Böbrek Kanserinde Evreleme
Evreleme yapabilmek için yapılması gereken tetkikler şunlardır: Anamnez, fizik muayene, tam kan sayımı, kan biyokimyası (böbrek ve karaciğer fonksiyonları ), idrar analizi, akciğer grafisi (gerekirse toraks BT), batın ve pelvis BT, kemik sintigrafisi 1990’lı yıllara kadar BHK evrelemesinde Flocks ve Kadesky’nin Robson modifikasyonu kullanılmakta idi
Ancak bu evreleme, özellikle Evre 3 için çok yetersiz bulunmuştur. Zira burada, çok kötü prognostik bir bulgu olan lenfatik tutulum ile cerrahi tedavisi mümkün olan venöz tutulum birlikte sınıflanmıştır(33). Üstelik nodal ve venöz tutulumun derecelerine değinilmemiştir. Sonuçta bazı çalışmalarda Evre 2 ve Evre 3’te eşit sağkalım süreleri saptanmıştır.
90’lı yıllarda bu sakıncalar TNM sistemi ile önemli ölçüde giderilmiş ve son olarak 1997’de UICC ve AJCC’nin önerdikleri TNM sistemi kullanılmaya başlanmıştır
Primer Tümör (T)
TX: Primer tümör değerlendirilemiyor.
T0: Primer tümör varlığına dair belirti yok.
T1: Tümör böbrek dışına çıkmamış ve çapı 7 cm. veya daha küçük.
T2: Tümör böbrek dışına çıkmamış ancak çapı 7 cm.’den fazla.
T3: Tümör Gerota fasyası dışına çıkmamış ancak ana venlere uzanmış,
adrenal beze veya perinefrik dokulara invazyon yapmış.
T3a: Tümör adrenal bez veya perinefrik dokulara invazyon yapmış.
T3b: Tümör makroskopik olarak renal venlere veya subdiafragmatik
vena kavaya invazyon yapmış.
T3c: Tümör supradiafragmatik vena kavaya makroskopik invazyon
yapmış. T4: Tümör Gerota fasyası dışına invazyon yapmış.
Radyolojik Bulgular
Ultrasonografi
RHK ‘ların büyük çoğunluğu solid lezyonlar olarak izlenirler. Bu lezyonlar %86 izoekoik, %10 hiperekoik, %4 hipoekoik olarak izlenmektedir(40). Renkli doppler US, hem tümör vaskülaritesini ortaya koymada ve hemde ana renal arter, ven ya da vena cava inferior invazyonunu göstermede, tanıda kullanılabilecek faydalı bir yöntemdir. Özellikle böbrek anjiomyolipomlarının tanısında ve takibinde bu özellik daha da ön plana çıkmaktadır.
Kompüterize Tomografi (BT)
Spiral BT ve hemen arkasından çok kanallı BT teknolojisi, böbrek kitlelerinin daha ayrıntılı olarak tanınmasında çığır açmıştır. Tanımlanan bu yeni teknolojilerle, tek seferde kontrast madde enjeksiyonundan sonra, pek çok farklı fazda inceleme yapmak mümkün olmuş ve lezyon karakterizasyonunda başarı daha da artmıştır(41-42). BT ile böbrekteki solid kanser kesin olarak teşhis edilebilir. Đnce kesitli bir BT böbreğe ait kitleleri tanımlamada en değerli radyolojik testtir. BT’de kontrast enjeksiyonu sonrası kontrast tutarak yoğunluğu artan bir kitle, aksi kanıtlanana dek BHK olarak kabul edilmelidir.
Anjiomyolipomlar ise negatif attenüasyon (Hounsfield ünitesi) ile tanınırlar. BT’lerin yaklaşık %10’u böbrek kitlelerini tanımlamada yetersiz kalabilirler. Böbrekle aynı yoğunlukta kontrast tutan kitleler hipertrofik Bertini kolonlarına ait olabilirler ve böyle bir görüntünün psödotümöre ait olduğu izotop renografi ile gösterilir. Ayrıca böbrekte kistik hastalıklar, böbrek absesi, hidronefroz gibi kitlelerle ayırıcı tanı yapılabilir. Komplike kistlerde de bu yöntem çok değerlidir. 3 boyutlu BT ve BT anjioyografi bu yöntemin değerini daha da arttırmaktadır.
Erişkin Malign Böbrek Tümörü
(Renal Cell Carcinoma, Hipernefroma, Böbrek Adenokarsinomu, Böbrek Hücreli Kanser )
Böbrek hücreli kanserler ilk defa Grawitz tarafından 1883’de tanımlanmıştır. Grawitz, bu tümörlerin ektopik adrenal dokudan kaynaklandığını düşünerek bunları “hipernefroma” olarak adlandırmıştır. Daha sonraları renal tümörlerin sınıflandırılması sitomorfolojik özelliklere ve olası hücresel kökene göre yapılmıştır.
BHK böbrek proksimal tüp epitelinden kaynaklanır. Korteksten kaynaklanan tümör bir taraftan perirenal dokuya doğru büyürken pelvikaliseal sistemde de bası oluşturur. Makroskobik olarak bakıldığında kesitte tümör sarı portakal renktedir. Yer yer kanama ve nekroz alanları görülebilir. Daha az olarak da kistik alanlar veya kalsifikasyonlar da görülebilir. Tümörün belirgin bir psödokapsülü vardır. Mikroskobik olarak da çok kenarlı, bol sitoplâzmalı ve iri nukleus’lu berrak hücreli tümör; sitoplazmanın koyu boyandığı ve granüler yapılar içeren papiller hücreli tümördür. Sarkomatoid alanlar oluşturan spindle-shape hücrelerden oluşan sarkomatoid hücreli tümör’ün yanı sıra son zamanlarda tanımlanan kromofob hücreli böbrek tümörü ve kollektör duktus hücreli tümör gibi değişik histolojik yapıda tümörler de tanımlanmıştır.
Berrak hücreli karsinom, %70-80 oranında en sık görülen böbrek hücreli kanser alt tipidir. Papiller tip histolojik karakterlerine göre Tip 1 ve Tip 2 olarak ayrılır. Tip 1 daha az agresif özelliktedir. Tip 2 varlığı ise bağımsız kötü prognoz göstergesi olarak belirtilmiştir(23). Kromofob tip RHK’ların %5 lik kısmını oluşturmaktadır(24). Çeşitli çalışmalarda prognozu en iyi tip olarak belirtilmiştir. Bununla beraber kromofob ve papiller tipler immünoterapiye iyi yanıt vermezler(25). Metastatik olanlarda ortalama yaşam süresi sırasıyla 11 ve 5,5 aydır(25). Kesin bir görüş birliği olan tek nokta; Bellini yada toplayıcı kanal renal karsinomanın agresif ve kötü prognozlu bir tip olduğudur(26). Tüm RHK ‘ların %1 ini oluşturur ve erken dönemde metastaz yaparlar(26). Renal medüller karsinom genç zencilerde görülen ve çok kötü prognozu olan bir alt tipidir.
Böbrek kanseri damardan zengin bir tümördür. Bu nedenle % 4-9 oranında hematojen yolla uzak metastaz yapabilir(27-28). Çeşitli çalışmalarda renal ven ve inferior vena cava tutulumunun benzer prognozda olduğu fakat diafragmayı aşan vena cava trombüslerinde prognozda belirgin kötüleşme olduğu saptanmıştır(28). Böbrek venine ulaşan tümör hücreleri sağ atrium ve oradan da ilk durak olan akciğere ulaşabilir. Bu nedenle en çok metastaz yaptığı yer, akciğerlerdir. Daha az sıklıkla karaciğer, kemikler ( vertebra, pelvis, femur, humerus ), beyin, sürrenal, karşı böbrek ve çok nadir olarak da tiroid, cilt metastazları olabilmektedir. Öte yandan böbrek kanseri lenfatik yolla da yayılabilir. Ortalama LN metastazı riski %20 ve 5 yıllık sağkalım %11-35 arasındadır. LN tutulumu olan hastalarda metastatik hastalık bulunma olasılığı 3-4 kat daha fazladır(29). Perihiler ve paraaortik, parakaval lenf düğümlerine metastaz yapabilir. Direkt yayılım şeklinde kapsülü perfore ederek komşu organlara ve dokulara invazyon sözkonusu olabilir. Sağda karaciğer, çıkan kolon; solda pankreas kuyruğu, dalak ve inen kolona invazyon yapabilir.
Böbrek Parankim Tümörleri
Benign Tümörler
Bunlar arasında Adenoma, Onkositoma, Angiomyolipoma, Leiomyoma, Lipoma, Hemangioma ve Juxtaglomerüler hücreli tümör sayılabilir.
Adenoma
Adenoma’lar en sık görülen benign parenkim tümörü olup, asemptomatiktir. Lezyonların çapı çoğu zaman 5 mm ‘den küçüktür. Tümörlerin morfolojik yapısı düşük grade’li papiller renal karsinomalara benzer ve bu iki lezyonu birbirinden ayırtedilmesi çok zordur ve bu nedenle adenomlar malign böbrek tümörü gibi düşünülüp tedavi edilmelidirler.
Metanefrik Adenoma
Renal metanefrik adenoma benign olduğu düşünülen bir tümördür. Tümörü oluşturan hücreler ileri derecede olgun ve farklılaşmıştır. Bu nadir tümörler tübül ya da tübüler papiller yapılar oluşturan uniform, ufak epitelyal hücrelerden oluşmaktadır. Makroskopik olarak tümörler iyi sınırlı, nodüler, ten rengi-pembe renktedirler. Bu tümörün Wilms tümörünün benign formu olduğu ileri sürülmektedir.
Onkositoma
Bu tümörler granüler, eozinofilik sitoplâzması olan büyük epitelyal hücrelerden oluşmuştur. Lezyon boyutları 1-20 cm arasında değişebilir, ortalama yaş 26-94 yaş arasında değişmektedir(20). Adrenal, tiroid bezi ve paratiroid ’de benzer onkositoma’lar gelişebilir. Santralinde fibröz skar mevcuttur. Genelde benign olan onkositoma, bazen malign de olabilmektedir. Bu tümörler de çoğunlukla asemptomatiktir ve rastlantısal olarak tanı konulur.
Angiomyolipoma
Böbreğin nadir rastlanılan benign bir tümörüdür. Prevelansı %0,3-3 arasında değişmektedir(21). Erişkinlerde nadiren tuberous skleroz ile birlikte görülebilir ve bu olgularda bilateral tutulum olabilir. Matür yağ hücreleri, düz kas hücreleri ve kan damarları’ndan oluşan bu tümör benign olup ender olsa da rüptüre olup retroperitoneal kanamalara yol açabilmektedir. Bunun dışında asemptomatiktir. Tanıda USG ve BT çok değerlidir. BT’de tipik olarak iyi sınırlı, kortikal yerleşim gösteren ve çoğunlukla -20 ile -140 HU arasında makroskopik yağ içeren kitleler olarak izlenirler. Klasik olarak angiomyolipom sonografik incelemede ekojenik ve egzofitik bir lezyon olarak izlenmekle birlikte, özellikle 3 cm’den küçük RHK’ların %30’unun da bu morfolojide izlenebilecekleri akılda tutulmalıdır(22). Histolojik incelemeye gerek kalmadan radyolojik olarak bu tümörler teşhis edilebilir ve sonuçta rüptür olmamışsa cerrahi girişime gerek kalmaz. Diğer benign böbrek tümörleri daha ender rastlanılan türdendir.
Böbrek Tümörleri Hakkında Bilgiler
A.B.D.’de her yıl 30.000 böbrek hücreli kanser (BHK) teşhis edilmekte ve 12.000 kişi de böbrek tümörü nedeniyle ölmektedir(5-6). Görülme sıklığı 9/100.000 ‘ dur. 50-60 yaşlarında daha sık görülmektedir.
Böbrek kanserleri, sık görülen ve ölüm oranları yüksek olan önemli ürolojik tümörlerden biridir. Erişkin tümörlerinin yaklaşık % 3’ünü oluştumaktadır(7-8). Ürogenital kanserler içerisinde görülme sıklığı olarak prostat ve mesane kanserlerinden sonra 3. sırada yer almaktadır(5-9). Erkek/kadın oranı yaklaşık 3/2’ dir(9). Dünyadaki 20 coğrafik alanı içeren GLOBOCAN verilerine göre, 2002 yılında 208.000 böbrek kanserli yeni hasta ve buna bağlı 102.000 ölüm bildirilmiştir(9). Amerikalı zencilerdeki insidansı beyazlardan yüksek olup prognozu daha kötüdür. Avrupa ülkeleri için yıllık yeni hasta sayısı 30.000 civarındadır(6). Afrika ve Asyada insidansı düşüktür.
Görüntüleme yöntemlerindeki gelişmelerle birlikte son yıllarda böbrek kanseri insidansında artış olduğu görülmektedir. Çalışmaların çoğunda beklenen hedeflerden biri de hastalığı erken evrede yakalayarak hastalıktan ölüm oranlarını azaltmaktır. Bu beklentini aksine, Surveillance, Epidemiology, and End Results programının analizleri; 1973-1985 yılları ile 1986-1998 arasında yayılımlı hastalık ve ölüm oranları arasında fark olmadığını göstermiştir(10). Bu analizlerin sonuçları, hastalığı erken evrede yakalama oranlarındaki artışla beraber ileri evre hastalıktan ölüm oranlarının da paralel olarak arttığını göstermiştir.
Risk faktörleri
Etyolojide çeşitli etkenler sorumlu tutulmakta olup çevresel faktörler, meslek grupları, beslenme şekli, hormonlar, kromozom bozuklukları ve onkojenler bunlar arasında sayılmaktadır. Meslek nedeniyle asbest, polisiklik aromatik hidrokarbonlar, organik çözücüler, petrol ürünlerine maruz kalanlarda ve iyonize radyasyon alan hastalarda risk altındadır(11). Sigara, analjezik nefropati, kronik renal yetmezlik böbrek kanseri için risk faktörleridir. Sigara içen erkeklerde bu risk % 27-37, kadınlarda bu oran % 10-24 arasında değişmektedir. Son yıllarda yapılan bir meta-analizinde, 24 çalışma incelenmiş ve sigara kullanımının böbrek kanserinde etyolojik bir faktör olarak rol aldığı gösterilmiştir(12).
Yapılan hayvan çalışmaları östrojenin böbrek kanserini indüklediğini göstermektedir. Obezlerde östrojen artışı gibi hormonal değişiklikler olmaktadır. Kolesterol yükselmesinin böbrek kanseri oluşumundaki rolü tam olarak bilinmemektedir. Kolesterol ve diğer lipidlerin artışının immün sistemi baskılayarak tümör gelişimine neden olabileceği düşünülmektedir(13). Böbrek kanseri görülme oranlarının topluluklara göre farklılık göstermesinden sorumlu faktörlerden biri de beslenme alışkanlıklarıdır. Et ve süt ürünlerinin fazla tüketilmesi böbrek kanseri riskini artırmaktadır(14). Yapılan çalışmalar sonucu, organ nakillerinin de kanser gelişiminde rolü olduğu saptanmıştır. Đsveç’te yapılan bir çalışmada, böbrek ve diğer organ nakilleri yapılan hastalar takip edilmiş ve böbrek nakli yapılan 5004 hastanın 19 ’unda renal hücreli karsinom görülmüştür(15). Böbrek kanserinin % 4’ ü herediter olup 3. Kromozomun kısa kolunda yerleşmiş olan VHL genindeki (Von Hippel Lindau Supressor gen ) bozukluklar (Mutasyon&Delesyon) kanser gelişiminden sorumlu tutulmaktadır(16). Ayrıca akkiz kistik böbrek hastalığı da kanser gelişimi için risk ortaya koymaktadır(17).
Semptomlar
Bu semptomlar makroskobik hematüri, künt lomber ağrı ve lomber kitle olup, hastaların ancak % 10-15’i bu üç semptomlarla hekime başvurmaktadır(35). Hastaların % 60’ında makroskobik veya mikroskobik hematüri görülür(36). % 40’ında ise kitle ve ağrı görülür. Ayrıca metastazlara bağlı dispne, öksürük ve hemoptizi, kemik ağrıları, spontan fraktürler de görülebilir.
Normal koşullarda böbrek, 1,25 dihidroksikolekalsiferol (1,25[OH]2D3), renin, eritropoetin ve değişik prostaglandinler salgılayarak homeostasisi sağlar. Böbrek hücreli kanser ise ya aynı maddeleri aşırı miktarlarda üretir, ya da fizyolojik önemi olan parathormona benzer peptidler, HCG, insülin, çeşitli sitokinler ve inflamatuar medyatörler salgılar.
Ayrıca paraneoplastik sendromlar başlığı altında eritrositozis (%3-10), hiperkalsemi(%3-13)(43-44), hipertansiyon(%40) ve nonmetastatik karaciğer disfonksiyonu ( Stauffer sendromu ) gibi semptomlar da görülebilir. Stauffer, nonmetastatik karaciğer disfonksiyonunu 1961’de tanımlamıştır. Bu sendromun varlığında hastalarda alkali fosfataz, bilirubin yükselir; hipoalbuminemi, uzamış protrombin zamanı, hipergamaglobulinemi saptanabilir. Kilo kaybı, halsizlik ve ateşle seyreden bu klinik tablo nefrektomiden sonra normale döner. Cushing sendromu, hiperglisemi, galaktore, nöromyopati ve pıhtılaşma bozuklukları daha nadir görülen paraneoplastik sendromlardır
Aşırı Aktif Mesane ve İdrar Kaçırma
Aşırı aktif mesane genellikle sık idrara çıkma, gece idrara çıkma ve ani idrara sıkışma hissi (urgency) olarak tanımlanır . Sıkışma inkontinansı olabilir veya olmayabilir. Aşırı aktif mesanenin sık görülen semptomları Tablo1’de gösterilmiştir. Aşırı aktif mesane tanısı koyabilmek için kanıtlanmış bir üriner sistem enfeksiyonu veya başka bir pataloji (mesane taşı, mesane tümörü) olmamalıdır. Aşırı aktif mesane (AAM) en sık görülen on kronik hastalıktan biridir. Yaşam kalitesi üzerinde önemli bozulmalara neden olabilir. Sıkışma inkontinansı olan olgularda irritasyona bağlı cilt enfeksiyonları görülür. AAM’si olan olguların (%36 )’sında sıkışma inkontinansı görülür. Sıkışma inkontinansı en can sıkıcı semptomudur.
Aşırı aktif mesane
İdrar kaçırma, idrarın istem dışı olarak dışarı atılması, başka bir deyişle idrar tutamama olarak tanımlanır. İdrar kaçırma sıklığı yapılan çeşitli çalışmalarda kadınlarda % 4.5 ile %53 arasındadır. Görülme sıklığının bu kadar geniş bir aralıkta verilmesinin nedeni çeşitli çalışmalarda idrar kaçıranın değişik şekilde tanımlanmasından kaynaklanmaktadır. İdrar kaçırma kadınlarda erkeklere oranla 3-4 kat daha sık görülmekte ve her iki cinste de yaşla doğru orantılı olarak artış göstermektedir. İdrar kaçırmanın en sık görülen tipleri stres idrar kaçırma (STİK) , sıkışma idrar kaçırması (SKİK) ve karışık tipte idrar kaçırmadır (KİK).
Cinsel Fonksiyon Bozuklukları
Kadın cinsel fonksiyon bozuklukları: istek, uyarılma, orgazm bozukluğu ile seksüel ağrı olmak üzere dört ana başlık altında toplanabilir. Günümüze kadar bu temel başlıklara göre düzenlenmiş üç adet sınıflama sistemi bulunmaktadır. Bu sistemlerden ilki Dünya Sağlık Örgütü tarafından 1992 yılında tanımlanmış olan International Classification of Disease (ICD-10) sınıflaması, ikincisi ise Amerikan Psikiyatri Birliği tarafından 2000 yılında bildirilmiş olan Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) sınıflamasıdır. Bununla birlikte en güncel sınıflama Amerikan Ürolojik Vakfı tarafından yayınlanmış olan sınıflama sistemidir.
ICD-10 sınıflamasında cinsel fonksiyon bozuklukları: eşlerden herhangi birinin istediği tarzda cinsel ilişkiye girememesi olarak tanımlanır. DSM-IV-TR’de ise cinsel fonksiyon bozukluğu belirgin stres ya da eşler arası ilişki bozulmaları dikkate alınarak değerlendirilir. Amerikan Ürolojik Hastalıklar Vakfı cinsel fonksiyon bozukluklarını; seksüel ilgi/istek azalması, uyarılma bozuklukları, orgazm bozuklukları, disparoni, vajinismus ve seksüel kaygı hastalığı olarak sınıflamıştır . Kadın seksüel fonksiyon bozukluklarının tedavisinde bir çok farmakolojik alan denenmiş olmakla birlikte, uzun dönem tedavi sonuçları ve uygulanan tedavilerin güvenirliği hala tartışılmaktadır.
Mesane Nedir
Mesane idrar deposu görevi üstlenen içi boş kastan ibaret bir organdır. Kadınlarda arka duvarı ve kubbesi uterusla komşudur. Yetişkin mesanesi 350-400 mili litrelik kapasiteye sahiptir.
Mesane Anatomisi
Mesanenin şekli ve konumu boş ve dolu oluşuna göre değişir. Boş mesane, simfiz pubisin arkasında yer alan tepesi önde ve yukarda, tabanı arkada ve aşağıda bir üçgen piramit şeklindedir. Dolu iken simfiz pubisin çok üstüne yükselir ve kolaylıkla ele gelebilir veya perküsyon yapılabilir. Mesanenin en üst noktasını oluşturan apeks, simfiz pubisin hemen yukarısında karın ön duvarına doğru uzanır ve embriyolojik dönemdeki urakusun artığı olan fibröz bir bantla (chorda urachii) göbeğe bağlanır. Mesane tabanı erkeklerde rektumla komşudur, aralarında fasya rekto vezikalis (Denonviller fasyası), vezikula seminalisler ve vazdeferenslerin ampullası bulunur. Kadınlarda mesane tabanı vajina ön duvarı ve uterus ile komşudur, aralarında gevşek bir bağ dokusu vardır.
Erkeklerde mesane üst düzeyi tamamen periton ile kaplı olup sigmoid kolon ve ince barsaklarla komşudur. Kadınlarda ise uterus ve ince bağırsaklarla komşudur. Mesanenin peritonla örtülü olmayan alta yan yüzleri simfiz pubis, levator ani ve internal obturatuar kaslarla komşudur. Simfiz pubisle aralarında Retzius aralığı denilen bir fasyal aralık vardır. Bu aralıkta gevşek yağ, bağ dokusu ve bir ven pleksusu (Santorini) bulunur.
Mesanenin İnnervasyonu
Mesane üzerinde otonom sinir sisteminin hem afferent, hem efferent bütün lifleri ve somatik lifler etkilidir. Somatik innervasyon bölgesi pudental sinirin motor kolinerjik liflerinin ulaştığı pelvik tabandır. Sempatik lifler torakal11-12 ve lomber1-2 kaynaklı iken parasempatik lifler ise sakral 2-4. segmentlerden gelir. Parasempatik motor lifler detrusörü innerve ederek mesanenin boşaltılmasını sağlayan gücü oluşturmaktadır. Mesaneden kaynaklanan ağrı, sıcaklık, dokunma ve gerilme gibi duyular sempatik ve parasempatik afferent lifler ile taşınmaktadır
Mesane Fizyolojisi
İşemenin refleks merkezi sakral 2-4. segmentlerindeki parasempatik liflerdir. Mesanenin dolmasıyla oluşan uyarılar sempatik ve parasempatik aferent lifler ile sakral işeme merkezine gelir. Burada oluşan refleks ile merkezden detrüsöre parasempatik efferent motor uyarı iletilir ve kasılma ile boşaltım sağlanır. Serebral korteksin işemeyi etkilemediği çocuk yaşlarda, işeme bu refleks arkı ile sağlanır. Yetişkin hayatta merkezi sinir sisteminin devreye girmesiyle işeme daha çok inhibisyon yöntemi ile gerçekleşir. Korteksi etkileyen sorunlarda daha çok aşırı aktif mesane görülmesi inhibisyonun kalkması ve refleks işemenin öne çıkması ile açıklanır . Mesanenin dolması sırasında mesane boynunun kapalı kalmasının işeme sırasında ise tümüyle gevşemesini sağlayan ise sempatik sinir sistemidir. Sempatik hakimiyet mesanenin dolmasını, parasempatik sistem boşalmasını sağlar.
Obezite ve İnsülin Direnci Sendromu
Obezite vücutta fazla miktarda yağ dokusu olması anlamına gelir ya da en iyi şekilde hayatı tehdit edebilecek düzeyde yağ dokusu olması şeklinde tanımlanabilir. Normal yağ miktarı erkekler için % 18-20 iken kadınlarda % 18-24 arasındadır. Erkeklerde vücut ağırlığının % 20'den fazlasını yağ dokusu oluşturduğunda ve kadınlarda bu oran % 25'den fazla olduğunda obezite var denir. Obeziteyi tahmin etmenin en kolay yolu vücut kitle indeksini (kg/m2) kullanmaktır. Bu değer vücut yağ miktarı ile daha iyi korelasyon gösterir ve Quetelet indeksi olarak ta bilinir. Bireylerin vücut kitle indeksleri 25 kg/m2' nin altında ise normal, 25 ile 29.9 kg/m2 arasında ise kilolu 30 kg/m2 üzerinde ise obez olarak yorumlanır. Abdominal obezite hipertrigliseridemi, hiperglisemi ve hipertansiyon gibi önemli risk faktörleri ile ilişkilidir. Bu açıklama insülin direnci sendromunu tarif etmektedir. Artmış insülin sekresyonu obezitenin en sık görülen bulgusudur. Bu bazal seviyede ve çok çeşitli insülinojenik ajanlara cevap olarak ortaya çıkar. Obezite ve hiperinsülinemi dereceleri arasında özellikle bazal insülin seviyelerinde korelasyon vardır. İnsüline karşı azalmış hipoglisemik cevap obez hayvanlarda ve insanlarda sık görülür. İnsülin direnci, anormal beta hücresi üretimi, dolaşımdaki insülin antagonistleri varlığı veya dokuların insüline karşı duyarsızlaşması nedeniyle olabilir. Şimdiye kadar anormal adacık hücre ürünleri veya insülin antagonistleri tanımlanmadığından, obezitedeki insülin direncinin primer olarak doku duyarsızlığından kaynaklandığı düşünülmektedir.
Hedef dokularda insülin etki mekanizmasının ilk basamağı hücre yüzeyindeki reseptörlere bağlanmadır. Obez hayvan ve insanlardan alman hücrelerde insülin reseptörlerinin azalmış olduğu gösterilmiştir. Şüphesiz ki reseptörlerdeki bu azalma insülin direncinde önemli rol oynamaktadır. Obez insanlarda insülin direnci insülin etki mekanizmasındaki reseptör ve reseptör sonrası defektler kombinasyonundan kaynaklanmaktadır. İnsülin direnci sonucunda hiperinsülinemi ile birlikte vücutta glukoz metabolizması, ürik asit metabolizması ve lipid metabolizması ile beraber hemodinanıik değişiklikler oluşur ve bunlara ek insülinin direkt arteriyal dokular üzerine etkisi sonucunda ateroskleroz oluşur.
Yükselen LDL seviyesi ile obezite arasındaki ilişki etkileyici düzeyde değildir. Obezitede total vücut kolesterolü artmal-ctadır. Bu daha çok adipöz dokulardaki fazla koleterol depolanmasından kaynalclanmaktadır. Hipertrigliseridemi obezitede sık görülmektedir ve serum seviyesi ile obezite derecesi arasında korelasyon bulunmaktadır. Trigliseridlerin artması VLDL nin plazmadan uzaklaştırılmasmdaki defektten değil, karaciğerde VLDL üretiminin artmasından kaynaklanmaktadır. Hiperinsülinemi karaciğerde VLDL sentezini ve salınmasını artırmaktadır. Aynı zamanda plazmadaki serbest yağ asitlerinin döngüsü de obezitede artmaktadır. Karaciğer tarafından serbest yağ asitlerinin alınması hepatik trigliserid sentezi için önemli miktarda öncü madde sağlamaktadır. Bundan dolayı obezitedeki hipertrigliseridemi artmış hepatik VLDL sentezine ve kullanılabilir olan serbest yağ asitlerine ikincil olarak gelişmektedir
Androjen eksikliği sendromu
Bazı yan etkiler basitçe doğal olarak oluşacak androjen eşikliği fenomeninin hızlanması olarak anlaşılabilir. Elli yaşından sonra erkeklerde testosteron düzeyi ve biyoyararlanımm da azalma ve SHBG, LH, FSH da ise artma görülür. Andropoz olarak da adlandırılan bu değişiklikler libido ve potenste azalma, anemi, yağ kitlesinde artış, kas kütlesindeki azalmaya bağlı olarak da yorgunluk, güçsüzlük ve osteoporoza neden olur
Libido ve seksüel fonksiyon
Çeşitli çalışmalar yaşa bağlı olarak libido ve potensin azaldığını göstermiştir. Karşılaştırmalı çalışmalardan elde edilen sonuçlara göre, birlikte prostat kanseri varlığı potens oranlarında daha da düşmeye neden olmaktadır. Yapılan bir çalışmada tedavi almayan prostat kanserli 342 erkek benzer yaş grubundaki prostat kanseri olmayan 314 erkek ile karşılaştırılmış, kanserli hastalarda libido ve erektil fonksiyon kaybı % 75-90, kanseri olmayan grupta % 55-77 olarak bulunmuştur (39). Asemptomatik metastatik prostat kanserli ve antiandrojenle monoterapi alan erkeklerde yapılan randomize bir çalışmada seksüel fonksiyonlar araştırılmış, incelenen 249 erkekten %46.9'u çalışmaya alındıkları anda cinsel aktivitede bulunabilir halde ya da antiandrojen ile tedavi esnasında bu yeteneklerini geri kazandıkları anlaşılmıştır (25). Kastrasyondan sonra bile seksüel fonksiyonların nasıl korunabildiği izah edilememektedir. Yapılan hayvan deneyleri verilerine göre potens ve seksüel davranışların, androjenlerle değil testosteronun östrojene aromatizasyonu ile belirlendiği düşünülmektedir
Osteoporoz
Gittikçe artan sayıdaki veriler osteoporozun bir andropoz fenomeni olduğunu ve kastrasyonla ciddi oranla arttığını göstermektedir. Yapılan bir çalışmada prostat kanseri nedeni ile orşiektomi yapılan erkeklerde kemik mineral dansitesinde belirgin kayıp olduğu gösterilmiştir (43). Ayrıca orşiektomiden sonra prostat kanserli hastalarda spontan osteoporotik kemik fraktür riskinin arttığı belirtilmiştir.
Anemi
Bazı araştırmacılar, hormonal tedavi altındaki prostat kanserli erkeklerde sık görülen solukluğun hemoglobinde düşmeye bağlı olduğunu destekleyen veriler sunmuşlardır. Yapılan bir araştırmada M AB tedavisi alan erkeklerde 1, 2 ve 3. aylarda ve daha sonra belirgin anemi bulunmuştur. Hemoglobindeki düşüklük % 10-25 arasında değişmektedir. Weber ve arkadaşları hormonal tedavi esnasında gelişen aneminin immunoreaktif eritropoetin düşmesi ile ilgili olduğunu ve geri dönebildiğini göstermişlerdir
Adjuvan hormonal tedavi
Adjuvan tedavi diğer yöntemlerle tedavi olduktan sonra rezidüel hastalıkla ilgili klinik bulgusu olmayan ancak rekürrens riski olan hastalar için gereklidir. T3 MO prostat kanserli hastalar, hem radikal prostatektomi hemde radyoterapi sonrası progresyon riski yüksek olduğundan açıkça potansiyel hedeftir. T2 ve T3 hastalığı birbirinden ayırt etmedeki belirsizliklere bağlı olarak kapsüler tümör penetrasyonu olan hastalar (pT3 hastalık) ve/veya radikal prostatektomi sırasında pozitif cerrahi sınırları olanlar adjuvan tedavi adayı olarak belirlenebilirler
Hormonal tedavinin yan etkileri
Hormonal tedavinin yan etkileri, özellikle uzun hastalığı olan asemptomatik hastalarda, potansiyel yararlarına karşılık dengelenmelidir. Hormonal tedavi altındayken görülen yan etkilerden bazıları, dolaşımdaki testosteron seviyesinin düşmesine ya da testosteron üretiminin azalmasına bağlıdır. Yapılan bir çalışmada libido, potens kaybı ile birlikte olguların % 57'sinde sıcak basmaları % 10.7'sinde aşırı terleme olduğu bildirilmiştir (36). LH-RH agonist tedavisi ilk başlatıldığında lüteinize hormon ve dolayısıyla testosteron düzeylerinde fizyolojik olarak geçici bir yükselme olur. Bu olaya hormonal surge (ani artış ) denir. Genellikle uygulamadan 48 saat sonra ortaya çıkar ve 7-10 günde zirveye ulaşır. Kastre testosteron düzeylerine ise ortalama 28 günde ulaşılır. Bazı hastalarda hormonal surge'e bağlı belirgin testosteron yükselmesi metestatik kemik ağrıları ve üriner obstrüksiyon bulgularında artışa neden olur. Bu klinik tablo tümör flair'i ( alevlenme) olarak bilinir. Biyokimyasal alevlenme kemik ağrılarında kötüleşme gibi semptomlarla birlikte olabilir. Kritik tümör kitlesi olan, marjinal kemik iliği rezervi veya spinal kord kompresyonu semptomları olan hastalarda alevlenme zararlı olabilir ve parapleji gibi acil durumlara yol açabilir. Prostat kanserinin akut alevlenmesine bağlı ölümde tanımlanmıştır. Literatürden toplanılan alevlenmesi olan 765 hasta incelenmiş ve akut alevlenme semptomları nedeniyle 15 hastanın (% 2) öldüğü bildirilmiştir (37). Alevlenmeyi önlemek için tedaviden önce bir süre ve tedaviye başladıktan sonraki birkaç hafta oral antiandroj enler kullanılabilir.
Prostat Kanserinin Hormonal Tedavisi
Endokrin bağımlılık ve bağımsızlık
Klinik açıdan prostat kanserlerinin çoğunluğu en azından başlangıç döneminde endokrin bağımlı tümörlerdir. Hormonal tedavi ile metastatik hastalık semptomları; üreteral obstrüksiyonda gerileme, tümör kitlesinde değerlendirilebilen azalma ve serum belirleyicilerinde ölçülebilir düşme bunun delilleridir. Bin sekiz yüz on sekiz hastanın katıldığı ilk karşılaştınnalı çalışmaların birinde hastalann yaklaşık % 30' unda kastrasyon ve/veya östrojen tedavisine klinik bulgu yada semptomlarda herhangi bir cevap gözlenmezken, % 70'inde değişik şekilde cevaplar gözlenmiştir. Ancak aynı çalışmada, dört tedavi alt grubundaki metastatik hastalığı olan 263 hasta ve başlangıçta iyi cevap veren hastaların % 79-94'ü çoğu prostat kanserinden olmak üzere 5 yıl içinde ölmüşlerdir (16). Hormonal tedavi ile gözlenen iyileşmenin geçici olduğu daha sonraki her çalışma ile doğrulanmıştır. Klinik gözlemler ve insan prostat kanserini taklit eden deneysel model sistemlerinden elde edilen bulgular, aynı tümör içinde hem hormon bağımlı hem de hormon bağımsız hücre topluluklarının birlikte bulunduğu görüşü ile uygunluk içindedir. Konu ile ilgili bilgilerin artmasına rağmen hormon bağımsız hücre topluluğunun kaynağı henüz kesinleşmemiştir. Hormon bağımsız hale geçişteki ilgili moleküler olaylar incelenmiş (17,18) her ne kadar hormonal tedavi ile metastatik prostat kanseri tanısından sonra 10-15 yıl gibi uzun sağ kalım oranlan bildirilmişse de (19) horaıon bağımsız hücre topluluklarının varlığı nedeni ile endokrin tedaviyle prostat kanserinin yok edilmesi mümkün görülmemektedir.
Androjen kaynaklan ve çekilme mekanizmaları
Erkeklerdeki androjenin başlıca kaynağı testislerde yerleşik Leydig hücreleridir. Testislerden salman dolaşımdaki ana androjen olan testosteronun miktarı yaklaşık 6.6 mg/gün kadar olup erişkinlerde serumda 5.72±1.35 ng/ml seviyesine denk gelir. Kastrasyondan sonra serum testosteronu orijinal değerinin %5-%10'una düşer. Kalan testosteron prostat düzeyinde en potent androjen olan 5 a Dihidrotestosterona metabolize edilen adrenal androjenlerden üretilir. Dihidrotestosteron, tip 1 ve tip 2 5 a redüktaz aracılığıyla testosteronun 5 alfa redüksiyona uğramasından üretilir. Androjenlerin biyolojik aktiviteleri, androjen reseptörüne afmitelerince belirlenir.
Dihidrotestosteronun androjen reseptörüne ilgisi testosteronun yaklaşık yedi katıdır. Adrenal androj enler adrenal koteksdeki zona fasikülata ve zona retikülariste üretilir. Ana adrenal androj enler androstenedion ve dihidroepiandrosterondur. Androj enlerin % 54'ü SHBG'ne % 44'ü albumine bağlanır, % 2'si serbestdir. Albumine bağlı androj enler ile serbest androj enlerin androj enik etkisi vardır. Leydig hücrelerindeki androjen üretimi lüteinizan hormon ve adrenaldeki androjen üretimi adrenokortikotropik hormon aracılığı ile pitüiter kontrol altındadır.
Androj enlerin hedef hücredeki etkileri androjen reseptörü aracılığıyla olur. Steroid androjen reseptör kompleksi belirli DNA bölgelerine bağlanarak translaipsiyonun başlamasına yol açar. Androjen reseptörü molekülünün bağlamna bölgesindeki mutasyonlar transkripsiyonu önleyebilir ve anti hormon etkileri değiştirir. Androj enlerin, androjen reseptörlerine bağlanması antiandroj enler için hedeftir.
Medikal kastrasyon
Prostat kanserinin tedavisinde dolaşımdaki testosteronu kastrasyon düzeylerine indiren birçok mekanizma mevcuttur.
Ostrojenler
Prostatik stromada az miktarda östrojen reseptörlerinin varlığı bilinmektedir. Östrojen reseptörü P'nm in vitro epitelyal hücrelerde gösterildiği gibi başlıca prostat epitelinde ve radikal prostatektomi sonrası prostat kanser dokusunda bulunur (21,22). Mevcut bulgular prostat içindeki östrojen reseptörü P'nm östrojene bağlı olarak gelişen olayların anahtar mediatörü olduğunu göstermektedir, fakat prostat kanseri etyolojisi ve ileri tedavisindeki rolü henüz aydmlatılamamıştır. Ostrojenler hipotalamus-hipofiz feedback aksını inlıibe ederek kastrasyon oluştururlar. Hipofizden lüteinize hormon salmımı durur ve testisten testosteron üretimi kesilir, kastrasyona 2-4 haftada ulaşılır. Günlük 5 mg oral DES orşiektomi ile benzer sağ kalım oranları sağlamasına rağmen kardiyovasküler mortalite oranı artar (23). Dozun 1 mg'a indirilmesi bu riski azaltır fakat testosteron kastre düzeylere inmeyebilir (24).
Steroidal antianrojenler
Steroidal antiandroj enler kompetitif androj en reseptöıii inhibisyonu yanında progestasyonel yapıları nedeniyle hipofizden lüteinize honnon salmımımn inhibisyonuna ve testislerden testosteron üretiminin azalmasına neden olurlar. CPA'nın bariz avantajları oral kullanımı, derhal etki göstermesi ve oral östrojenlerde görülen kardiyovasküler yan etkilerin olmamasıdır. Tavsiye edilen günlük CPA dozu günde iki yada üç kez 100 mg dır. Yan etkileri, ortalama zamanı 8-12 aylık bir aralıkta değişen ve yavaş gelişen libido ve potens kaybıdır. İyi anlaşılamamış nedenlere bağlı olarak hastaların % 20'si potent kalır (25). Erken çalışmalarda ürün bilgilerinde gösterildiği gibi kardiyovasküler toksisitenin tromboembolik mekanizmalara bağlı olduğunu ileri sürülmüştür. Karaciğer fonksiyon testleri anormallikleri sık olmayarak görülür ve her zaman olmasa da genellikle geri dönebilir (26). Sıcak basmaları ve jinekomasti CPA ile nadiren görülür. Günde 50-100 mg lık CPA dozlarının hormonal tedavi veya kastrasyondan sonra sık görülen sıcak basmalarını önlemede etkili olduğunu gösterilmiş ve hormonal tedavi altında iken gelişen alevlenme fenomeninin önlenmesinde etkinliği gösterilmiştir (27).
Saf antiandrojenler
Saf antiandrojenler LH-RH üretimi ve LH yolu ile plazma testosteron düzeylerinin ayarlandığı geri besleme mekanizmaları için kritik önemdeki diensefalonda da androjen reseptörünü bloke ederler. Yapılan bir çalışmada genç gönüllü erkeklerde flutamit tedavisi altında testosteron yükselmesiyle eş zamanlı olarak plazma östradiol düzeyinde de artış olduğu gösterilmiştir (28). Bu testosteronun aromatizasyonuna bağlıdır. Monoterapi olarak saf antiandroj en alan erkeklerin çoğunda östroj en seviyesindeki artış jinekomastiye yol açar. Monoterapi olarak bikalutamid oral yoldan günde 50, 100 ve 150 mg dozlarında çalışılmıştır. Tüm çalışmalarda, metastatik olgularda kastrasyon lehine az fakat istatistiksel olarak anlamlı bir avataj gösterilmiştir (29). Lokal ileri evre hastalıkta kastrasyon ve bikalutamid eşdeğer olabilir.
Makslmai androjen blokajı
Maksimal androjen blokajı testiküler ve adrenal androj enlerin tedavi başlangıcında ve aynı anda ortadan kaldırıldığı metastatik prostat kanserinin ilk başvurulacak hormonal tedavisidir. Çeşitli yollarla maksimal androjen blokajı elde edilebilir. Kastrasyon yada testiküler androjen üretimini yok eden herhangi başka bir tedavi şekli adrenal androj enlerin üretim yerinde ya da hedef hücre düzeyinde ortadan kaldırıldığı bir tedavi şekli ile birleştirilir. En açık örnekler kastrasyon, hormonal tedavi ya da östroj en tedavisini bir antiandroj en ile kombine etmektir.
5 alfa redüktaz; inhibisyonu
Finasterid prostat kanserinde zayıf etkili ancak yan etkileri yönünden iyidir. Yapılan bir çalışmada daha önceden tedavi almamış ve kemik metaztazları olan 106 hasta randomize olarak flutamid yada goserelin ile birlikte finasterid çalışılmıştır. Goserelin artı finasterid, goserelin artı flutamid ve finasterid artı flutamid den oluşan üç çalışma grubu arasında önemi bir fark bulunmamıştır (30). Bir çok hastada libido ve potensin korunduğu gerçeği 5 a redüktaz inhibitörlerinin prostat kanseri tedavisi üzerine çalışmaları cesaretlendirmektedir.
Liiteimizan hormon — salgılatıcı hormon
LH-RH doğal olarak oluşan lineer dekapeptiddir. Anterior hipotalamustan pulsatil olarak salgılanır ve hipofızden sistemik dolaşıma lüteinize hormon salınmasına neden olur. Lüteinize hormon testislerde leydig hücrelerini uyararak testosteron üretimine neden olur. LH-RH'nın keşfi ve ardından sentetik agonistlerin üretilmesi prostat kanserinin hormonal tedavisinde çığır açmıştır. LH-RH agonistleri lüteinize hormon salınımınm hipotalamik regülasyonunu engelleyerek kastrasyona neden olur. LH-RH agonistlerinin hipofizde reseptörleri sürekli ve yüksek dozda uyarmaları "down regülasyona" neden olur. Sonuç olarak lüteinize hormon sekresyonu inhibe olur ve leydig hücrelerinden testosteron üretimi durur (31). Yapılan bir araştırmada LH-RH anoloğu kullanılarak tümör büyümesinde kastrasyonla elde edilene benzer inhibisyon olduğu gösterilmiştir (32).
Hormonal tedavinin zamanlaması
Lokal ileri veya asemptomatik metastatik hastalıkta hormonal tedavinin zamanlamasında süregelen bir tartışma mevcuttur. Yaklaşık otuz yıl önce yapılan ve uzun süre erken-geç tedavi tartışmalarında temel referans olarak kullanılan VACURG çalışmasında orşiektomi veya 1-5 mg/ gün dozunda DES ile hormonal tedavi kullanılmış ve çalışma sonunda erken hormonal tedavinin prostat kanseri progresyonunu geciktirdiği ancak sağ kalım üzerinde etkili olmadığı bulunmuştur. Daha yakın zamanlarda yapılan MRC çalışmasında ise lokal ileri veya asemptomatik metastatik prostat kanserinde erken kastrasyonun (hormonal tedavi veya orşiektomi) TUR gereksinimini, patolojik fraktür oranını, spinal kord kompresyonunu, üreteral obtrüksiyonu ve kemik metastazını geç tedaviye oranla önemi ölçüde azalttığı bulunmuştur (33). Çalışmanın başlamasından 16 yıl sonra verilerin geç analizlerinde erken hormonal tedavinin total sağ kalımda avantaj sağlamadığı ancak kansere spesifik sağ kalım ve kanser komplikasyonları konusunda avantaj lannm devam ettiği belirlenmiştir.
Geç tedavi için seçilen, küratif tedavi için uygun aday olmayan lokal ileri evre yada asemptomatik metastatik hastalarda hormonal tedaviyi başlatmayı zorunlu kılan nedenler arasında, semptomatik metastaz gelişmesi, üreter obstrüksiyonu, spinal kordu tehdit eden yada kompresyon kırığı riski taşıyan vertebral metastaz gelişmesi ve performans durumunda iki puandan daha fazla kötüleşme sayılabilir.
Hormonal tedavi metastatik semptomların palyasyonunda fevkalade etkilidir ve semptomatik bir hastada seçilecek ilk tedavi olmalıdır. Eğer kastrasyon için hormonal tedavi kullanılacaksa flare fenomeni riskini önlemek için ilk dozdan önce bir süre saf antiandrojen kullanılmalıdır. Saf antiandrojenler alevlenme olayını tamamen ortadan kaldırmayabilir. Bu nedenle ciddi semptomatik olgularda patolojik kırık veya spinal kord kompresyonu riski yüksek olgularda en güvenilir yaklaşım ani testosteron düşüşü sağlayacak bir kastrasyon yöntemi seçilmesi ve lokal radyoterapidir (34). Günümüzde hala hormonal tedavinin optimal zamanlamasını kesin olarak söyleyebilmek olası değildir. Bu soruya yanıt verirken üç farklı klinik durum göz önünde bulundurulmalıdır.
1) Ölçülemez şüpheli metastaz (RRP sonrası PSA yükselmesi ya da RRP sırasında N+ hastalık varlığı)
2) Asemptomatik lokal ileri yada metastatik hastalık.
3) Semptomatik lokal ileri yada metastatik hastalık.
Semptomatik lokal ileri yada metastatik hastalıkta hiç tereddütsüz erken hormonal tedavi başlanmalıdır.
Prostat kanserinde tedavi yöntemleri
Genel anlamda tedavi organa lokalize, lokal yayılmış ve metastatik prostat kanserliler olmak üzere üç farklı bölümde ele alınmaktadır.
Organa lokalize (stage Tl ve T2) prostat kanserinde bugünkü tedavi yaklaşımı radikal prostatektomidir. Beklenen yaşam süresi 10 yıldan fazla olan hastalar için düşünülmelidir. Radikal prostatektomi yapılan hastalar üriner inkontinans, impotans gibi komplikasyon riskleri ile karşılaşabilirler. Organa lokalize hastalıkta diğer bir alternatif radyoterapidir. Radyoterapinin 10 yıllık sonuçlan radikal prostatektomi ile mukayese edilebilir düzeydedir. Bununla birlikte cerrahi tedavi uygulananlarda hastalıksız yaşam süresi radyoterapi alanlara göre daha uzun bulunmuştur. Ancak her iki grubu birbiri ile karşılaştırmak doğru değildir, çünkü evre tayini birinde patolojik diğerinde ise klinik olarak yapılmaktadır.
Prostat tedavi yöntemleri
Lokal yayılmış ( stage T3 ve T4) prostat kanserinin tedavisinde radyoterapi uygulanmaktadır. Cerrahi bu hastalar için uygun değildir. Çünkü bu aşamada lenf noduna yayılım, tümörlü dokunun tamamen çıkarılamaması ve sistemik rekürrenslerle progresyon risklerinin yüksekliği söz konusudur.
Metastatik prostat kanserlerinde ilk tedavi seçeneği hormonal tedavidir. Prostat kanserleri hormona duyarlı ve duyarsız hücrelerden oluşan heterojen bir yapı sergiler. Metastatik prostat kanserinde hormonal tedavi uygulandığında olguların % 40'mda metastazlarda gerileme, %40'mda stabilizasyon geri kalan %20'sinde progresyon görülmektedir. Hormonal tedavi esnasında tedaviye direnç gelişmesi veya hormona duyarsız hücrelerin proliferasyonuna bağlı tedaviye cevap değişebilmektedir. Metastatik prostat kanserlerinde ortalama 18-20 ay sonra hormonal tedaviye direnç geliştiği görülmektedir. Sitotoksik tedavi hormona direçli prostat kanserliler için uygulanmaktadır. Hormonal tedavi esnasında serum testosteron seviyesinin kastrasyonla uyumlu olmasına rağmen, serum PSA seviyesinin üç ardışık ölçümde yükselmesi hormana direçli prostat kanserinin tanımıdır. Sitotoksik tedavinin sonuçları umut kincidir. Sitotoksik etkinin başarılı olamamasının nedenleri prostat kanserinin büyüme hızının yavaşlığı, mitotik indeksin düşüklüğü, kemik iliği tutulumlarında kemoterapinin etkisizliği ve hastalarda ek patolojilerin bulunmasıdır. Palyatif tedaviler hastanın yaşam kalitesini artırmaya yöneliktir. Lokalize kemik ağrılarında lokal radyoterapi uygulanabilir. Obstrüktif üriner semptomlara neden olan metastatik prostat kanserlilerlerde öncelikle hormonal tedavi uygulanır, eğer semptomlar gerilemezse ya da progresyonda minimal invaziv yöntem olarak transüretral rezeksiyon ( TUR ) yapılır.
Prostat Kanseri Hakkında Bilgiler
İnsidans ve epidemiyoloji
Prostat kanseri Batı erkek toplumunda en sık karşılaşılan malign lezyondur ve bu toplulukta kansere bağlı ölüm nedenleri arasında ikinci sırada yer almaktadır (1 ). Prostat kanserinin görülme sıklığının artmasının en önemli nedenleri ortalama yaşam süresinin uzaması, tanı yöntemlerinde önemli gelişmelerin sağlanması ve halkın prostat kanseri konusunda bilgi ve duyarlılığının artmasıdır. Prostat kanseri bir yaşlılık hastalığıdır ve 50 yaşın altındaki hastalar tüm kanserlilerin % 0.1 'den azını oluştururlar. Hastaların ortalama yaşı 72-74 olup , %85'ine tanı 65 yaşından sonra konur. Otopsi çalışmalarında yaşı 50'nin üzerinde olan erkeklerin yaklaşık %30'unda, yaşı 80'nin üzerinde olan erkeklerin %60-70'inde insidental prostat kanseri tespit edilirken, yaşam boyunca erkeklerin %10'unda klinik olarak prostat kanseri gelişmektedir (13). Ortalama yaşam süresi uzadıkça prostat kanseri insidansmm yıllar içinde artacağı beklenmektedir. Yeni tarama yöntemlerinin yaygın olarak uygulanması ile klinik önemi olmayan prostat kanserlerinin klinik prostat kanserlerine dönüşmeden teşhisine imkan vermesi ile son on yılda prostat kanserlerinin insidansında artış saptanmıştır (13,14).
Etiyoloji ve prostat kanseri ppt
Epidemiyolojik gözlemlere göre prostat kanseri etiyolojisinde dört önemli faktör dikkati çekmektedir. Bunlar genetik predispozisyon, hormonal etkiler, diyet ve çevresel faktörler ile infeksiyöz ajanlardır. Herediter prostat kanseri bir çekirdek aile içerisinde 3 akrabada görülmesi, 3 kuşakta görülmesi veya 55 yaşından genç 2 akrabada görülmesidir. Tüm prostat kanserlerinin % 9'u , 55 yaş öncesi tanı konulan prostat kanserlerinin ise % 43'ü herediterdir. Birinci derece akrabalardan l'inde prostat kanseri olanlarda risk 2 kat, 2'sinde prostat kanseri olanlarda 5 kat, 3'ünde prostat kanseri olanlarda ise 11 kat artmaktadır. Prostat kanserinin gelişiminde ve progresyonunda androjenler etkilidir. Örneğin enüklerde prostat kanseri gelişmemektedir. Prostat kanser hücrelerinin pek çoğu hormona duyarlıdır ve androj enlerin varlığında süratle büyümektedir. Cerrahi veya medikal kastrasyon sonrası ise prostat kanserinde dramatik bir gerileme görülmektedir
Anjiogenez Nedir
Tümörlerin progrese olmaları için (primer ve metastatik tümörler) oksijen ve beslenme ürünlerini almaları gerekmektedir. Tümörün ihtiyaç duyduğu oksijen ve beslenme ürünlerinin sağlanabilmesi için de anjiogenezisin olması gerekmektedir.
Tümör kütlesi 2-3 mm çapa kadar gereksinimlerini difüzyon ile karşılar. Ancak tümör bu boyutun üzerine çıktığı zaman tümör ve morfogenezini uyarır. Anjiogenez dinamik ve karışık bir olay olup neovasküler kan akımının sağlanması birbirlerine bağımlı bir seri olay sonucu olur. Anjiogenez kapillerleri çevreleyen bazal membranda lokal yıkım olayı ile başlar. Bunu endotelyal hücrelerin anjiogenik uyarı yönünde etraftaki stromaya invazyonu izler.
Endotelyal hücrelerin migrasyonunu endotel hücre proliferasyonu ve ardından yeni kan damarlarının oluşumu için diğer benzer yapılarla bir araya gelmeleri izler. Solid tümörlerdeki vasküler yapı normal dokulardakinin aynısı değildir. Hücresel kompozisyon, geçirgenlik, damar stabilitesi ve büyümenin düzenlenmesi açısından farklılıklar mevcuttur.
Sağlıklı erişkinlerde yoğun anjiyogenezis, kadın genital sisteminde ortaya çıkmaktadır. Tümörigenezis sırasında ise yeni kapillerlerin büyümesi uyarılmaktadır (24). VEGF, 32-46 kilodalton (kD) solubl dimerik bir proteindir. Endotel hücrelerine karşı spesifik bir mitojen ve kemotaktiktir, vasküler permeabiliteyi de artıran bir faktör olarak rol oynar. VEGF birçok insan tümöründe gösterilmiş ve tümör anjiyogenezisinde önemli rolü olduğu belirlenmiştir .
VEGF ekspresyonu, bazı solid tümörlerde mikrodamar dansitesi ve metastaz gelişimiyle korelasyon göstermektedir
Malign melanomda (29) ve invaziv meme kanserinde (30) metastaz olasılığı ile anjiyogenezis intensitesi arasında bir ilişki olduğu gösterilmiştir.
Serum VEGF’nin değişik kanserlerde, sağlıklı kontrollere göre sıklıkla yükseldiği gösterilmiştir (31). Primer meme kanserli hastalarda serum VEGF’nin yüksek olduğu ve tümör çapı ile korelasyon gösterdiği bulunmuştur (32). Kolorektal kanserli hastalarda yüksek serum VEGF düzeylerinin tümör ikilenme zamanı (doubling time) kısa olan hastalarda görüldüğü bildirilmiştir (33). Her ne kadar değişik tipte insan kanserlerinde serumda yüksek VEGF düzeyleri saptanıyorsa da bunun klinik önemi hakkındaki bilgi birikimi yetersizdir. Ayrıca, insan kanserlerinde serum VEGF’nin prognostik değeri ile ilgili bilgi de çok azdır.
Tümör Angiogenezisinin Prognostik Önemi
Vasküler sistemde artış, tümör hücrelerinin dolaşıma geçişlerini arttırdığı gibi muhtemelen metastaz oranını da arttırmaktadır. Bir çok tümör türünde mikroskobik alandaki küçük damar sayısının metastaz ile doğru, sağ kalım ile ters orantılı olduğu gösterilmiştir (34). Ancak angiogenezis “occult” metastatik hastalıklı hastaları veya muhtemel uzak metastazlı hastaları belirleme amaçlı kullanılması düşüncesi pek de gerçekçi değildir. Çünkü 1) İnsan tümörleri heterojendirler ve değişik biyolojik özellikler taşıyan hücre subpopulasyonlarından oluşurlar. 2) Metastaz olayı birbirleri ile ilişkili ancak bağımsız basamaklar zincirinden oluşurlar. Örneğin angiogenezisi yoğun bir şekilde indükleyen tümör hücreleri dolaşımda sağ kalmayabilir veya uzak organda prolifere olmayabilir ve sonuçta metastaz oluşturmayabilirler. Bu durumda angiogenez metastaz için gerekli bir aşama olup tek başına yeterli değildir. 3) Her ne kadar tüm angiogenik tümörler metastaz yapmasa da angiogenez inhibitörleri tümör hücrelerinin primer ve sekonder bölgelerde büyümesini önlemektedir.
Yüksek angiogenezisi olan tümörler daha sonra metastaz gelişimi ile ilişkili olabileceğinden bu hastaların adjuvan tedaviden en fazla faydalanacak hastalar olarak belirlenebilir. Akciğer kanserinde yüksek angiogenezis indeksi olan hastalarda adjuvan tedavinin sağ kalımı arttırdığı, ancak angiogenez indeksi düşük olanlarda sağ kalım farkı yaratmadığı görülmüştür (35). Ancak yüksek angiogenik indeksi olan tümörlerin adjuvan tedaviden fayda göreceği görüşü yaygın değildir. Son zamanlarda yapılan bir çalışmada meme kanserli hastalarda düşük VEGF ekspresyonu olan hastalar adjuvan tedaviye sekonder olarak daha iyi sağ kalım sağladıkları gösterilmiştir (36). Yüksek angiogenik indeksli tümörler biyolojik olarak hastalığın daha agresif bir varyantını temsil eder ki bu varyantta konvansiyonel adjuvan tedaviler etkili olamayabilirler. Belki bu hastalarda antianjiogenik tedaviler endikedir.
Nonseminomatöz Germ Hücreli Tümör
Tedavi Prensipleri ve Non Seminom Nedir
NSGHT’lü hastalar genel olarak düşük evre ve ileri evre veya ilerlemiş hastalık olarak iki alt guruba ayrılır. Düşük evre NSGHT’lü hastalar klinik evre, serum tümör belirleyicileri ve tümörün histolojik bulguları gibi bazı faktörlere bağlı olarak takip, kemoterapi ve retroperitoneal lenf nodülü disseksiyonu (RPLND) adayı olabilir. Diğer taraftan ilerlemiş hastalığı olanlarda iyi ve kötü riskli olmak üzere iki alt gruba daha kategorize edilir. Hastalığın seyrine bağlı olarak bu her iki alt grup primer kemoterapi tedavisine alınır.
Evre I ve Evre IIA tümör: Düşük evre NSGHT a. Retroperitoneal lenf nodülü disseksiyonu prensipleri:
RPLND, 1948’de Lewis tarafından NSGHT’lerin primer tedavisi olarak tanımlandı. Kimbrough ve Cook (16), testis tümörlü hastaların lokal ve regional kontrolünün sağlanmasında, inguinal orkiektomi + retroperitoneal lenfadenektominin tercih edilmesi gereken bir yöntem olduğunu vurguladı.
Tümörün testis dışı yayılımında genelde yer retroperitoneal lenf nodülleridir. Bu nedenle testis tümörlerinin tedavisinde RPLND önemli avantajlar sağlıyabilir. Ayrıca bu nodüllerin çıkarılması evreleme için hala zirvede, altın standart bir yöntem olarak kalmaya devam etmektedir. Patolojik olarak kanıtlanmış evre I hastalarda yalnız cerrahi ile şifa oranı takriben %95 dir. RPLND bulguları negatif olan düşük evreli hastaların %5-10’unda relaps olabilirse de, bunlarda da kemoterapi ile yüksek oranda şifa sağlanır.
RPLND mortalite oranı %1 den az ve morbiditesi %5-25 arasında değişmektedir. Modifiye RPLND’nin standart RPLND’ye göre kabul edilebilir avantajları vardır. Bu tekniği kullanarak tümörle tutulum ihtimali fazla olan retroperitoneal alanın tam disseksiyonu yapılırken, tutulum ihtimalinin az olduğu alanlar ve ejakulasyonu etkileyecek yapılar ayrılıp korunabilir.
Primer Kemoterapi
T1-T3, N0, M0 hastalarda primer kemoterapi mantığı bunun RPLND kadar etkin olmasına karşılık, daha az invaziv ve aynı zamanda takip protokolündeki belirsizlikleri elimine etmesi esasına dayanır. Birçok yayınlanmış bildiri, iki kür bleomycin, etoposide ve cisplatin alan T1-T3, N0, M0 non-seminomatöz testis tümörlü hastalardaki yaşam oranının %95-100 arasında olduğunu göstermektedir. Primer kemoterapi, retroperitoneal bölge dışındaki metastazları da tedavi etme gibi bir avantaja sahiptir. RPLND’den sonra %5-10 oranında nüks görülmesi gizli kalan bu uzak metastazların RPLND ile temizlenememesindendir.
Evre I NSGHT de primer kemoterapinin etkisini değerlendiren çalışmalar, RPLND’ye karşı randomize edilmemiş ve seçim kriterleri prognostik risk faktörleriyle (T evresi, vasküler invazyon, embriyonal kanser hacmi) standardize edilememiştir. Bununla beraber kemoterapi alan genç erişkinlerde bunun uzun süredeki etkisi belirsiz olup gerçek bir endişe olarak durmaktadır.
T1-T3,N0,M0 hastalarda adjuvan kemoterapiyi savunanlar, 2 kür bleomycin, etoposide ve cisplatin tedavisinin bazı hastalarda fazla tedaviye yol açmasına rağmen, bunlarda nüks oranının çok düşük ve takip sıklığının daha az olması gibi belirgin yararlara sahip olduğunu bildirmektedir. Ayrıca adjuvan kemoterapi, relapstan sonra ihtiyaç duyulan yüksek doz kemoterapi gereksinimini de önlemiş olur
Evre IIb NSGHT:
Cerrahi Tedavi
Klinik deneyimler, yalnız cerrahi eksplorasyonla lenf nodüllerinde metastaz olup olmadığını değerlendirmede %90’dan fazla doğruluk sağlandığını göstermiştir. Laparatomide şüpheli lenf nodülüne rastlanırsa, bazı seçilmiş olgularda, sinir koruyucu teknik kullanılabilirse de, komplet bilateral lenfadenektomi tavsiye edilir. Böbrek hilumu altındaki alanda çok fazla tutulum yoksa, suprarenal nodal metastaz çok seyrek görülür.
evre IIc ve Evre III NSGHT: iyi ve kötü riskli hastalık
Kemoterapi yapılan hastalarda prognozun değişiklikler gösterdiği belirlenmiştir. Bundan dolayı bu hastalar düşük riskli ve yüksek riskli olmak üzere iki gruba ayrılmalıdır. Değişik kemoterapi çalışmalarının geliştirilip uygulanması nedeniyle, uluslararası bir konferans düzenlenmiş ve bu toplantı sonunda “İnternasyonal germ hücre konsensus klasifikasyonu” adı verilen yeni bir sınıflandırma yayınlanmıştır.. Bu toplantıda tedaviden önceki tümör marker değerlerinin de klasifikasyonda kullanılması konusunda bir anlaşmaya varılmış ve akciğerden başka organlarda metastaz olması kötü prognostik risk faktörü olarak kabul edilmiştir. Bu sınıflandırmada iyi, orta ve kötü prognoz olmak üzere üç subklasifikasyon var ise de, klinik amaçlar için iyi riskli (iyi veya orta prognozlu) ve kötü riskli (kötü prognozlu) olmak üzere ikiye ayırmak yeterlidir.
Kemoterapi bu sınıflandırmaya göre düzenlenir. Tedaviden iyi sonuçlar alınacağı önceden tesbit ve tahmin edilen düşük riskli hastalarda amaç; bir taraftan tedavi ile ilgili toksisiteyi azaltırken, diğer yandan da şifa oranını yükseltmek olmalıdır. Minimal veya orta derecede hastalığı olanlar standart kemoterapiye %91-95 oranında cevap verirler (18). Halbuki ilerlemiş hastalığı olanlarda ise cevap oranı ancak %53 civarındadır. Bundan dolayı bu sınıflandırmaya göre, hastalığı çok ilerlemiş bu grupta oldukça agressif bir kemoterapi yapılmalıdır.
Germ Hücreli Tümörler: Tedavi Prensipleri, Germ Nedir
Germinal hücreli tümörlerde tedavi stratejisinin esası; tümörün doğal seyri, klinik evresi (hastalığın yayımının tesbiti) ve tedavinin etkinliği üzerine kurulur. Tümör histolojisinin analizi, histolojik tiplerin miktarı ve yayılım yerleri germ hücreli tümörlerin tesbit edilebilir bazı özellikleri arasındadır. Patolojik evre, hastalığın progresyonunun bir göstergesidir. Klinik evrelemede ise patolojik evreyi tayin etmek için uygun metodlar uygulanır. Tedavi alternatiflerinin seçimi her rejimin avantaj ve dezavantajlarına bağlıdır. Tedavideki başarılı sonuçları nedeniyle geniş bir kesimde multimodal tedavinin kredisi artmış olmakla beraber, klinik evrelemenin kesin yapılabilmesi, tedaviye yetersiz yanıtın erken tesbiti ve bu gibi yetersiz olgularda da başarılı tedavi ihtimalinin artması nedeniyle tedavi edilecek kitlenin küçültülmesine yönelik araştırmalara da hız verilmiştir.
Germ hücreli aplazisi
Testis tümörlerinin tedavisinde cerrahi, radyasyon ve kemoterapi gibi majör tedavi alternatiflerinin her biri özel ancak tam olarak tanımlanmamış bir role sahiptir. Lokal kontrolün sağlanmasında radikal orkiektomi tercih edilir.
Seminom Nedir, Tedavi Prensipleri
Düşük evre seminomların klasik tedavi şekli; inguinal orkiektomiden sonra terapötik veya adjuvan radyoterapidir. Bu tedavi şekli, düşük evreli tümörlerin tedavisinde oldukça etkili ve morbiditesi az olan bir yöntemdir. Yaygın dissemine metastazlı hastalarda bile çok ilaçlı kemoterapi ile kür sağlandığından bütün evrelerdeki toplam kür oranı %90’ı aşmıştır.
Uzak metastazı veya retroperitoneal büyük kitleleri olan hastalarda en uygunu tedaviye kemoterapi ile başlamaktır. Radyolojik olarak kitlelerin devam ettiği olgularda yapılan salvage kemoterapi, cerrahi olarak kitlelerin veya radyoterapi uygulamaları hala tartışmalıdır.
Pür seminomda evre I seminomda orkiektomiden sonra sadece takip kararı verilebilirse de, radyasyona bağlı malignite oluşumu bildirilmesine rağmen retroperitoneal bölgeye yapılan düşük doz radyoterapinin morbidite ve toksisitesi az ve sonuçlarının mükemmel olması nedeniyle birçok merkezde bu protokol tercih edilen bir tedavi şekli olmuştur. İlerlemiş hastalığı olanlarda ise ilk tedavi seçeneği cisplatin esaslı kemoterapi olmalıdır. Radyoterapi ve cerrahi tedavi kemoterapinin yetersiz kaldığı duruma saklanmalıdır.
Eğer supradiafragmatik veya ekstra lenfatik alanlarda hastalık belirtisi yok ise, retroperitoneal lenf nodüllerinin tedavisi ikinci basamak olmalıdır. Bu şekilde klinik evrelendirme de sağlanmış olur. Son zamanlarda büyük retroperitoneal metastatik oluşumlar olan pek çok hastada, tedavinin kemoterapi ile başlaması genellikle doğruluğu kabul edilen bir yöntemdir.
Testis Tümörü Tedavisi
Testis tümörlerinin tedavisinde cerrahi, radyasyon ve kemoterapi gibi tedavi alternatifleri bulunmaktadır. Lokal kontrolün sağlanmasında inguinal veya ‘radikal orkiektomi’ tercih edilir. İnguinal kanalın iç deliği hizasında funikulus spermatikus erkenden pense edilerek yapılan radikal veya inguinal orkiektomi primer tümörün etkin bir şekilde çıkarılması ve evrelendirilmesini sağlar. Bu tedavi histolojik tanıyı, lokal yayılım derecesini ve nadir olarak iatrogenik bir sebep yok ise %100 gerçek etkinlikle tümörün lokal kontrolünü de sağlar.
Testis tümörleri
Orkiektomi spesimeni, tümör içindeki bütün elementlerin tanınabilmesine imkan verecek ve histolojik teşhisi kesinleştirecek şekilde dikkatli bir işleme tabi tutulmalıdır. Tümörün lokal yayımını saptamak da aynı öneme sahiptir. Patolog tümörün histolojik yapısı ve tümör alt gruplarının yüzdesini belirttiği gibi, primer tümörün T evresini ve tümör kitlesi içerisinde görülen lenfatik ve vasküler invazyonu da tesbit etmelidir. Orkiektomi testise lokalize tümörlerde kür sağlar ve morbiditesi minimal olup, mortalitesi yok denecek kadar azdır.
Testis tümörlerinin histolojik yapısı bu tümörlerin seyrini belirleyen önemli bir faktördür. Seminomların %65-85’i klinik olarak testise lokalize iken, non-seminomatöz olanların %60-70’i belirgin metastazlarla müracaat eder. Seminomun nisbeten yavaş yayılması ve radiosensitif olması nedeniyle inguinal orkiektomiden sonra radyoterapi uygulaması en çok kabul gören tedavi şeklidir. Non-seminomatöz tümörlerin regional lenf nodülü metastazlarında ise, prensip olarak Avrupa’da radyasyon, Amerika da ise cerrahi yöntem kullanılmaktadır.
