göre değişmekle beraber başlıca mekanizmalar şunlardır ;
1) Mitokondriyal elektron transport sisteminin bozulması
2) Ksantin oksidaz enziminin aktivasyonu
3) Nötrofil aktivasyonu
4) Araşidonik asit salınımının artması
5) Katekolaminlerin otooksidasyonu
6) NOsahnımı
Mostafa ve ark., infertilite nedeniyle varikoselektomi yapılan 68 hastada yaptığı çalışmada varikoselektomi sonrası seminal plazmada serbest oksijen radikallerinde anlamlı derecede düşüş, yine seminal plazmada antioksidan seviyelerinde anlamlı derecede artış tespit etmişlerdir. Koca ve ark. 30 infertil ve 20 fertil hastada yaptığı bir çalışmada fertil grupta seminal plazmada antioksidan kapasitenin anlamlı derecede yüksek olduğu izlenmiş, seminal plazmadaki azalmış antioksidan kapasitede sperm fonksiyonlarmda özellikle motilitede anlamlı bozulma saptamışlardır
Biz de klinik varikosel ile birlikte infertilitesi olan veya olmayan varikoselektomi yapılacak erkeklerde periferik venöz ve teşriktiler venöz kan örneğinde serbest oksijen radikallerini tespit etmeyi amaçladık.
Lipid peroksidasyonu ve İskemi İle İlişkisi
Lipid peroksidasyonu, hücre hasarının başlıca nedenidir ve iskemi dışında ısı, ışık, radyasyon, detoksifikasyon ve hızlı hücre bölünmesi gibi diğer etkenlerle de oluşmaktadır. Biyolojik membranlar, poliansatüre yağ asitleri, oksijen ve metal iyonları yönünden oldukça zengin olduğundan oksidatif hasara açıktır.
Lipid peroksidasyonu başlangıç, ilerleme ve bitiş olmak üzere üç fazda oluşur. Başlangıç döneminde reaktif elemanlar, özellikle hidroksil radikali ve oksijen radikalleri, poliansatüre yağ asitlerinden hidrojen alırlar. Böylece lipid radikalleri oluşur. Bunlar oksijen ile reaksiyona girerek lipid peroksi radikallerini oluştururlar. Çift bağların tekrar oluşturulmasıyla konjuge dienler (CD) oluşur. İlerleme döneminde zincirleme reaksiyonlar oluşarak yeni radikaller ortaya çıkar. Oksidatif hasar, membranlarda yağ asitlerinin birbirlerini etkileyebilecek kadar yakın yerleşmesinden dolayı komşu yağ asitlerine sıçrar. Bu ilerleme döneminde başlangıcı takip eden binlerce reaksiyon, geniş bir hasar oluşturur. Lipid peroksidasyonu, radikallerin malondialdehide (MDA) dönüşümü ile sonlanır, in vitro membran lipid peroksidasyonunu tespit etmek için MDA düzeyinin ölçülmesi oldukça sık kullanılan bir metottur (Şekil 7). Ancak MDA'nın in vivo şartlarda metabolize olması nedeniyle bu şartlarda ölçülmesi uygun değildir. CD'lerin tespiti daha duyarlı bir yöntem olup hem in vivo hem de in vitro şartlarda kullamlabilir.
Lipid peroksidasyonuna maruz kalan membrandaki poliansatüre yağ asitleri membran yapısını değiştirerek permeabilitenin artmasına ve böylece transport fonksiyonlarının bozulmasına yol açar. Bunun yanında mitokondri membranının geçirgenliğindeki değişim hücre oksidatif fosfonlasyonunun bozulmasına, lizozomal membranlardaki geçirgenliğin bozulması da hidrolitik enzimlerin lizozom dışına çıkmasıyla hücre hasarına yol açarlar. Membran üzerindeki peroksidatif hasar hücre içi ve dışı iyon dengelerinde değişime neden olur. Intraselüler Ca konsantrasyonu artarak hücre içinde kalmoduline bağlı intraselüler proteazları aktive eder. Bu yolla hem ksantin dehidrogenazın (XD), ksantin oksidaza (XO) dönüşümünü hem de fosfolipaz A2H aktive ederek membran lipidlerinden araşidonik asit salınımına yol açarlar. Bu yolla prostaglandin metabolizması, dolayısı ile siklooksijenaz ve lipooksijenaz yolları da aktivite kazanır
Varikosel ve Mikrocerrahi Varikosel Ameliyatı
Varikosel erkek infertilitesinin en sık görülen ve düzeltilebilir nedenleri arasında yer almaktadır. İlk kez Celcus tarafından 1. yüzyılda tanımlanmıştır. Anadolu'da Şerafeddin Sabuncuoğlu, Cerrahiyet'ül Haniye (1483) adlı eserinde varikoseli 'devali' olarak adlandırmış ve hastalığı testis damarlarının bükülüp, üzüm salkımına benzer şekil alması olarak nitelendirmiştir. Ayrıca, aynı eserinde hastalığın cerrahi tedavisini de tanımlamıştır.
Varikosel, spermatik kord içinde pampiniform pleksusu oluşturan spermatik venlerin dilate ve tortuöz hal alması olarak tanımlanmaktadır. Bu dilate verilerin, fizik muayene ile palpabl olduğunun görülmesi ile klinik varikosel, sadece yardımcı tekniklerle tespit edilmesiyle subklinik varikosel tanımlan kullanılır. Erken erişkin dönemde prevalansı %15 gibi oranlara çıkan varikosel, 10 yaş altmda nadiren tespit edilir. Infertilite şikayeti ile başvuran erkeklerde bu oran %20-40 oranlarına ulaşmaktadır.
Tedavi edilebilir infertilitenin en sık sebebi varikoseldir. Sol tarafta görülme oram yaklaşık %90'dır. Çoğu çalışmada bilateral varikosel görülme oram %10'lar civarında bildirilmektedir. Yalmzca sağ tarafta görülme oram %2'den azdır ve genellikle vena kava inferior yada spermatik vende kompresyona veya obstruksiyona (tromboz) sekonder olarak oluşmaktadır (9). Primer infertilite ile kıyaslandığmda sekonder infertilite şikayeti ile başvuranlarda daha sık tespit edilmektedir.
Mikrocerrahi varikosel ameliyat
Vena spermatica interna'mn sağda ve solda farklı drenaj ve anatomik özellikleri solda varikoselin daha sık görülmesine neden olmaktadır. Sol internal spermatik ven, renal vene dik açıyla drene olurken, sağ internal spermatik ven vena cava inferiora oblik olarak drene olur. Sol internal spermatik ven sağa göre 10 cm. daha uzundur. Solda hidrostatik basmç artışına neden olan bir diğer mekanizmada nutcracker fenomenidir (10). Bu fenomenin 2 tipi vardır. Proksimal tipte (klasik tip) sol renal ven, a. mesenterica superior ile aorta arasında kompresyona uğrayarak internal spermatik vende hidrostatik basınç artışına neden olmaktadır. Distal tipte ise a. iliaca communis, sol v. iliaca communise bası yaparak eksternal spermatik vende hidrostatik basıncı arttırır. Varikosel etyolojisindeki bir diğer teori pleksus pampiniformise olan reflüdür (11). Reftüye yol açan iki mekanizma vardır. Bunlardan birincisi v. spermatica internadaki valvlerin yokluğudur. Ahlberg'in 1965 yılında rastgele seçilen 79 kadavrada yaptığı çalışma, sol internal spermatik venin kranial kısmında %46 oranında valv olmadığını göstermiştir (1). Yapılan çalışmalarda valvlerin yokluğunun yada yetersizliğinin solda sağa göre daha fazla olduğu tespit edilmiştir. Bir diğer mekanizma ise venöz kollaterallerin varlığı halinde kan akımının normal gonadal venöz sisteme olan reflüsüdür. Pleksus pampiniformisle kollateral oluşturan başlıca iki venöz sistem vardır. Yüzeyel venöz sistem skrotal, eksternal spermatik, epigastrik, safen ve femoral verileri içerir. Derin venöz sistem ise penil, krural, pelvik, lumbal ve renal venöz sistemi içerir.
Varikosel çeşitli mekanizmalarla testikûler disfonksiyona yol açmaktadır;
1- Çeşitli mekanizmalarla oluşan venöz staz sonucunda testikûler ısıda artış spermatogenezde inhibisyona yol açmaktadır. Normalde skrotal ısı vücut sıcaklığından daha düşüktür. Vücut ısısı ile skrotal ısı arasındaki bu fark varikoseli olan kişilerde azalmıştır. Yapılan çalışmalarda oligozoospermik varikoselli kişilerde, varikoseli olmayanlara göre intraskrotal ısının 0,6-0,8°C, intratestiküler ısının ise 0,78°C daha fazla olduğu gösterilmiştir (12). Varikoselin tek taraflı bulunması halinde bile her iki testiste testikûler ısı artmaktadır. Wright ve arkadaşları 1997 yılında yaptıkları çalışmada varikoseli olanlar hastalarda, kontrol grubuna göre skrotum cildi ısı artışı yüksek bulunmuş ve varikoselektomi sonrası ısının kontrol grubuna göre azaldığım tespit etmişlerdir
Erkeklerde varikosel
2- Adrenal gland ve böbreklerden toksik metabolitler retrograd akım sonucunda testise ulaşarak speımatogenezi olumsuz yönde etkileyebilir. Yapılan çalışmalarda varikoselli hastalarda internal spermatik vende katekolamin seviyeleri kontrol gruplarına göre daha yüksek bulunurken kortizol ve renin düzeyleri kontrol grupları ile aynı bulunmuştur (11). Bir diğer çalışmada böbrekten reflü olduğu düşünülen PGE2 ve PGF2oc'nın internal spermatik ven düzeyleri periferik venöz kana göre daha yüksek bulunmuştur (14). Varikoselektomi sonrası semende fosfolipaz A2 düzeyinin önemli derecede azalması bu teoriyi desteklemektedir. PGF2a hem vazokonstruksiyon ile testikûler kan akımını azaltarak, hem de testiste LH reseptörlerine bağlanarak hipospermatogeneze yol açmaktadır. Böbrekten reflü ile testise gelen diğer maddeler serotonin, angiotensin 1 ve fosfolipaz A2'dir.
3- Varikosel nedeniyle oluşan venöz staz, intratestiküler hipoksi, pH'da azalma ve pCCVde artmaya neden olarak hipospermatogeneze yol açmaktadır (15).
4- Varikosel nedeniyle hipotalamus-hipofız-gonad arasında hormonal disfonksiyon vardır. Tedavisi gecikmiş varikosel olgularında testis atrofisi gelişmişse spermatogenik yetmezlik ve GnRH stimulasyonuna cevapta anormallik
Varikosel ve İnfertilite
Varikoselin, erkek infertilitesinin özenli sebeplerinden biri olduğu kesindir.Bu konuda Dubin ve Amelar 1294 infertilite vakasının % 39'unda sebep.olarak variko-seli tespit etmişlerdir.
1970 yılında Johnson askere alınan gençler arasında yaptığı muayenede, 1592 askerin %9,5'inde yani 151 tanesinde varikosel tespit etmiştir.Varikoselli olanların 93 tanesinde yapılan spermiogramlarda,63 tanesinin muhtelif özellikte bozukluklar gösterdiği tespit edilmiştir. Ancak varikoselin infertiliteye hangi mekanizma ile sebep olduğu konusunda kesin bir görüş birliğine varılamamıştır
İlk defa 1880 yılında Barfield isminde bir ingi liz cerrahı varikoseli infertilite sebebi olarak bildirmiş 27 tir. Daha sonra 1929 yılında Macomber ve Sander iki taraflı varikosel ameliyatını takiben infertilitenin düzeldiğini bildirmişlerdir. Bu durumu 1955 yılında Tulloch, varikoselli hastalarda ameliyat öncesi ve ameliyat sonrası spermiogramlar ile ortaya koymuştur.
1965 yılında Mac Leod tarafindan varikoselli
subfertil erkeklerin seminal tabloları ortaya konulduğun
da hakim olan tablonun; değişen derecelerde oligospermi
yanında motilite bozukluğu, olgunlaşmamış sperm sayısında
ve anormal şekilli spermlerin' sayısında artma şeklinde idi
Scrotal Termoregülasyon Sisteminin Bozulması;
Bilindiği gibi intraabdominal ve scrotal ısı farkı normalde ortalama 2,2°c 'dir.Ancak bu ısı farkı,çevre ısısı ile değişebilmektedir.Varikoselde ise bu ısı farkı vücudun termoregülasyon fonksiyonuna rağmen 2,8°C bulnmuş-tur.
Mac Leod ve Hoctkiss ,ağız yolu ile ölçümlerde, vücut ısısının 40,5 0 'ye çıkması halinde spermiogenezis depresyonunun 25. ile 55. gün arasında maksimuma eriştiğini ve daha sonraki 25 gün içinde normale döndüğünü tespit etmişlerdir.
Zorniotti ve Mac Leod yaptıkları araştırmada va-rikoselli venlerdeki stazis nedeniyle artmış intrascrotal ısı ve bozulmuş spermiogenezis arasındaki ilişkiyi göstermişlerdir,
Procobe'de normal 12 erkeğe,12 gün süre ile günde 8 saat sauna banyosu yaptırdığında bunların rektal ısılarında ortalama 0,93 C artış tespit etmiştir.Bu kişilerde 30 ila 39 gün sonra spermiogenezisin % 50 oranında bozulduğunu görmüştür, gpermiogranlarında sperm motilitesi-nin azaldığını,anormal şekilli sperm sayılarının arttığını gözlemiştir.
Varikosel Nedir
Yarikosel, testisin ve scrotum tabakalarının drenajını sağlayan venlerin uzaması,genişlemesi ve kıvrılması halidir.Yarikosel 1950 yılına kadar asemptornatik kabul e-dilip, Dartosun gerilmesine bağlı hafif scrotal ağrıdan başka semptom vermeyen bir patoloji olarak değerlendirilmekte idi.
Yarikosel,çoğunlukla puberte ile başlar.Erkeklerin % lO'unda mevcut olan varikoselin % 90 oranında yalnız sol, % 2 oranında yalnız sağ tarafta, % 18 oranında ise iki taraflı bulunur.
Varikoselin Sebepleri:
Varikoselegeneziste belirli bir faktörden ziyade çeşitli faktörler mavcuttur.Bunlar;
1-Anatomik Sebepler.
2-Patolojik sebepler
3-Diğer sebepler
1-Anatomik Sebepler; varikosel görüntüleri
a-Damarın Kendisine Ait Bozukluklar: Bilindiği gibi vüçutdaki böbrek, akciğer, portal venler, baş ve boyun venleri; dışındaki venlerde kanın geri dönüşünü engelleyen valvler bulunur. Normalde de her iki spermatik venin üst bölümlerinde veya döküldükleri venlerin yakınlarında bu valv lerden bulunur. Ancak otopsi materyalinden yapılan araştır malarda, % 40 vakada sol tarafta, %23 vakada sağ tarafta, bu valvler "tespit edilmemiştir.
Fakat sol taraftakivenlerin %10unu,sağ tarafdâki venlerin de % 16 sı yetersiz bulundu,Aynı araştırmada,normalde vena cavaya açılan sağ vena spermaticanm da daima sağ ve-na renalise döküldüğü müşahade edilmiştir.Böylece aynı a-raştırmada retrograt akıma veya varikoeelegenezisx e sebeb olan faktörlerin sağ taraf için de solun yarısı kadar olduğu sonucunu ortaya koydular. İstomin ve Smironoff 1929 yılında otopsi vakalarının takriben 1/4 ünde internal sper-matik venin orta ve aşağı bölümlerinde valv bulduklarını bildirmişlerdik, İşte bu valvlerin ya olmaması yada yetersiz olması halinde varikoselegenezis oluşabilmektedir.
Normalde sağ vena spermatika interna, vena eava imferiora dike yakın bir açı ile girmektedir.Bu açının daha dar olması halinde sağ tarafta da varikosel gelişebilir.
Varikosel ameliyatı
Sol vena suprarenalis,vena renalise normalde sol vena spermaticanm döküldüğü yerin iç tarafından dökülür . Ancak bazı vakalarda, sol vena suprarenalis,vena spermatica interna'nın dış yanından vena renalise dökülür. Böylece vena renalisteki lâminer akım bozularak adrenal metabolitleri sol vena spermatica interna'nın ağzını etkileyerek valv özelliği bozulur. Böylece kompetan valvler, inkompetan haline dönüşebileceklerinden varikosel meydana gelebilir.Bazı varikasellerde de scrotal venlerden birinin femeral ven veya saphen venlerinden biri ile anostomozu varlkoselin sebebi olabilmektedir. Ayrıca venöz duvarın kongenital veya herediter zayıflığı sonucunda hidrostatik venöz basınç yenilemeyerek venler dilate olur.Bu tür varikoselegeneziste sistemik varis hastalığıda söz konusu olabilir.
b-Perivasküler Sebeplere bağlı Varikosel;
1-Sol vena spermatica interna; A.Mezenterika süperi or ile aorta abdomihalis arasında seyretmektedir. Bu anatomik özellikden dolayı her iki arterden gelen pulsas-yön vena spermatika internayı etkileyerek kronik retrograt bir akım oluşur.
İnfertilite Nedir, İnfertilite Nedenleri
Yapılan araştırmalar evli çiftlerin yaklaşık fo 10 nunun infertil olduğunu ortaya çıkarmıştır. Bu çiftlerin ortalama % 40x mda infertilite sebebi erkeğe aitti
Erkek infertilite sebebleri söyle sınıflanmaktadır:
PRE TESTİKÜLER İNFERTİLİTE SEBEPLERİ
a-Hipogonadotropizim:Prepubertal ve postpupertal olarakiki kısımda incelenir.Her ikisinde de testiküler yetersizlik söz konusudur.
b-Aşırı östrojen c-Aşırı androjen d-Prolaktin e-Aşırı glikokortikoit f-Hipotroidi g-Diabetesmellitus 2-
Testiküler İnfertilite Nedenleri
a-Maturation arresti
Hipospermatogenezis-Germinal hipopasia ' c-Peritubuler fibrozis d-Germ hücrelerinin yokluğu-Sertoli Celi only
sendromu e-Kline-Felter sendromu f-Kriptorşidi
açıklanamayan infertilite
POST TESTİKÜLER İNFERTİLİTE SEBEPLERİ: a-Testisden çıkan kanalların tıkanıklığı b-Sperm'mptilitesinin yetersizliği
DİĞER tSEBEPLER:
a-Varikosel
b-Yükseklik ve iklim
c-Isı ve ateşli hastalıklar
d-Empotans, stres ve emosyonel faktörler
e-Yaş
f-Genital ve urethral anomaliler
g-Kabakulak orşidi
h-Irradyasyon zararları
j-Bazı ilaçlar
1-Kronik böbrek yetersizliği
m-Hemodializ ve renal transplantasyon
n-Allerjik reaksiyonlar
o-İmmünolojik faktörler
