Küçük Hücre Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK)
Epidermoid karsinom (skuamöz hücreli karsinom): KHDAK’nin alt grubudur. En sık görülen tipi teşkil eder (%35-40). Erkeklerde kadınlara göre daha sık görülür. Sigara içilmesine bağlı olarak görülme sıklığı artış gösterir. Diğer tip akciğer kanserlerine göre çoğunlukla büyük bronşlardan köken alır ve daha ileri yaşlarda görülür. Gelişmesi diğer tiplere göre daha yavaştır. Histolojik olarak yassı epitele benzer hücrelerin halkasal dizilimiyle meydana gelir. Bunun için yassı epitel hücreli karsinom da denir. En fazla hiler ve mediastinal lenf bezlerine metastaz yapar. Uzak metastazları diğer tiplere göre daha azdır.
Adenokarsinom: KHDAK’nin alt grubudur. Histolojik bakımdan değişik tipleri olmakla birlikte glandüler yapı oluşumuna meyilli küboidal veya kolumnar hücrelerden meydana gelir. Hava yolları epitelinin müsin salgılayan hücrelerinden veya bronşiyal bezlerden köken alır. Müsin salgılayanı ve salgılamayanı vardır. Kadınlarda ve erkeklerde yaklaşık aynı oranlarda görülür. Tütün tiryakiliği ile ilişkisi azdır. Epidermoid kanserlerden daha çok, anaplastik kanserlerden daha az habistirler. Çevresel yerleşimleri diğer tiplere oranla daha fazladır. Bu nedenle erkenden plevraya atlayarak bir plörezi tablosu ile kendini belli etmesi diğer tip akciğer kanserlerine oranla daha sık görülür. Akciğer kanserinin alt tiplerinden biri olan adenokanserlerin farklılaşmış bir tipini oluşturan bronşiyolo-alveolar kanserlerin çıkış yeri hakkında kesin bir fikir birliği bulunmasa da bunların bronşiyol duvarındaki bazal hücrelerden köken aldığı ve dışarıya doğru ilerleyerek alveolleri bir tabaka halinde kapladığı kabul edilmektedir. Bronşiyolo-alveolar kanserlerin histolojik yapısı adenokarsinomlarınkine benzer. Elektron mikroskobu ile yapılan çalışmalar bazı lezyonların tip II alveol epiteli hücrelerinden geliştiğini göstermiştir. Hastalığın sıklığı hakkındaki rakamlar farklı olmakla birlikte akciğer kanserlerinin %0.4-5’ini oluştururlar. 40-60 yaşları arasında daha sık görülürler. Erkeklerde kadınlara oranla daha sıktır fakat bu sıklık akciğer kanserinin diğer tiplerindeki kadar belirgin değildir. Bronşiyolo-alveolar kanserlerin biyolojik davranışı değişiklikler gösterir. Tümör katı bir akciğer nodülü şeklinde belirebilir ve yıllar süren yavaş bir gelişme gösterebilir. Tümör, hastalığın henüz bir belirti vermediği erken bir devrede radyolojik bir muayene esnasında ortaya çıkabilir. Belirtiler diğer akciğer kanserlerinden çok da farklı değildir. Öksürük hep vardır, bol ve sulu bir balgam bulunabilir, balgamda çizgi veya balgamla karışık kan şeklinde hemoptizi bulunabilir. Genelde dispne (hava alamamak) vardır ve hastaların çoğu solunum yetmezliğine bağlı olarak ölürler. Tedavisi diğer bronş kanserlerinde olduğu gibidir. Hastalığın henüz yaygın olmadığı nodüler oluşumlarda cerrahi tedavi ile iyileşme sağlanabilir. Radyoterapinin ve seröz ilaçların etkisi yok denecek kadar azdır
Büyük hücreli anaplastik karsinom: KHDAK’ın alt grubudur. Bu tip muhtemelen epidermoid karsinomun anaplastik formudur. Büyük bronşlar yerine küçük bronşlardan köken alması ve erkenden metastaz yapma eğiliminde olması ile epidermoid karsinomdan ayrılır.
Akciğer Kanserinin Yerleşim Yerleri
Akciğer kanseri bronş mukozasının bazal hücrelerinden köken alır ve ana bronşlardan itibaren hava yollarının her yerinde görülebilir. Akciğer kanserleri hava yollarındaki yerleşimlerine göre 3 kısma ayrılabilir.
Hiler grup: Ana bronş, ara bronş ve lob bronşlarından gelişir. Akciğer kanserinin en sık görülen yerleridir. Bronkoskopi, vakaların hemen hepsinde bronş içindeki lezyonu ortaya çıkartır ve tanı için biyopsi yapma imkanı verir. Gelişimlerinin başlangıcından itibaren çoğunlukla öksürük ve kanlı madde çıkmasına (ekspektorasyon) neden olurlar. Standart radyolojik incelemeler ile henüz tümörün görülmediği zamanlarda bile bu şikayetler bulunabilir.
Segmenter grup: Segment ve subsegment bronşlarından köken alır. Daha büyük bronşlardan köken alanlara göre bunlarda bronş tıkanmasına bağlı atelektaziler ve tıkanan yerin ilerisinde abse ve pnömoni gibi ikincil enfeksiyonlar sık görülür. Çoğunlukla akut klinik bir tablo ile kendini gösteren bu ikincil enfeksiyonlar dikkati bakteriyel bir akciğer hastalığına çekerek akciğer kanserinin tanısını geciktirebilir.
Periferik grup: Periferik küçük bronş ve bronşiyollerden köken alır. Uzun bir gecikme dönemi (latent periyod) ile tanımlanabilirler. Erkenden plevraya sıçrayarak plevrada sıvı birikmesi (plevra epanşmanı) ile kendilerini belli etmeleri diğer yerleşimli gruplara göre daha sıktır. Bazen çeşitli nedenlerle yapılan radyolojik muayenelerde tesadüfen bulunabilirler. Periferik tümörlerde bronkoskopinin tanı değeri kısıtlıdır. Bronş içi lavaj ve aspirasyon materyalinde habis hücre aranması tanıda yardımcı olabilir
Akciğer Kanserinin Histopatolojisi
Akciğer kanseri çeşitli histopatolojik sınıflandırmaya tabi tutulmuştur. Bunlar arasında sadeliği ve genelde herkes tarafından benimsenmesi nedeniyle Tablo 2-1, 2-2 ve 2-3’te gösterilen sınıflandırma kullanılmaktadır. Akciğer kanseri temel olarak hücre histolojisine ve mikroskop altındaki görüntüsüne göre Küçük Hücreli Akciğer Kanseri (KHAK) (%20) ve Küçük Hücre Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK) (%80) olmak üzere 2 ana gruba ayrılsa da, bunlar da kendi içlerinde alt gruplara ayrılırlar.
Akciğer Kanseri ve Sigara Kullanimi
Geçtiğimiz yüzyılda nadir görüldüğü bildirilen akciğer kanseri, bu yüzyılın başından itibaren sanayileşmeye paralel olarak artmaya başlamış, son 40-50 sene içerisinde ise belirgin bir artış göstermiştir. Eskiden erkeklerde kansere bağlı ölümlerde mide ilk sıradayken bugün akciğer kanseri ilk sırada yer almaktadır. Amerika Birleşik Devletleri’nde 2001’de tek başına akciğer kanseri 169.500 ölüme sebebiyet vermiştir (1). 2005 yılında American Cancer Society’nin yayınladığı verilere göre akciğer kanseri, erkeklerde 90.490, kadınlarda ise 73.020 kişide olmak üzere toplam 163.510 kişide ölüme neden olmuştur (2). 2008 yılında yine American Cancer Society’nin yayınladığı verilere göre, akciğer kanseri erkeklerde 90.810, kadınlarda ise 71.030 kişide olmak üzere toplamda ise 161.840 kişide ölüme neden olmuştur. Bu oranlar tüm ölüme neden olan kanserler arasında erkeklerde %31, kadınlarda ise %27 ile ilk sırayı almaktadır
Tütün kullanımı
Akciğer kanserinin artışındaki en büyük sebep olarak tütün kullanımı gösterilmektedir. Tütün kullanımının tarihçesi 4000 yıl öncesine kadar uzanmaktadır. Tütün, Yerli Amerikalılar tarafından ilk olarak uyuşturucu amaçlı kullanılmakta iken, 1492 yılından itibaren Amerika’nın Christoph Columbus tarafından keşfiyle tüm kıta genelinde kullanımı yaygınlaşmıştır (4). Günümüzde yetişkinlerin 1/3’ü (1.3 milyar insan) sigara içmektedir. Yılda yaklaşık 6 trilyon sigara içilmekte ve sigaraya başlama yaşı gittikçe küçülmektedir (5, 6). Yılda yaklaşık 5 milyon insan sigara içmeye bağlı rahatsızlıklardan ölmektedir. 2025 yılına gelindiğinde yılda yaklaşık 10 milyon insanın tütün kullanımına bağlı nedenlerden yaşamını yitirmesi, erişkinlerin ise 1/3’ünün sigara içmeye bağlı nedenlerden ölmesi beklenmektedir (6) İlginç bir şekilde, sigara içenlerin %75’i az gelişmiş ve yaşam düzeyi düşük ülkelerde yaşamaktadır (7). Son 30 yıl içinde İngiltere ve Finlandiya gibi bazı Avrupa ülkelerinde ve Amerika Birleşik Devletleri’nde içilen sigara miktarı azalsa da, Çin ve diğer Asya ülkelerinde bu sayı artmaktadır
Akciğer kanserine yakalanma nedenleri arasında tütün kullanımı erkeklerde %90, kadınlarda ise %79 ile ilk sırayı almaktadır (9). Sigara içmeyenlerle karşılaştırıldığında, hayatı boyunca sigara içmiş kişilerde kansere yakalanma riski 20 ila 40 kata kadar artmıştır (10, 11). Sigara içmeyenlerde akciğer kanserine yakalanma oranı ise sadece %2’dir (12). Sigara ve akciğer kanseri arasındaki ilişki skuamöz hücreli ve küçük hücreli olanlarda, adenokarsinom ve büyük hücreli karsinomlarla olduğundan daha güçlüdür
Akciğer kanserine yakalanma riski günde içilen sigara adedi ve sigara içilen senelerin süresi ile doğru orantılıdır. Bunlardan başka, sigaraya başlama yaşının erkenliği, dumanı akciğerlere derin çekme, sigarayı sonuna kadar içme ve sigarayı ağızda devamlı tutma da hastalığa yakalanma riskini arttırmaktadır. Erkeklerin kadınlara oranla daha fazla sigara içmesi 5-10 kata kadar daha fazla risk oluşturmaktadır. Akciğer kanseri pipo ve puro içenlerde sigara içmeyenlere oranla 5 kat fazla olmakla beraber, bu oran sigara içenlerdekine göre daha azdır
Sigara içmeyenlerin çok küçük bir kısmında bronşlarda epitel metaplazisi bulunurken, sigara içenlerde içilen sigara miktarının adedinin ve sürenin fazla olması ile orantılı olarak epitel metaplazisi ve bazal hücre hiperplazisi bulunur. Bunlar bronş kanserini başlatan bir odak oluşturur. Karsinojene bağlı değişimlerin kırılgan bölgelerde daha çok olduğu ve bu bölgelerdeki genlerin bu tür bir maruziyet nedeniyle değiştiği belirtilmiştir
Sigara dumanındaki nikotin kanserojen olmamasına rağmen bağımlılığa neden olmaktadır. Sigara dumanında bulunan kanserojen maddeler polisiklik hidrokarbonlar ve nitrozamin türevlerdir. Polisiklik hidrokarbonlardan 3-4 benzo[a]piren’in en etkili kanserojen olduğu düşünülmektedir. Bunlardan başka birçok zehirli madde kanserojen etki göstermektedir. Sigara dumanından 4000’den daha fazla kimyasal bileşen elde edilmiş olup, bu maddelerin 60’dan fazlası karsinojendir
Sigara dumanında bulunduğu bilinen karsinojenler, eş karsinojenler ve tümöre neden olan maddeler de akciğer kanserinin esas sebeplerindendir. Sigara dumanı parçacıklı faz (katran) ve gaz faz olmak üzere iki faza ayrılabilmektedir. Her iki tipte çok farklı serbest radikaller ve oksidanlar vardır. Gaz fazı yüksek derişimlerde oksiradikaller ve nitrojen oksitleri (serbest radikaller), özellikle nitrik oksiti içermektedir. Bu fazdaki organik radikaller nitrik oksidin (NO) yavaş oksitlenmesiyle nitrojendiokside (NO2) dönüşür. NO2, organik bileşenlere karşı daha tepkiseldir. Gaz fazdaki radikaller kısa ömürlüdür. Oysa katran fazda oldukça kararlı radikaller yüksek derişimlerde bulunur. Katran radikalleri suda erime özelliğindedir, bu nedenle de akciğerin sıvı yapısında bu uzun ömürlü radikaller bulunmakta ve biyolojik hasar verebilmektedir. Bu radikal sistem yeterince uzun ömürlü olduğu için akciğerin içini kaplayan sıvı boyunca yayılabilir, hücre içi organellere ve DNA’ya ulaşabilir. Katran fazı ayrıca çok miktarda nikotin ve nitrozaminler içerir. Katran fazındaki radikaller aracılığıyla digoksigenin indirgenmesinden süperoksit ve hidrojen peroksit oluşmakta, bunlar da DNA hasarına yol açmaktadırlar (16). Hem katran fazında hem de gaz fazında bulunan bu karsinojen maddelerin laboratuar hayvanlarında yapılan deneylerde akciğer kanserine yol açtığı ispatlanmıştır
Sigara dumanındaki en önemli 3 karsinojen sınıfından biri olan polisiklik aromatik hidrokarbonlardan (benzo[a]piren, nitrozaminler ve aromatik aminler) en çok nitrozaminler, özellikle de 4-(metilnitrozamin)-1-(3-piridil)-1-bütanon (NNK) üzerine odaklanılmaktadır çünkü bunlar özellikle akciğerde adenomlar ve adenokarsinomlar olmak üzere tümör gelişimini tetiklemektedir. DNA üzerine verdikleri hasarlar nedeniyle DNA’da yanlış tıpkıyapımlara ve mutasyonlara yol açmaktadırlar. İçilen sigara miktarı arttıkça akciğer kanserli hastaların bronşiyal dokularındaki hasarlı DNA miktarının da artmış olduğu görülmüştür. Ayrıca her ne kadar nedeni tam olarak bilinmese de kadınların sigara kullanımına bağlı olarak akciğer kanseri olmaya erkeklerden daha yatkın olduğu bulunmuştur
