HLA – MHC İnsan Lökosit Antijeni
İmmunolojik ve nonimmunolojik fonksiyonu olan bir dizi genden oluşan MHC bölgesi ilk kez farelerdeki transplantasyon çalışmaları ile Peter Gorer tarafından 1937 yılında tanımlanmıştır. Bu genlerin ürünleri olan moleküller, 1958 yılında Jean Dausset tarafından (HLA-A2) tanımlamış, aynı yıl Van Rood ve arkadaşları HLA-BW4 ve BW6 antijenlerini ve kan transfüzyonu yapılmış kişilerin ve çok doğum yapmış kadınların serumlarında lökositlere karşı oluşmuş antikorları göstermişlerdir.
İlk doku antijenleri lökositlerde saptandığı için insan lökosit antijenleri (Human
Leukocyte Antigens = HLA) olarak tanımlanmışlardır. Daha sonraki yıllarda eritrositlerin dışında bütün vücut hücrelerinde bulundukları ve çok önemli oldukları anlaşılarak bu grup antijen sistemi MHC molekülleri veya MHC antijenleri olarak ta isimlendirilmiştir. MHC genel bir isimdir ve her bir türün ayrı bir MHC simgesi vardır
İmmün Tanıma
İmmün yanıtın oluşumunda ilk basamak, kendi HLA moleküllerince sunulan yabancı peptidin yardımcı T hücreleri tarafından (CD4 T hücreleri) tanınmasıdır. Tanınmanın sağlanabilmesi için T-hücre reseptörü (THR), HLA-antijen kompleksine özgü olmalıdır. Hücrelerin birbiriyle teması üzerine THR, yabancı peptid ve antijen sunan hücre üzerinde yer alan MHC molekülünden oluşan trimoleküler bir kompleks meydana gelir. T hücreleri ve antijen sunan hücre arasındaki etkileşim, diğer lenfositler ve B7, CD40 gibi T hücreleri üzerinde yer alan CD4, CD8, CD28 ve CD11a/CD18 gibi APC hücre yüzey molekülleri (lökosit fonksiyonuyla bağlantılı antijen 1 [LFA-1] ve interselüler adhezyon molekülü (ICAM-1) desteği ile sağlanır. Hücre yüzey reseptörleri ve sitokinler gibi immün modülatör molekülleri kodlayan genler uyarılır, transkribe edilir ve aktif ürünler vermek üzere translasyon geçirirler. Aktivasyonun erken evrelerinde yanıtlayıcı T hücrelerinin klonal genişlemesi ile sonuçlanan, interlökin 2 (IL-2) ve interferon (IFN) sitokinleri üretilir. Makrofajlar ve B hücreleri de ek sitokinler ve kemokinler katılarak çalıştırılmıştır ve böylelikle uyarılmış B hücrelerinin yanıtı genişletilerek olgun antikor oluşturan plazma hücrelerine dönüşmeleri sağlanır. İmmün yanıtın hem hücresel hem de hümoral kolları, nakledilen bir organın yabancı HLA antijenleri ile ilişki halindedir
PANDAS’da Tedavi
PANDAS’da ilaç tedavisine ilişkin ilk veriler başlangıçta olgu bildirilerine dayanmaktadır. Otoimmun süreci tamamen baskılayan ya da kesintiye uğratan intravenöz immunglobulin, prednizon, penisilin gibi ilaçların kullanılması ve plazma değiştirilmesi (plazmaferez) gibi uygulamalar PANDAS tanılı çocuklarda akut ve belirgin bir düzelme oluşturmaktadır. Özellikle 3 yıl süreyle 3 haftada bir uygulanan penisilin iğnesi, tedavi açısından çok olumlu sonuçlar vermektedir. Üçüncü yılın sonunda kesin pozitif sonuç alınmaktadır. Eğer uygun şekilde tedavi edilmezse belirli bir zaman sonra şizofreniye kadar gidebilen geri dönüşümsüz nörolojik bozukluklar ortaya çıkabilmektedir.
TNF ve Apoptoz Mekanizması
PANDAS’da TNF ile ilişkili apoptoz mekanizması ile nöronlar yok edilmektedir. Tümör nekroz faktör ailesine ait olan polipeptidlere ölüm aktivatörleri de denmektedir ve değişik hücre tiplerinde apoptoz sinyali veren TNF reseptör ailesi üyelerine bağlanarak apoptoz mekanizmasını aktifleştirirler. Hücre zarında bulunan bir çeşit integral membran protein yapısında olan Fas ve TNF-α reseptörleri, uygun ligandlar ile bağlandıklarında, sitoplazmada bulunan inaktif Prokaspaz-8’in aktifleşmesine neden olarak bulundukları hücreyi ölüme götüren sinyal kaskadını başlatmış olurlar.
Bu mekanizma iki farklı yolla gerçekleşmektedir:
1) Önemli bir apoptotik faktör olan Fas Ligand (FasL), TNF ailesinin bir üyesidir ve sitotoksik T lenfositleri ile doğal öldürücü hücrelerin yüzeyinde bulunur. FasL’ın N terminali sitoplazmadadır, C terminali ise ekstrasellüler alana doğru uzanmaktadır.
FasL ve TNF, Fas ve TNFR1 reseptörleri ile bağlandıkları zaman ölüm uyarısını almış olarak bir seri protein-protein etkileşimlerinde bulunurlar. Fas-FasL bağımlı apopitozda FADD (Fas Associated Death Domain), Fas ile ilişkili; TRADD (TNFR-1 Associated Death Domain), TNFR ile ilişkili ölüm bölgeleridir. Aktive olan apoptotik sinyal, FADD ve TRADD ölüm bölgelerine bağlanan Kaspaz-8’e iletilir. Kaspaz-8, ölüm sinyalinin iletiminde rol alan başlatıcı proteinazlardan biridir. Kaspaz-8’in aktive olması ile birlikte diğer proteinazlar kaskad halinde kendi kendine aktive olarak ölüm sinyalini nükleusa kadar iletirler ve sonuçta kromozomal DNA’nın yıkımına neden olurlar. Fas-FasL bağımlı apoptoz mekanizması iki tarafı keskin kılıç gibidir. Bu sistem doğru regüle edildiği takdirde viral enfeksiyonların ve kanser hücrelerinin ortadan kaldırılmasında görev alır. Sistemin yeterli çalışmaması, enfekte hücrelerin ortadan kaldırılamamasına neden olurken fazla çalışması ise doku hasarına neden olur. 2) Sitotoksik T hücrelerinde meydana gelen uyarılma, perforin ve granzim içeren granüllerde sekresyona neden olur. Perforinin, hedef hücre plazma membranında porlar açtığı ve granzimin de buna yol gösterdiği düşünülmektedir. Fakat perforin/granzim ve FasL, hücre ölüm programını birbirinden bağımsız olarak tetiklemektedir. Sitotoksik T hücreleri ve NK hücreleri, perforin/granzim ve Fas/FasL yolunun her ikisini de kullanırlar ancak ne zaman hangisini tercih ettikleri bilinmemektedir.
İnterlökin ve TNF-a İlişkisi
Vücuttaki tüm çekirdekli hücreler tarafından IL-1 üretilmektedir. İnsanda IL-1a ve IL-1b olmak üzere iki farklı formda bulunmaktadır. Bu iki form, farklı genler tarafından kodlanan 159 ve 153 aminoasitlik peptidlerdir. Birbirleri ile sadece %26 oranında benzer olmalarına rağmen biyolojik aktiviteleri ve potensleri identiktir. Yine aynı hücre yüzey reseptörlerine benzer afinitelerle bağlanırlar.
Birçok hücre tarafından biyolojik olarak inaktif olan, ancak reseptörlere bağlanma için IL-1 molekülleri ile yarışarak kompetitif inhibisyon yapan IL-1 reseptör antagonist (IL-1Ra) olarak bilinen proteini kodlayan üçüncü bir gen eksprese edilmektedir.
IL-1, TNF ile beraber antijen sunan hücrelerce Th hücrelerin aktivasyonunu sağlar. Antijen ile temas eden antijen sunan hücreler tarafından salgılanan bu iki sitokin, birçok adezyon molekülünün ekspresyonunu arttırır. IFN üretimi artar ve yüzeyde MHC Sınıf II moleküllerinin ekspresyonu artar. Böylece Th hücreler tarafından antijen sunan hücreler bağlanabilir ve aktive olabilir. Aktive olan hücrelerde IL-2 salınımı ile IL-2 ve IFN reseptörlerinin ekspresyonu artar, sonuçta duyarlı Th hücrelerde klonal proliferasyon gerçekleşir. IL-1 ve TNF beraber hem hümoral hem de hücresel immün cevabın ortaya çıkmasını sağlar. Nötrofil ve makrofajları stimüle eder, B hücre proliferasyonunu hızlandırır, hematopoiezisi stimüle eder, birçok sitokin ve inflamatuar mediatörün etkilerine aracılık eder.
TNF-α, bakteriyel infeksiyonların hem in-vivo hem de in-vitro olarak kontrolünde önemli rol oynamaktadır. IFN-g ile beraber makrofajları aktive ederek, hücre içi parazitlerin gelişimini kontrol eder. Bu aktivasyon, reaktif oksijen ara ürünlerinin oluşumu ile ilişkilidir. Sitokin ile aktive olan makrofajlar in-vitro olarak oluşturdukları reaktif nitrojen ara ürünleri aracılığıyla da bakterilerin hücre içi öldürülmesini sağlarlar. Bağışıklık sistemi bir patojenle savaşırken, sitokinler, T hücresi ve makrofajlar gibi bağışıklık sistemi hücrelerini sinyal verir ve enfeksiyon bölgesine gitmeleini sağlarlar. Uygulamada, sitokinler daha fazla sitokin üretmeleri için onları uyararak bu hücreleri etkinleştirirler.
