Beden Dışı Şok Dalgalarıyla Taş Kırma (ESWL)
Böbrek taşı hastalığı
Şok dalgalarının medikal olarak kullanılması fikri ilk olarak 1950’li yıllarda Rusya’da ortaya çıkmıştır, ancak politik nedenlerle bu buluş yayınlanmamıştır. Christian Chaussy 1980 tarihinde ilkez bir böbrek pelvis taşını Domier’in ürettiği ilk prototip ESWL cihazı (HMİ = Human Model 1) ile tedavi etmiştir. ESWL tedavisinin ilkesi, ultrason diğer bir deyişle ses dalgalarıdır. Bu şok dalgaları, fizik kurallarına göre, sıvı ortam içerisinde daha şiddetli etki edeceğinden taşa çarpıp onu parçalaması esasına dayanır.37,38 Dornier HM3 modeli ilk olarak piyasaya pazarlanan ESWL cihazıdır. Bu cihaz 1984 yılında ABD’de FDA onayını almıştır. Bundan sonra Almanya’da Siemens ve Wolf, Fransa’da Technomed ve Edap, İsrail’de Direx, Türkiye’de Elmed ve PCK ve dünyada başka birçok firma taş kırma cihazları üretmeye başlamışlardır. Ancak Dornier HM3 modelinin bir takım eksiklikleri mevcuttur. Uygulamalar için spinal yada genel anestezi gerektirmektedir. Diğer bir dezavantajı ise çok yönlü ve multidisipliner olarak kullanılamamasıdır.
Böbrek taşı ameliyatı
Daha sonra geliştirilen ve piyasaya sürülen ikinci kuşak taş kırma cihazlarında şok dalga üretimi, odaklama ve taşı lokalize etme sistemlerinde yenilikler gerçekleştirilmiştir. Daha önceki cihazlardaki su havuzundan kurtularak su yastığı geliştirilmiştir. Böylece hastaların tamamen su dolu bir havuz içine girmesi önlenmiş ve özellikle pron pozisyonunda gerçekleştirilecek olan üreter alt uç taşları rahatlıkla kırılabilir hale gelmiştir. Düşük maliyet, ağrısız uygulama, çok yönlü ve kolay kullanım amaçlanmıştır. Etkili şok dalga enerjisi elektrohidrolik sistem dışında elektromanyetik ve piezoelektrik gibi diğer elementlerden de elde edilir hale gelmiştir. Bu cihazlar arasında Dornier: HM4 (elektrohidrolik, 1986), MPL 9000 (elektrohidrolik, 1987), MFL 5000 (elektrohidrolik, 1988), Compact (elektromanyetik, 1989); Tecnomed: Sonolith 2000/3000 (elektrohidrolik, 1985/1988); Siemens: Lithostar (elektromanyetik, 1986); EDAP: LT01 (piezoelektrik, 1986); Wolf: Piezolith 2300 (piezoelektrik, 1987) ve Direx: Tripter XI (elektrohidrolik, 1987) sayılabilir. 1990-1993 yılları arası çoğu taş kırma cihazı üreten firma yeni makineler geliştirmiş yada eski makinelerini modifiye ederek üçüncü kuşak taş kırma cihazlarını oluşturmuşlardır.
Bu taş kırma cihazlarında odaklama sistemi olarak floroskopi ve ultrasonografi kombine olarak yer almaktadır. Yine şok dalga kaynağından geniş aralıklı bir enerji çıkışına sahiptirler, anestezi gerektirmezler ve çok yönlü kullanılabilen bir masaya sahiptirler. Üçüncü kuşak taş kırma cihazları arasında Storz: Modulith SL 20 (elektromanyetik, 1989); Siemens: Lithostar Plus (elektromanyetik, 1989); Wolf: Piezolith 2500 (piezoelektrik, 1989); EDAP: LT02 (piezoelektrik, 1991); Dornier: MFL 5000-U (elektrohidrohik, 1990), Lithotriptor 30/50 (elektromanyetik, 1993) sayılabilir.
Günümüzde taş kırma cihazları başlıca iki ana gruba ayrılmaktadır: Ucuz maliyetli (ESWL-tables) ve çok amaçlı (Uro-Lithotriptors) taş kırma cihazları. Ucuz maliyetli (ESWL-tables) taş kırma cihazları düşük maliyet düşünülerek planlanmışlardır. Bir tedavi masası, ayrılabilir bir C kollu floroskopi cihazı ve şok dalgası üreten bir kaynaktan oluşurlar. Bunlar arasında Dornier Compact, Delta ve Sigma, Sirnens Modularis, Storz Modulith SLK, Wolf Piezolith 3000, Direx Nova Ultima, Medstone STS-T ve HMT LithoDiamond sayılabilir. Nispeten küçük olduklarından geniş yere sahip olmayan klinikler için oldukça uygundurlar. Çok amaçlı (UroLithotriptors) taş kırma cihazları ise çeşitli ürolojik uygulamaları (DÜSG, IVP, retrograd piyelografi vb.) gerçekleştirecek bir floroskopik lokalizasyon sistemine sahiptirler. Çoğunda ultrason odaklaması da mevcuttur. Endoürolojik uygulamalara uygun yapıdadırlar. Bu tip taş kırma cihazları geniş alana sahip büyük merkezler için uygundur. Bunlar arasında Philips LithoDiagnost, Siemens Lithostar Multiline, Storz Modulith SLX, Dornier Lithotriptor ve Siemens Lithoskop sayılabilir.(böbrek taşı bitkisel)
3 tip primer şok dalga jeneratörü mevcuttur; elektrohidrolik, elektromanyetik ve piezoelektrik
Elektrohidrolik (spark gap) jeneratör: Bu jeneratörde sferik olarak genişleyen şok dalgası sualtı kıvılcımın deşarjı ile meydana gelmektedir. Bu jeneratörün belirgin avantajı böbrek taşlarını kırmadaki etkinliğidir. Dezavantajları göreceli olarak kısa elektrod ömrü şoktan şoka büyük basınç dalgalanmalarıdır.
Elektromanyetik jeneratör: Hem düz hemde silenderik şok dalgaları üretirler. Bu jeneratörler elektrohidrolik jeneratörlerden daha kontrollü ve tekrarlanabilen yapıdadırlar. Diğer bir avantaj da üretilen enerjinin hastanın vücudunda geniş bir cilt alanına yayıldığı için daha az ağrıya neden olmasıdır. Dezavantajı ise yüksek enerji ile küçük fokal alanda yüksek oranda subkapsüler hematom oluşumuna sebep olabilirler.
Piezoelektrik jeneratör: Bu jeneratörde şok bölgesine direk olarak yaklaşan düz şok dalgaları meydana getirmektedir. Avantajları doğru fokuslama, uzun servis süresi ve şok dalgalarının vücuda girdiği yerde düşük enerji yoğunluğuna bağlı anestezi ihtiyacının az olmasıdır. Bu sistemin en büyük dezavantajı ise böbrek taşlarını kırmak için yetersiz enerji yollamasıdır.
Güncel fiziksel bilgilere göre taş fragmantasyonu konusunda dört ana mekanizma tanımlanmaktadır.
a. Basınç Çatlağı ve “Spallation”: Bu mekanizma taşın fragmantasyonunda ilk gösterilen mekanizmadır. Fagmantasyon için basınç çatlağı ve güç gerektiği için pozitif ve negatif kısımlar içeren basınç darbesi değişik yollarla taşa etki etmektedir. Pozitif kısım sadece taşın alan gerilimi boyutundan az ise belirgin basınç çatlağına neden olur ki bu da basınç eğimleri, parçalanma çatlağı ve sonuçta basınç çatlağı ve göçmeye neden olur. “Spallation” etkisi ise taşın arka yüzeyinde şok dalgasınrn negatif fazında oluşan negatif basınç sonucu oluşur. Negatif basınç sonucu azalan gerilim gücü nedeniyle, taşın arka yüzeyden ufak parçalar kopar. (eswl taş kırma)
b. Kavitasyon ve mikrojet hasarı: Taş üzerine doğrudan yüklenme ve basınç etkisine ek olarak, negatif basınç dalgası su ile çevrelenen taş üzerinde kavitasyona neden olur. Oluşan kaviteler, kabarcıklara neden olur. Bu kabakcıklar yüksek basınçlıdır. Kabarcıkların çapları ln-lmm arasında değişebilir. Yaklaşık 20 sec içinde hızla büyürler ve patladıklarında çevrede ısı ve basınç artışına neden olurlar. Yüzeylerde yarattıkları hasar “mikrojet hasarı” olarak da tanımlanmaktadır. Kavitasyon ayrıca kabarcıkların dinamik bir davranışı olarak da tanımlanılmaktadır. Kavitasyon etkisi su içerisindeki taşta mikro-çatlaklar ve çatlak ara yüzeyleri oluşturur. Kavitasyon erozyonu özellikle in vitro olarak yapay taşların ön ve arka yüzlerinde gözlenmektedir. Kavitasyon şok dalgalarına bağlı doku hasarının (vasküler lezyonlar veya serbest radikallerin açığa çıkması) en önemli etkeni olarak görülmektedir.
c. Akustik sıkıştırma ve kompresyon fraktürü: Taşlarla yapılan deneyler desintegrasyonun her ikisi de yarma ve ayırma gücüne belirgin etkisi olan maksimal şok dalga basıncı veya yükselme zamanı ile değil, daha çok şok dalgasının enerjisine bağlı olduğunu göstermektedir. Daha önceki gözlemlerde Eisenmenger fragmantasyon ile ilgili, ilk ayrışma düzeyi çevresel basınçtan kaynaklanan üçüncü bir sıkıştırma teorisi tanımlamıştır. Bu teoride basınç dalgalarının pozitif kısmı taşa akustik bir sıkıştırma (ezme) ile etki etmektedir. Bu da ilk ayrışma yüzeyi şok dalga yayılımına paralel veya dik düzlemde olsun ikili bir fragmantasyona neden oluyordu. Bu sıkıştırma mekanizması yüksek fragmantasyon etkinliği pulse (atım) süresi 2 mikrosaniyeden yüksek ve 20 mm’den yüksek odaklı ESWL’de (taştan büyük olması için) sert bir şok düzeyine gerek olmaksızın gösterebilmektedir.
Çocuklarda Perkütan Nefrolitotomi
Pediyatrik hastalarda endoürolojik tekniklerin uygulanmasındaki artış teknolojideki ilerlemelere paralel olmaktadır. Minimal invazif işlemlerin hastalara açıkça avantaj sağladığı ortadadır, ancak bu tekniklerin tecrübesiz ellerde yanlış kullanımı önemli zararlara yol açabilir. Bu yeni cerrahi tekniklerin uygulanmasıyla ilgili son yıllarda giderek artan sayıda klinik çalışmalar yapılmaktadır. Bütün bunların sonucunda bu yeni teknikler birçok klinikte klasik açık cerrahi tekniklerinin yerini almıştır. Çocuklara uygulanan perkütan cerrahi teknolojisi son 10 yılda dramatik olarak gelişme göstermiştir. İlk defa 1997’de Jackman ve Colleagues "mini pere" denilen tekniği geliştirdiler. Modern kılıflar ve nefroskoplar, küçük bebeklerin dahi böbreğine olan travmayı en aza indirgeyerek daha küçük bir yoldan yeterli müdahaleye olanak sağlar. Geleneksel olarak, çocuklarda 24-30 F perkütan giriş kılıfları ve standart erişkin nefroskopik aletler başarıyla kullanılmaktadır. Geleneksel nefroskoplar rijid ya da aktif olarak çevrilebilen konfigürasyona sahiptirler. Rijid nefroskoplarda taş parçalama ve geri alma için gerekli probların geçişine olanak sağlayan offset lens sistemi vardır. Bu endoskoplann ucu böbrek hasar olasılığını azaltmak için yuvarlaklaştırılmıştır.
Teleskoplarda 0° ve 30° derece konfigürasyonların kullanımı yaygındır. Nefroskopların dış çapı 17-24 F arasında değişir. İntrarenal toplayıcı sistemin tüm kalislerine ulaşmak için fleksibl nefroskoplar geliştirilmiştir. Bunlar 6 F çalışma kanalı olan 15 F aktif çevrilebilir endoskoplardır. Bu aletler intrarenal toplayıcı sistemde kullanılmak üzere üretilmiştir ve çok küçük bir alanda çalışmaya olanak veren çok sıkı bir şekilde dönebilen uca sahiptirler. Bu 15 F fleksibl nefroskopa ek olarak, dar infindibulumlara girişi sağlamak için daha küçük çevrilebilir ürteroskoplar kullanılabilir. Ayrıca, kalise bir kılavuz telle girilebiliyorsa, 5 F kadar küçük büyüklükte fleksibl endoskop, zor kalisi görüntülemek için tel üzerinden pasif bir şekilde geçirilebilir. Günümüzde intrakorporeal litotripsi için ideal enstrüman holmiyum lazerdir. Lazerin uygun kullanımı ile, sıklıkla taşların vaporizasyonu ve belirgin boyutta taş fragmanları bırakmaksızın iyi bir sonuç elde edilir. Ayrıca litotripsi için EHL (Elektrohidrolik litotriptör), ultrasonik ve pnömotik litotriptörlerde kullanılmaktadır.35,36
Nefrostomi yolunu yaratmak için sayısız teknikler kullanılabilir. Genel olarak, giriş C-kollu floroskopi ünitesi kullanılarak “kör” olarak basardır. Çocuk floroskopik bir masaya prone pozisyonda yatırılır.
Uzamış işlemler sırasındaki yaralanmayı önlemek için dizler, dirsekler, yüz, göğüs kafesine uygun bir şekilde yastıklar yerleştirilir. Lomber bölge hazırlanır ve oklüziv bir drape’le örtülür. 22-gauge’luk “vizörlü” bir iğneyle kuadratusun Meralinden posterior pozisyonda girilir. İdrar aspire edildiğinde, sistemi opasifiye etmek için iğne içinden kontrast madde verilebilir. Kontrast madde ekstravaze olursa, operasyonun geri kalanında floroskopik görüntüleme bozulacaktır; bundan dolayı, dikkatli kullanılmalı ve intrarenal pozisyon görüntülenecek kadar küçük miktarlarda enjekte edilmelidir. Alternatif olarak, kontrast madde daha önce yerleştirilmiş bir üreteral kateterden verilebilir. İğneden ya da üreteral kateterden, kontrast madde yerine hava verilebilir. Havanın avantajı, ilk olarak perkütan işlemler için en avantajlı olan posterior kalisleri ortaya çıkarmasıdır. Hava embolisini önlemek için hava az miktarlarda verilmelidir. 18-gauge bir Chiba ya da elmas-uç iğne hafifçe lateral pozisyondan girilir. Delmek için kalis seçilir ve kalis üzerinde sadece bir nokta şekline gelene dek floroskopik görüntü alınır. İğnenin yönü değiştirilmeksizin, C-kollu farklı görüş sağlamak için eğilir. Bu ikinci boyutta iğnenin ucu kalise ulaştığında, pozisyon aspirasyonla doğrulanır. İdrar elde edilirse, 0.035 ya da 0.038-gauge Teflon-kaplı kılavuz tel yerleştirilir ve iğne geri çekilir. Alternatif olarak, toplayıcı sisteme iğne girişini sağlamak için ultrason kılavuzluğu kullanılabilir. Uygun kalis seçilir ve ameliyat sahasında steril bir şekilde hazırlanan ultrasonik probla görüntülenir. İğne ultrason kılavuzluğunda ya da iğneye daha kusursuz pozisyon verebilmek için prob üzerine yerleştirilmiş biyopsi kılavuzu ile ilerletilebilir. İğne toplayıcı sisteme girerken gözlemlenmelidir. Bu noktada, preoperatif nefrostomi girişi yapılsa da yapılmasa da işlem aynıdır. Floroskopi kılavuzluğunda, 0.035-gauge Teflon- kaplı kılavuz tel böbreğe yerleştirilir ve iğne ya da nefrostomi tüpü çekilir. Kılavuz tel, mümkünse, nefroüreteral girişi sağlamak için üreter ve mesaneye doğru manipüle edilir. Bunun için bazen açılı-uç kateter gerekebilir (Kumpe, Cook Urological). Miniperkütan işlem için, fasya 4.5-mm fasya kesici iğneyle kesildikten sonra 10 F çift-lümenli kateter kılavuz tel üzerinden geçirilir. 0.035-gauge sert kılavuz tel daha sonra çekilecek kateterin ikinci lümeninden orijinal kateterin yanına yerleştirilir ve emniyet teli olarak cilde dikilir ve bir tarafa konur. Daha fazla dilatasyon yapmaksızın, 11 F pediatrik giriş kılıfı kılavuz tel üzerinden yerleştirilir ve böbrekte uygun şekilde pozisyon verilir. Daha sonra trokar çıkarılır ve böbreğe giriş tamamlanır.
Eğer daha geniş bir giriş gerekirse sert kılavuz tel üzerinden uygun genişlikte fasyal dilatasyon balonu yerleştirilip balon üzerinden yerleştirilen 24-30 F standart bir perkütan giriş kılıfıyla şişirilebilir. İntrarenal pozisyonun görsel konfirmasyonu her zaman endoskopla yapılır. Taşın büyüklüğü, yapısı ve yeri çıkarılma sürecini belirler. Küçük taşlar basketler, üç çatallı uçlu yakalayıcılar ya da her ikisinin kullanımı ile alınabilir. Uçsuz basketlerde dar girişli kalislere ulaşmayı kolaylaştırır. Küçük giriş kılıflarının dezavantajı ancak küçük taşların çıkarılmasına olanak tanır. Taşı vaporize etme yeteneği olan holmiyum lazerin mini perkütan kılıflarda kullanımı için ideal olmasının nedenlerinden biriside budur. İşlem sonrası konulan nefrostomi ya da nefroüreteral stent postoperatif nefrostogram ile herhangi bir obstrüksiyon ve ekstravazasyon olmadığı görülünce çekilebilir.
Böbrek Hakkında Bilgi, Böbrek Anatomisi
Böbrek, insan organizmasında topografik olarak en iyi korunmuş organlardandır. Arkasında kalın sırt kasları, üstte ve yanda 11. ve 12. kostalar, önde ve yanda karın duvarı kaslarıyla çevrelenmiştir. Arkada, 1. ve 2. lomber vertebra, prosessus transversuslarından başlayıp 11. ve 12. kostalara yelpaze gibi dağılan fibröz Henle ligamenti, bu dış koruma tabakasına katkıda bulunur. Bu kas tabakasının altında pararenal yağ dokusu yer alır. Kalın pararenal yağ dokusu altında renal fasia (Gerota) bulunur. Bu fasia arkada biraz daha kalın olup önde peritona yapışıktır. Gerota fasiasının ön ve arka yaprakları, medialde, büyük damarlar düzeyinde füze olurlar. Böylece bir taraftan böbreği destekleyen diğer taraftan, bir taraf retroperitoneal infeksiyonlarının diğer tarafa geçmesini önlerler. Buna karşın Gerota fasiasının alt yüzü açıktır. Gerota fasiası içinde bulunan perirenal yağ dokusu böbreğe fibröz uzantılar verir. Lomber bölgede karın duvarı kompleks bir yapı gösterir ve 3 tabaka seçilebilir.5
Böbrek yeri
1. Dış Tabaka: M. oblikus eksternus abdominis ve m. Latissimus dorsi’den oluşur. Bu kasların çaprazlaşma noktaları arasında, alt kenarını krista iliakanın oluşturduğu trigonum lumbale (Petit üçgeni) bulunur. Burası karın yan duvarının zayıf noktalarından biridir.
2. Orta Tabaka: M. oblikus internus abdominis ve m. serratus posteriordan oluşur. Bu tabakada m. serratus posterior inferior, m. sakrospinalis, m. oblikus internus ve 12. kosta arasında tetragonum lumbale yer alır ve lomber herniler genellikle buradan gelişir.
3. İç Tabaka: M. transversus abdominis ve transvers fasyadan oluşur.
Bu üç kas tabakası arasında n. iliohipogastrikus, n. ilioinguinalis ve n. genitofemoralis seyreder. Böbrekler retroperitonyumun en büyük organları olup 12. torakal ve 3. lomber vertebralar arasında yer alır. Sağ böbrek daha fazla olmak üzere solunumla hareketlidirler. Bu mobilite, zayıf kişilerde daha belirgindir. Yenidoğanda böbrekler tüm gövde ağırlığının 1/80’ini, erişkinde 1/240’ını oluşturur. Ağırlığı yaklaşık olarak erkeklerde 150 gram kadınlarda 135 gram dır. Boyutları 12x6x3 cm olup sol böbrek biraz daha ince ve uzundur.
Komşulukları ve böbrek bölümleri
Sağ böbrek üstte sürrenal, önde karaciğer ve hilum yakınlarında duodenum, vena kava inferior, altta kolonla komşuluk eder. Sol böbrek üstte sürrenal, üst dışta dalak, hilum dolayında pankreas kuyruğu, ön üstte mide, altta jejunum ve kolonla komşudur. Her iki böbrek arkada diafram, m. quadratus lumborum ve m. psoasa bitişiktir.
İç Yapısı
Renal pelvis 5-7 mi. kapasiteli konik bir yapıdır. Pelvis, 2-3 ana majör kalise, bunlar da papillalarda sonlanan birçok kalisese ayrılır. Kalises boyunları infundibulum olarak adlandırılır. Pelvis kimi kez tümüyle böbrek sinüsünün içindedir (intrarenal) kimi kez de kalislerin uzun olması sonucu tümüyle böbrek dışındadır (ekstrarenal). Böbreğe giren ana yapıların yer aldığı bölüm, sinüs olarak adlandırılır ve burada arkadan öne doğru pelvis, arter ve ven bulunur.
Böbreğin dışını örten fibröz kapsül sinüs içine dönerek papillaya kadar uzanır ve apse, hematom gibi böbrek içi olaylarının dışa ya da dıştaki olayların içe yayılmasını önlemek üzere bariyer oluşturur. Böbrek parankimi, korteks ve medulla olmak üzere iki bölümdür. Medulla 8-18 adet, çizgili görünümlü piramidden oluşur. Piramidlerin tabanı kortekse bakar. Tepeleri papilla adını alır ve minör kalislere açılır. Papilla yüzeyine 7 ana kollektör kanal açılır (Bellini kanalları) ve bu görünüm nedeniyle area kribrosa adı verilir. Piramidler tabanlarından korteks içine doğru çizgiler uzatır (Stria medullaris kortisis-Ferrain uzantıları). Renal pramidlerin kesit yüzü, birbirine parelel seyreden Henle kolları, kollektör kanallar ve vaza rektalar nedeniyle çizgili görünümdedir.
Sistin Taşı Nedir
Sistinüri, sistin taşı oluşumunun nedenidir ve çocuklardaki tüm üriner taşların %2 ila %6’sından sorumludur. Sistinüri, inkomplet resesif bir otozomal bozukluktur ve böbrek tübüllerinin aşağıdaki dört aminoasiti geri absorbe edememesiyle karakterizedir:
Sistin
Ornitin
Lizin
Arjinin
Bu aminoasitlerden yalnızca şistinin idrarda çözünebilirliği zayıf olduğu için, idrardaki miktarın aşırı olması durumunda yalnızca sistin taşları oluşabilir. Şistinin çözünebilirliği pH’ye bağımlıdır ve pH < 7,0 düzeylerinde sistin çökelmesi başlar. Hiperkalsiüri, hipositratüri ve hiperürikozüri gibi başka metabolik durumlar sistinüriye eşlik edebilir, böylelikle karma bileşimli taşların oluşumuna yol açabilir. Sistinüri varlığında idrar pH’sının da 7.0’dan düşük olması durumunda rekürren taş hastalığı oluşmaktadır. Sistinüri, şistinin retiküloendotelyal sistemde biriktiği ve taş oluşumunun gözlemlenmediği sistinozis hastalığı ile karıştırılmamalıdır. Rekürren taş hastalığı olan çocukların yaklaşık üçte birinde sistin ya da sistin-strüvit taşı kombinasyonu gözlemlenmektedir.
Taş hastalığı olan çocuklarda sistinüriyi tespit etmek amacıyla bir tarama testi olarak siyanid-nitroprussid testi yapılabilir ancak homozigotik sisitinüriyi heterozigotik olandan ayırt edemediği için tanıda üriner aminoasitlerin kantitatif analizini yapmak gerekliliği de vardır. İdrarda hegzogonal sistin kristallerinin görülmesi veya idrar sistin düzeyinin 75 mg/ 1.73 m2/24 saat olması ile tanı konur. Sistin taşları hafifçe radyo-opaktır ve olağan radyografi incelemelerinde görülmesi zor olabilir. Bunların dokusu da serttir ve ekstrakorporeal shockwave litotripsi (ESWL) ile parçalanmaları daha zordur.
Sistin taşlarının tıbbi tedavisi, idrardaki şistinin satürasyonunu azaltmayı ve çözünebilirliğini arttırmayı amaçlar. İlk tedavi, yüksek idrar akımının sürdürülmesinden ve idrar pH’sini 7,0’nin üstünde tutmak için potasyum sitrat gibi alkalileştirici ajanların kullanılmasından oluşur. Eğer bu tedavi başarısız olursa, amerkaptopropionilglisin (=tihola) ya da D-penisilamin (membranöz glomerulonefrit ve proteinüriye neden olduğundan fazla tercih edilmemektedir) kullanımı, idrardaki sistin düzeylerini düşürebilir ve taş oluşumunu önleyebilir. Bu ilaçların kullanılması, kemik iliğinin baskılanması (miyelosupresyon) ve nefrotik sendrom gibi ciddi yan etkilerle ilişkili olabilir.
Üriner taş hastalığının klinik görünümü ve tanısı
Klinik görünüm yaşa bağımlı olma eğilimindedir, böğür ağrısı ve hematüri gibi semptomlar büyük çocuklarda daha sık görülür. Çok küçük çocuklarda spesifik olmayan semptomlar (örneğin, irritabilite, kusma) yaygındır. Çoğunlukla belirgin olan ve ağrıyla birlikte ya da ağrısız meydana gelebilen hematüri çocuklarda daha seyrek görülür. Bununla birlikte, mikroskobik hematüri tek gösterge olabilir ve çocuklarda daha sık görülür. Bazı olgularda, üriner infeksiyon, taş saptanmasını sağlayan radyolojik görüntülemeye yol açan tek bulgu olabilir.
Enfeksiyon taşları (Strüvit taşları)
Çocukluk çağında görülen taşların %5’ini oluştururlar. Üreaz (+) mikroorganizmalar (Proteus, klebsiella, pseudomonas) üreyi parçalayarak amonyum ve bikarbonat oluşturmaları sonucunda idrarı alkalileştirir ve sonra bikarbonatı karbonata dönüştürür. Bu alkali ortamda üçlü fosfatlar oluşur, magnezyum amonyum fosfattan ve karbonat apatitden oluşan aşırı doymuş bir ortam meydana gelir bu da taş oluşumuna yol açar. Strüvitin kristalizasyonu için iki durum gereklidir; idrar pH’sının 7.2 ya da üzerinde olması ve idrarda amonyağın olması. Çocuk yaş grubunda daha çok erkeklerde gözlemlenmektedir ve genellikle 6 yaşın altındaki çocuklarda gözlemlenir. Yüksek pH’sı olan bir ortamda magnezyum ve fosfat presipite olmakta ve amonyum ile birleşerek infeksiyon taşını oluşturmaktadır. Stazın ve enfeksiyon nedeni olan herhangi bir doğumsal problemin bulunup bulunmadığını araştırmaya dikkat edilmelidir. Genitoüriner sistem anomalileri bu tür taşların oluşmasına yatkınlık gösterir. İnfeksiyon taşları diğer taşlara kıyasla son dönem böbrek yetmezliği tablosuna daha sık neden olmaktadırlar. Antibiyotiklerin matrikse ulaşması güç olduğundan antibiyotik tedavisinin bu taşlara bağlı infeksiyonların tedavisindeki başarı oranları düşüktür. Bu sebeple tedavi, çoğunlukla cerrahi olarak taşın çıkarılması ve uzun süreli antibiyotik uygulanması şeklindedir. Rezidü taşlar yüksek oranda rekürrense neden olmaktadırlar. Bu nedenle hastanın taşsız hale getirilmesi tedavi açısından önemlidir.
Kalsiyum İçermeyen Taşlar
Ürik asit taşları
Pediatrik taş hastalarının yaklaşık %4-8’inde hiperürikozüriye eşlik eden ürik asit taşı vardır. Pürin metabolizmasının son ürünü ürik asittir ve ürik asit taş oluşumunda ana neden hiperürikozüri’dir. Günlük ürik asit çıktısının 10 mg/kg/gün’den (0,06 mmol/kg/gün’den) fazla olması hiperürikozüri olarak kabul edilir. Ürik asit presipitasyonunu indükleyen iki temel faktör vardır; düşük idrar pH’sı (pH <5,8) ve hiperürikozüri nedeniyle idrarın ürik asit ile süpersatürasyonu. Bu hastaların idrar hacmi de azalmıştır. Çocuklarda ürik asit ekskresyonu erişkinlere kıyasla daha fazladır. Çocuklarda yüksek fraksiyonel ekskresyon nedeni ile pürin metabolizma bozukluklarındaki gibi aşırı üretimin olduğu durumlarda bile serum ürik asit değerleri normal olabilir. Hiperürikozüri, erişkinlerde kalsiyum okzalat taş oluşumu için bir risk faktörü olmasına karşın, çocuklarda önemli bir risk faktörü gibi görünmemektedir. Myeloproliferatif hastalığı olan çocuklarda kemoterapilere sekonder aşırı ürik asit oluşumu varken, rejyonel enterit, ileostomi, kronik diare gibi durumlarda bikarbonat ve sıvı kaybına sekonder idrar asiditesi artmakta ve bu durum ürik asit taşı oluşumuna predispozisyon yaratmaktadır. Lesch-Nyhan sendromu (hipoksantin guanin fosforibozil transferaz-HGPRT eksikliği), tip 1 gilkojen depo hastalığı gibi konjenital hastalıklarda da hiperürikozüri ve ürik asit taşı oluşumu gözlemlenebilir. Diyetle aşırı protein alımı, yüksek doz aspirin, askorbik asit, probenesid kullanımı da hiperürikozüriye yol açar.
Ürik asit taşları opak olmayan taşlardır ve normal radyografi ürik asit taşları için yeterli değildir. Tanı için renal sonografi ve spiral bilgisayarlı tomografi kullanılır
Tedavide potasyum sitrat veya sodyum bikarbonat ile idrar pH’sı 6.5-7 arasında tutulur ve sıvı alımı artırılır. Rekürrensin önlenmesi için ksantin oksidaz inhibitörü allopürinol kullanılabilir. Lesch—Nyhan sendromu ve myeloproliferatif hastalığı olan çocukların tedavisinde kullanılan allopürinol, ksantinüri ve ksantin taşlarının oluşumuna neden olabilir.
Kalsiyum Taşları
Üriner sistemde en sık görülen taşlar, kalsiyum taşlarıdır ve genellikle kalsiyum okzalat veya kalsiyum fosfat taşlarından oluşur. Taşlar, çoğunlukla, idrarda ya yüksek kalsiyum (hiperkalsiüri) ve okzalat konsantrasyonları (hiperokzalüri) nedeniyle ya da engelleyicilerin konsantrasyonlarının, sözgelimi sitrat konsantrasyonunun azalmasıyla (hipositratüri) oluşur. 24 saatlik idrarda kalsiyum atılımının, vücut ağırlığı 60 kg’ın altında olan çocuklar için 4 mg/kg/gün, 3 ay’dan küçük çocuklar için ise 5 mg/kg/gün’den fazla olması hiperkalsiüri olarak tanımlanır.
Kalsiyum oksalat böbrek taşı
Hiperkalsiüri, idyopatik ya da sekonder olarak sınıflandırılabilir. Klinik, labaratuvar ve radyografik araştırmalarla altta yatan bir neden belirlenemediği zaman, idyopatik hiperkalsiüri tanısı konulur. Bilinen bir süreç idrarda aşırı kalsiyum ürettiği zaman, sekonder hiperkalsiüri meydana gelir. Hiperkalsiüri için yapılan iyi bir tarama testi, idrardaki kalsiyum ile kreatinin arasındaki oranı karşılaştırır. Çocuklarda normal kalsiyum/kreatinin oranı 0.2’den düşüktür. Eğer hesaplanan oran 0.2’den yüksek ise tekrar test yapılması gerekir. Hiperkalsiüri saptanan hastalarda daha ileri değerlendirme için, serum bikarbonat, kreatinin, alkalen fosfataz, kalsiyum, magnezyum, pH ve paratiroid homon düzeylerine bakılmalı.3 Hiperkalsiüri üriner sistem taş hastalığı yanında, hematüri, dizüri, ve sıkışma yakınmalarına da neden olabilir.2l Hiperkalsiüri taşı olan çocuklardaki metabolik risk faktörlerinin %30-50’sini oluşturur.22 Ülkemizde ise hiperkalsiüri beklenenden daha seyrek (%10) bulunmuştur.
1. Absorbtif hiperkalsiürik nefrolitiyazis
Absorbtif hiperkalsiüride primer sorun barsaktan kalsiyum emiliminin artmasıdır.l Bunun sonucu olarak serum kalsiyumu ve böbrekten filtre edilen kalsiyum miktarı artarken ikincil olarak parathormon azalmaktadır.5 Absorbtif hiperkalsiürinin 3 tipi vardır.
Tip l’de hastanın kalsiyum kısıtlı diyeti olsun ya da olmasın intestinal hiperabsorbsiyonu vardır. Tüm kalsiyum içeren taşların %15’ini oluşturur. Tedavide kalsiyumu barsakta bağlıyarak ab sorbsiyonunu engelleyen selüloz fosfat kullanılır. Selüloz fosfat ile üriner kalsiyum atılımı normale döner. Menapoz ve büyüme çağındaki çocuklarda kullanılmamalıdır. Uygunsuz kullanımı negatif kalsiyum dengesine sekonder hiperparatiroidizme neden olur. Ayrıca barsakta kalsiyum ve magnezyumu bağlayarak sekonder hiperoksalüriye neden olur. Diğer bir tedavi seçeneğinde ise özellikle çocuklarda, hidroklorotiazid ve diğer tip tiazid diüretikleri 1-2 mg/kg/gün olmak üzere kullanılabilir. Tiazid diüretikler ile renal kalsiyum atılımında azalma olur. Böbreklerden absorbe olan kalsiyum kemiklerde birikir. Sonuç olarak kemiklerdeki depolama kapasitesine ulaşınca ilaç etkisiz hale gelir. Bu nedenle sınırlı uzun süre etkiye sahiptirler (3-5 yıl). Bu ilaçlar defektif barsak transportunda etkili değillerdir.
Tip 2’de ise düzenli normal diyet sonucu idrarda kalsiyum atılımının artmasıdır. Spesifik tedavisi yoktur, düşük kalsiyum ve düşük sodyum diyeti uygulanınca kalsiyum atılımı normal olur. Tip 1 kadar ciddi değildir.
Tip 3’de ise renal fosfat kaçağı nedeniyle serum fosfat düzeyi düşüktür ve bunun sonucu olarak, artmış vitamin D üretimi ve artmış kalsiyum emilimi vardır. Tedavide vitamin D sentezini inhibe eden ortofosfatlar (Neutro-Phos) kullanılır. Ortofosfatlar bağırsaktan kalsiyum emlimini bozmaz.
Renal kaynaklı hiperkalsiürik nefrolitiyazis
Renal hiperkalsiüride altta yatan problem böbrekten kalsiyum kaybıdır. Kalsiyum atılımındaki intrensek tübüler defekten dolayı meydana gelir. Dolaşımdaki serum kalsiyum düzeyindeki düşüş PTH’yı uyarır. PTH artışı kemiklerden kalsiyumu mobilize eder ve barsaktan kalsiyum emilimini artırır. Böylece böbreğe gelen kalsiyum miktarı artar ve renal tübüllerden aşırı kalsiyum atılır. Bu hastalar üriner kalsiyum artışına, normal serum kalsiyum düzeyine ve artmış paratiroid hormon seviyesine sahiptirler. Burada iki gerçek vurgulanmalıdır: Birincisi hem absorbtif hem de renal hiperkalsiüride barsaktan kalsiyum emilimi artar. İkincisi, absorbtif hiperkalsiüride PTH baskılanırken, renal hiperkalsiüride PTH artar. Absorbtif hiperkalsiüride açlık idrar kalsiyum düzeyleri normaldir ve bu da aşırı emilen kalsiyumu böbrekten atacak kadar aç kaldıkları anlamını taşır. Renal hiperkalsiüride ise kalsiyum yüksekliği devam etmektedir. Açlıkta yükselmiş kalsiyum düzeyi ve uyarılmış PTH fonksiyonları renal hiperkalsiürinin, absorbtif hiperkalsiüriden ayırımını sağlar. Tedavide hidroklorotiazidler kullanılır.
Rezorbtif hiperkalsiürik nefrolitiyazis
Bu sendrom hiperparatiroidzm ile eş anlamlıdır. PTH’nun direk etkisiyle ya da PTH bağımlı kalsitrol sentezi sonucunda, fazla PTH şahmına bağlı kemik resorbsiyonunda, artmış intestinal kalsiyum emilimi kadar hiperkalsiüri görülür. Tek tedavisi paratiroid adenomun çıkarılmasıdır.
Hiperürikozürik kalsiyum nefrolitiyazisi
Bu hastalık besinlerle aşırı miktarda pürin alımı veya endojen ürik asit üretimindeki artışa bağlıdır. Her iki durumda da idrardaki monosodyum üratlar yükselmiştir. Monosodyum üratlar üriner taş inhibitörlerini abzorbe ederek kalsiyumokzalatın heterojen nükleasyonunu kolaylaştırırlar. Hiperkalsiüride olduğu gibi hiperürikozürik çocuklarda da tespit edilebilen bir taş olmaksızın mikroskopik ya da makroskopik hematüri gözlemlenebilir. Hiperürikozürik çocukların %75’inde idrarda mikroskopik hematüri gözlemlenebilirken bu çocukların ancak yarısında sonografik olarak taş tespit edilebilmektedir. Diyetle aşırı pürin alınması söz konusu ise tedavide pürinden kısıtlı diyet uygulanmalıdır. Endojen ürik asit artışında ksantin oksidaz inhibitörü olan allopürinol kullanılır. Allopürinol ürik asit sentezini ve ürik asitin renal atılımını azaltır. Potasyum sitrat özellikle hipositratüri varlığında verilmesi gereken alternatif tedavidir.
Çocuklarda Böbrek Taşı
Çocuklarda taş hastalığının klinik tablosu, yetişkinlere göre daha karışıktır.15 En sık görülen belirti ve bulgular; yan ağrısı (%56-94), mikroskopik ya da gross hematüri (%15-90), eşlik eden üriner enfeksiyon (%8) ve üriner enfeksiyon öyküsüdür (%11).16,17,18 Genel olarak, yetişkinlerdeki klasik tablo, çocuklarda daha nadirdir ve yaşa göre değişiklikler gösterebilir. Adölesanların %94’ü, 0-5 yaş gurubu hastaların ise %56’sı yan ağrısıyla başvurur. Okul öncesi çağda üriner enfeksiyon yaygın bir başvuru nedenidir. Bebeklerde kolik benzeri bir tablo görülebilir. 18 Okul çocukluğu çağında atipik belirti ve bulgularla ortaya çıkan, karın ağrısı ve kusması olup da özgül bir tabloya oturtulamayan durumlarda üriner sistem taş hastalığı da akla getirilmelidir.
Fizyopatoloji
Taşların oluşum mekanizmalarını izah etmek için 5 teori ileri sürülmüştür.
1. Süpersatürasyon-kristalizasyon teorisi
2. İdrar inhibitörlerinin yokluğu teorisi
3. Matriks-nükleasyon teorisi
4. Epitaksi teorisi
5. Kombine teoriler
Süpersatürasyon-Kristalizasyon teorisi: Taş oluşumundan sorumlu en önemli etken süpersatürasyondur. Üriner sistem taşlan idrarda kristal olmadıkça oluşmaz. Taş oluşumunda esas olay süpersatürasyondur. Kristallerin presipitasyonu için idrarın süpersatüre olması gerekir. İdrarda kristal oluşumu, idrardaki fizikokimyasal özellikler ve anatomik faktörlerce belirlenmektedir. Bu faktörler arasında en önemli olanlar; taş oluşumuna neden olan maddelerin ve suyun ekskresyonu, idrar süpersatürasyonu, tübüler akım hızı, idrar pH’sı, kristalizasyonu kolaylaştıran ve inhibe eden maddelerin idrardaki konsantrasyonu ve anatomik özelliklerdir. Kristal ve matriks taşın temel komponentini oluşturmaktadır.
Ürün konsantrasyonu (Concentration Product, "CP") herhangi bir çözünebilen bileşiğin bir çözeltideki iyon derişimlerinin matematiksel olarak ifade edilmesidir. Örneğin tuzlu su solüsyonu üzerine tuz eklemeye devam edersek, tuzun çönmediği noktada solüsyon doymuş (satüre) olarak kabul edilir. Satürasyon seviyesindeki ürün konsantrasyonu termodinamik ürün çözünebilirliği (Solubility Product, "SP") olarak adlandırılır ve bu nokta "Çözünürlük sabiti (Ksp)" olarak adlandırılır. Ksp altında solüsyondaki çözünmüş haldeki ve kristal halindeki elemanlar denge halindedir. Bu noktada, solüsyona daha fazla kristal eklenmesi kristallerin birbiri üzerlerine çökmelerine neden olur. Kristallerin oluştuğu bu seviyede termodinamik erime sabitinden bahsedilir. Normal şartlar altında idrarda taş oluşturan elemanların, örneğin kalsiyum oksalat, ürün konsantrasyonu (CP), çözünebilirlik seviyesinin (Ksp) üstüne dahi çıksa (CP>Ksp) kristalizasyon oluşmayabilir çünkü idrardaki inhibitör maddeler, kalsiyum oksalatın yüksek konsantrasyonlarda bile çökelme ve kristalleşme olmadan çözünük halde kalmasına olanak sağlar. İdrarın bu satürasyon seviyesine, "Dolaşabilir süpersatürasyon (Metastable Süpersatüration)" seviyesi denir. Taş oluşumundan sorumlu maddeler idrarda genellikle dolaşabilir bölge konsantrasyonlarında bulunmaktadır. Dolaşılabilir bölgenin dışında artan solüt konsantrasyonlarında formasyon çarpımının üzerindeki değerlerde spontan nükleasyon, hızlı büyüme ve kümeleşme daha kolay oluşmaktadır. Dolaşabilen zonun üzerinde yer alan bu bölgeye süpersatüre zon denir. Taş oluşturan komponentin konsantrasyonu arttıkça, çözünebilirliğin artık olmadığı ve kristal oluşumunun kaçınılmaz olarak başladığı konsantrasyon ürün oluşması (Formation Product, "FP") olarak isimlendirilir ve bu nokta "ürün oluşum sabiti (Kf)" olarak adlandırılır. Başka bir deyişle, Kf üzerinde maddeler solüsyonda çözünür halde tutulamaz.
Ksp ve Kf, saturasyon durumunu üç kategoriye ayırmaktadır; 1) Satürasyon (Ksp) altı seviye: Çözünebilirlik seviyesine kadar olan bölümü ifade eder. 2) Dolaşabilir seviye: Ksp ve Kf arasındaki bölgeyi yansıtır. 3) Stabil olmayan (süpersatüre) bölge: Kf üzeri seviyeyi ifade eder. Ksp altındaki seviyelerde kristalleşme olmayacağı gibi var olan taşlarda çözünebilmektedir. Kf üzerindeki seviyelerde nükleasyon oluşmakta ve hatta inhibitör maddeler etkisiz kalmaktadır. Dolaşabilirlik seviyesinde (Ksp ve Kf arasında) kristal kümeleşmesi ve büyümesi, de nova nükleasyon ve belki de heterojen nükleasyon olabilir, matriks yapısına katılabilir. Bu seviyede inhibitörlerde etkilidir, ayrıca bu bölge taş oluşum faktörlerinin modülasyonunun yer aldığı ve terapötik girişiminin yönlendirildiği bölgedir. Dolaşabilir konsantrasyon aralığında kristal büyüme gösterebilirken, idrarın mesaneye ulaşma süresinin kısa olması nedeniyle de nova kristal oluşumu gerçekleşememektedir. Ama gerekli koşullar sağlandığında, yani; 1) Nükleasyona izin verecek ölçüde, nefronun bazı lokal bölümlerinde CP’nin Kf’i yeterli süre boyunca aşabildiği durumda, 2) Üst üriner sistemde lokal tıkanıklık ve staz alanları idrar akışını nükleasyon oluşmasına izin verecek kadar yavaşlattığı durumda, 3) İdrarda çekirdek oluşturabilecek diğer maddelerin varlığında, kristal oluşumu gerçekleşebilir
İnhibitör Eksikliği: İdrarda kristalizasyonu önleyen bazı inhibitör maddeler vardır. Bunlardan düşük moleküllü peptidler, yüksek moleküllü glikoproteinler, matriks (matriks-A maddesi), matriksin yüzeyindeki elektirik içeren zeta potansiyel, SH bağı (sülfidril) içeren üromukoidler, alanin, sitratlar, hatta ürik asidin erimesini sağlıyan üre gibi maddeler organik inhibitörlerdir. Fosfatlar, pirofosfatlar, ortofosfatlar, magnezyum, çinko ise inorganik inhibitörlerdir.
Matriks-Nükleasyon: Matriks; idrardaki proteinlerin bir ürünü olup, protein, heksan ve heksaminler içerir. Genellikle kalsiyum içeren taşların %3’ünü, ürik asit taşlarının %2’sini ve matriks taşların %65’ini meydana getirir. Matriks taşları genenlikle düz grafilerde radyolüsendir. Matriks bir yandan kristal büyüme ve agregasyonunu önleyerek inhibitör etki yaparken bir yandan da taş yapısının %2-10’unu oluşturmaktadır.
Epitaksi: Eğer idrarda çok fazla kristal oluşursa idrarın kalan kısmında kristal yapan maddenin satürasyonu azalır. Artık kristalin büyümesine imkan kalmaz. Ancak bir başka element fazla ise bu defa ilk kristalin yüzeyine bunlar yapışarak (epitaksi) dış tabakası başka cins olan taş oluşur. Ürik asit kristalleri üzerine kalsiyum okzalat kolaylıkla epitaksi ile tutunabilir. Aşırı ürik asit itrahında, okzalat içeren gıdaların fazla alınması sonucu ürik asit nükleusu üzerine kalsiyum okzalat taşı oluşur. Ancak sistin başka bir kristal nükleusu üzerine tutunamaz.
Taş oluşumuna neden olan bazı predispozan faktörler:
1. İdrar pH’ sındaki değişiklikler
2. Fokal veya yaygın üriner enfeksiyonlar
3. Konjenital anomaliler
4. Ürostaz
5. Böbrekteki kalsifikasyonlar
6. Üriner sistemdeki yabancı cisimler
7. Üriner sistemle iştiraki olan fistüller
8. Üriner sistem tümörleri- nekrotik doku parçaları
Böbrek taşlarını kalsiyum taşları ve kalsiyum içermiyen taşlar olarak inceleyecek olursak.
Hormon Duyarsız Hastalıkta Prostat Tedavisi
Androjenlerin baskılanması ileri evre prostat kanserinin standart tedavisidir. Tedavinin ilk dönemlerinde tümörde küçülme ve PSA değerinde azalma meydana gelir; Gleave ve arkadaşlarının çalışmasında, tedaviye başladıktan 18-24 ay sonra hormona dirençli prostat kanseri geliştiği belirtilmiştir. Đleri evre prostat kanserinde başlangıçta hormonal tedaviye cevap veren hastalığın daha sonra hangi mekanizmalarla hormona dirençli hale geldiği tam olarak bilinmemektedir. Vücuttaki androjenin azalması androjenden bağımsız hücre grupları lehine bir ortam oluşturmakta ve gruba ait hücrelerin tümörde daha fazla yer kaplamasına imkan sağlamaktadır. Androjenlerin prostat epitelinde androjen reseptörleri üzerinden etki göstermeleri nedeniyle, androjenlere direnç gelişiminde androjen reseptörü önemli rol oynamaktadır. Androjen reseptörünü tutan veya androjen reseptörünü devre dışı bırakan birtakım mekanizmaların ortak etkisi sonucu androjenlere direnç geliştiği ileri sürülmüştür. Hormona dirençli PCa’da iki tür tedavi uygulanmaktadır: Đkincil hormonal tedaviler ve kemoterapi. Đkincil hormonal tedaviler de kendi içinde antiandrojen geri çekilme, ikincil antiandrojen kullanımı, adrenal steroidlerin inhibisyonu ve alternatif steroidlerle tedavi olmak üzere gruplara ayrılır
2004 yılında yayımlanan iki çok merkezli Faz III çalışmada, dosetaksel içeren kemoterapi rejimlerinin androj enden bağımsız PCa hastalarında sağkalımı uzatabileceği gösterilmiştir. Đlk çalışma olan TAX 327 çalışması hormona refrakter PCa’lı 1006 hastanın randomize edildiği üç koldan oluşmaktadır. Bu çalışmada, iki farklı düzende uygulanan dosetaksel ile mitoksantron tedavileri karşılaştırılmış ve üç haftada bir uygulanan dosetaksel lehine anlamlı bir sağkalım avantajı sağlanmıştır (p=0,009). İkinci Faz III çalışması olan SWOG (Soutfavestern Oncology Group) çalışması dosetaksel ile estramustin kombinasyonunu mitoksantron ile prednizon kombinasyonuyla karşılaştırmıştır. 770 hastanın randomize edildiği bu çalışmada da dosetaksel kolu lehine anlamlı bir sağkalım avantajı gösterilmiştir. Kemoterapi bu gruptaki hastalarda etkin bir tedavi olmakla birlikte, dosetaksel içeren rejimler dışında sağkalımı uzattığı kanıtlanmış başka bir tedavi düzeni yoktur
Metastatik Prostat Kanserinde Androjen Aksının Blokajı İçin Mekanizmalar
Bilateral orşiektomi, dolaşımdaki testosteron düzeyini 24 saat içinde %90’dan daha çok düşürür. Testosteronun yarı ömrü 10-20 dakikadır ve bilateral orşiektomi yapılmış bir hasta fonksiyonel olarak cerrahiden 1-2 saat sonra kastrasyon durumundadır. Testosteron için kastrasyon düzeyi 50 ng/dl’nin altındadır.
LHRH agonistlerinin hipofizdeki LHRH reseptörleri ile sürekli etkileşimi bu reseptörlerin duyarsızlaşmasına ve LH, testosteron düzeyinde düşüşe yol açar. Mevcut LHRH agonistleriyle başlangıçta bir alevlenme fenomeni görülür. Tedavinin ilk 10-20 gününde LH 10 katı düzeye kadar yükselebilir ve testosteron artışı da saptanır. Alevlenme yaklaşık 3 hafta antiandrojen tedavisi ile önlenebilir. LHRH agonisti tedavisi ile orşiektominin sağladığı sağkalım eşdeğer bulunmuştur
LHRH antagonistleri ise hipofizdeki LHRH reseptörlerini hemen bloke ettiklerinden, LH ve testosteronda başlangıçtaki yükselmeye neden olmazlar. Dolayısıyla, antiandrojen tedavisiyle birlikte kullanılmalarına gerek yoktur. Ancak ciddi allerjik reaksiyonlar görülme olasılığı nedeniyle tedavinin uygulanmasını takiben 30 dakika süreyle hastanın yakın izlemi gerekir. Steroidal antiandroj enlerden olan siproteron asetat androjen reseptörlerine bağlanarak ve bir de merkezi progestasyonel etkilerinden dolayı testosteronda düşüşe yol açar.
Nonsteroidal antiandroj enler periferik antiandrojen reseptörlerine bağlandıklarından, LH ve testosteron düzeyi değişmez; bazı durumlarda artışa da neden olabilirler. Farklı derecelerde hepatotoksisite ve jinekomastiye yol açabilirler
Ketokonazol, testosteronu kastrasyon düzeyine düşüren oral yolla alınan bir antifungaldir. Tedavinin yaklaşık 5. ayında testosteronun tekrar yükseldiği gösterilmiştir. Bu tedavi, birincil hormonal tedavi sonrası gelişen hormona refrakter hastalıkta kullanılan sekonder hormonal tedaviler için bir örnektir
Maksimal androjen blokajı, cerrahi ya da medikal kastrasyona başka bir hormonal tedavi ajanı ekleyerek tedavinin etkinliğini arttırmayı temel alır.
Kastrasyon sonrası gerektiğinde, adrenal androjenlerin de düşürülmesi ve tedavi başarısının desteklenmesi fikrine dayanır. Đlk olarak LHRH ve DES birlikte kullanılmıştır. 1980’lerde kastrasyona bir antiandrojen eklenmesinin sağkalımı düzelttiği öne sürülmüş ancak Prostate Cancer Trialists Colloborative Group, 2000 (PCPT, 2000) adı altında yayınlanan meta-analizde standart tedavi ile kombinasyon tedavisi arasındaki farkın klinik olarak önemsiz olduğu gösterilmiştir. Kastrasyona bir antiandrojen eklenmesinin sağkalıma etkisi yaklaşık olarak 5 yılda %3 saptanmış ve araştırmaya katılan hastaların yaklaşık %20’sinin prostat kanseri nedeniyle öldüğü, kombinasyon çalışmasında irdelenen ilaçlardan siproteron asetatın diğerlerine göre daha az başarılı olduğu saptanmıştır.
Lokal İleri Evre Prostat Kanseri
Yeni tanı alan tüm PCa olgularının yaklaşık %10-%20’si lokal ileri evre hastalıktır (3). Lokal ileri hastalıkta kabul edilen tedavi yöntemleri radikal prostatektomi, eksternal radyoterapi, brakiterapi + eksternal radyoterapi, monoterapi şeklinde hormonal tedavi ve konservatif cerrahi olarak belirtilmektedir. Lokal ileri evre PCa vakalarının önemli bir özelliği genellikle yüksek grade ve yüksek hacim nedeniyle agresif seyir izlemeleridir. Radikal prostatektomi lokal ileri evrede kısıtlı bir hasta grubuna uygulanmaktadır. Çok iyi seçilmiş küçük T3 olgularında bile seminal vezikül tutulumunun %67 ve lenf nodu tutulumunun %20 olduğunu belirten çalışmalar bulunmaktadır. Radikal prostatektomiye neoadjuvan hormon tedavisinin eklenmesiyle tümör ve prostat volümünde, %50’ye ulaşan bir düşme sağlanabildiği ancak pozitif cerrahi sınır olasılığının azaltılmasının genel sağkalıma ve progresyonsuz sağkalıma olumlu bir etki yapmadığı belirtilmiştir.
T3 hastalık evresinde primer olarak başvurulan tedavi yöntemlerinin %54’ünü radyoterapi oluşturmaktadır. T3 hastalıkta primer definitif tedavinin başarısını gösteren en önemli ölçü lokal nüks oranlarıdır. Radyoterapiye neoadjuvan ve adjuvan hormonal tedavi eklenmesi tedavi sonuçlarını olumlu yönde etkilediğinden gün geçtikçe daha çok önerilmektedir.
Lokal ileri evre prostat kanserinde sık kullanılan bir diğer yaklaşım, doğrudan ve monoterapi şeklinde hormonal tedavidir. Yaşı ileri ve komorbiditesi olan hastalarda lokal ileri hastalıkta doğrudan hormonal tedaviyle başlamak mantıklı bir yaklaşımdır.
Lokal ileri evre prostat kanseri hastalarında standart dozlarda tek başına radyoterapinin kür sağlama oranının düşük olduğu Lee ve arkadaşları tarafından bildirilmiştir. Tek başına radyoterapi ile elde edilen düşük başarı oranlarını arttırma çabası ile hormonal tedavinin radyoterapiye eklenmesinin başarı oranını arttırabileceğine dair çalışmalar yapılmıştır. Radyoterapi ile kombine hormonal tedavinin kullanılmasının sağkalım avantajı sağladığı 1997 yılında yayınlanan çalışmalarda gösterilmiştir.
Hanks ve arkadaşları, RTOG 92-02 çalışmasında neoadjuvan olarak başlayıp radyoterapi süresince ve ardından adjuvan olarak devam eden hormonal tedaviyi incelemişlerdir; 1554 hastayı kapsayan bir çalışma yayınlamışlardır. Bu çalışmada, hormonal tedaviye radyoterapiden iki ay önce başlanmış ve radyoterapi süresince devam edilmiş, radyoterapi bittikten sonra da iki yıl hormonal tedaviye devam edildiğini bildirilmiştir. Bu çalışma, radyoterapiden iki ay önce başlayıp radyoterapi bitiminde sonlandırılan kısa süreli hormonal tedaviyi inceleyen bir çalışma ile karşılaştırılmıştır. Hastalıksız sağkalım, biyokimyasal hastalıksız sağkalım ve metastazsız sağkalım gibi genel sağkalım dışındaki tüm parametrelerde uzun süreli hormonal tedavi ile anlamlı derecede daha başarılı sonuçlar elde edilmiştir. Gleason skoru 8-10 olan hasta grubunda uzun süreli hormonal tedavi ile genel sağkalım daha uzun bulunmuştur. Bilimsel veriler, lokal ileri evre prostat kanseri tedavisinde kombinasyon tedavisi kullanılacak ise hormonal tedavinin uzun süreli adjuvan tedavi şeklinde verilmesi gerektiğini göstermektedir.
Prostat Kanseri Evreleri
Prostat kanseri evrelendirmesi için TNM (tumor, nodes, metastasis) sisteminde ilke olarak, klinik evrelendirmede tümör kategorisinde parmakla rektal muayene (PRM) ve transrektal ultrasonografi (TRUS) bulgularından yararlanılır. PRM tamamiyle doğru sonuç vermemesine ve kişiden kişiye farklılıklar gösterebilmesine rağmen, patolojik evre ve prognoz ile iyi korelasyon gösterdiği çalışmalarda bildirilmiştir. Bazı çalışmalarda ise PRM’nin patolojik evre ile korelasyonunun %50’den düşük olduğu belirtilmiştir. TRUS, prostat dışına makroskopik yayılım ve seminal vezikül invazyonu varlığında evrelendirmede doğru sonuçlar öngörmüştür.
Lokal evrelendirmede bilgisayarlı tomografi verileri tek başına yeterli olmamaktadır çünkü prostat içindeki kanser lokalizasyonunu ve kapsül dışına taşmayı gösteremediği belirtilmektedir. Bunun için, endorektal helezon kullanılan manyetik rezonans görüntüleme tekniği, T2-ağırlıklı görüntüleriyle prostatın incelenmesi için uygundur. Prostat kanseri genel olarak, parlak-beyaz periferik bölge içinde düşük sinyal şiddetinde siyah adacıklar şeklinde görüntülenir
Prostat kanseri için bölgesel lenf bezleri pelvik, obturator, internal iliyak, eksternal iliyak, lateral sakral ve presakral lenf bezleridir. Lenf bezlerinin sağ ya da sol tarafa lokalize olması N kategorisinde değişikliğe neden olmaz. Bölgesel lenf bezleri dışındaki paraaortik lenf bezleri gibi diğer lenf bezlerine metastaz N değil, M1a kategorisinde değerlendirilir. PCa metastaz yaptığı primer lenf bezleri internal iliyak/hipogastrik ve sekonder olarak obturator lenf bezleridir.
Prostat kanseri metastazları en sık kemik dokuya olduğu için kemik metastazı değerlendirmesi önemlidir. Kemik metastazlarının saptanmasında kemik sintigrafisi (Tc-99m-MDP) son derece duyarlı bulunmuştur. T, N, M kategorileri belirlendikten sonra klinik ve patolojik evrelendirme gruplandırması yapılır
Prostat Kanseri Nedir
Prostat Kanserinin Epidemiyolojisi
Prostat kanseri (PCa) 1984’ten beri ABD’de en sık görülen viseral malign neoplazidir. PCa için beyaz erkeklerde yaşam boyu hastalık riski %17,6 ve yaşam boyu hastalıktan ölüm riski %2,8 saptanmıştır. PCa insidansı 1992’de, PSA’nın bir tarama testi olarak kullanıma girmesinden 5 yıl sonra, bir doruk noktasına ulaşmıştır. 1992-1995 arasında insidansta tekrar bir düşüş görülmüş, 1995’ten günümüze kadar “PSA çağı” öncesindekine benzer bir eğim ile devam etmektedir. 1992-1995 arasında insidanstaki düşüş, PSA’nın kullanılmasıyla, toplumda daha önce bilinmeyen kanserlerin saptanmasının “cull effect” olarak adlandırılan seçme, toplama etkisine bağlanmıştır.
Dünya çapında erkeklerde, PCa en sık görülen dördüncü malign neoplazidir. Đnsidansı ve mortalitesi etnik popülasyonlar ve ülkeler arasında değişkendir.
İnflamasyon, enfeksiyon, genetik duyarlılık
Hasarlı dokunun yerini almak üzere hücresel proliferasyona yol açan kronik inflamasyon, enfeksiyonla ilişkili çeşitli organ kanserlerinin ortaya çıkışına katkıda bulunmaktadır. Toplanan epidemiyolojik, histolojik ve genetik kanıtlar PCa gelişiminin altında benzer bir sürecin yer aldığını öne sürmektedir. Dennis ve Dawson tarafından 2002’de yapılan ve 34 vaka-kontrol çalışmasını inceleyen iki meta-analiz, PCa ile cinsel yolla bulaşan hastalık öyküsü veya prostatit arasında anlamlı bir ilişki olduğunu ortaya koymuştur. Proliferatif inflamatuvar atrofi olarak adlandırılan histolojik lezyonlar ve inflamatuvar infiltratlar klinik prostat spesimenlerinde sık görülmektedir. PCa’ya dair genetik ve histolojik gözlemler inflamatuvar oksidanlara karşı zayıflamış hücresel savunma işlevlerinin prostatik karsinogenezi başlatabileceğini ve ilerletebileceğini öne sürmektedir.
Androjenlerin etkisi ve prostat kanseri kemik metastazı
Prostat karsinogenezinde androjenler önemli bir rol oynar. 5α-redüktaz tarafından testosterondan üretilen ve prostatın primer androjeni olan DHT, intrasitoplazmik androjen reseptörüne testosterondan daha yüksek afiniteyle bağlanır. Fonksiyonel tip II 5α-redüktaz enzimi erkekte dış genitalya ve prostatın normal gelişimi için bir gerekliliktir ve prostatın DHT’a yetersiz maruziyeti PCa’ya karşı koruyucu gibi görünmektedir. Kalıtsal 5α-redüktaz eksikliği olan erkeklerde transrektal ultrasonografi küçük bir prostatik doku gösterir; yapılan biyopside ise epitel görülmezken prostatik stroma saptanır. Cerrahi kastrasyon yapılan erkeklerde görülen atrofik prostatlarla kanıtlandığı üzere, enzim eksikliği gibi, testosteron eksikliği de prostat kanserine karşı koruyucu olabilir. Prostatın androjenlere maruziyeti, daha sonraki prostat kanseri gelişimi için bir gereklilik olmasına rağmen, karsinogenez sürecini oluşturmak için gereken androjen maruziyetinin süresi ve şiddeti kesin bilinmemektedir.
Prostat Adenokarsinomu ve “Grade” kavramı, prostat kanseri psa evreleri
Prostat adenokarsinomları incelendiğinde, klinik evre T2 karsinomlarda ve iğne biyopsisi ile saptanan non-palpabl tümörlerin (evre T1c) %85’inde majör tümör kitlesi periferik yerleşimlidir. Diğer vakalarda ise tümör baskın olarak tranzisyonel zon yerleşimlidir (periüretral veya anterior gibi). Genellikle prostat karsinomu olgusunun boyutu evresiyle korelasyon gösterir.
Prostat adenokarsinomunun değerlendirilmesi için 1974’te Gleason Grade Sistemi yaygın olarak kabul edilmiştir. Gleason sistemi, küçük büyütmede saptandığı üzere, tümörün glandüler paternine dayanmaktadır. Tümörün “grade” kavramında sitolojik özellikler rol oynamaz. Hem primer (baskın ve en sık olan) hem de sekonder tümöral arkitektürel paternler belirlenir ve 1’den 5’e kadar bir “grade” atanır. 1 ile en fazla diferansiye olan yapı ifade edilirken, 5 ile en az diferansiye olan yapı belirtilmektedir. Prognozu öngörmede primer ve sekonder paternlerin her ikisi de etkili olduğundan, primer ve sekonder grade toplamıyla elde edilen bir Gleason skoru kullanılmaktadır. Eğer bir tümör kitlesinde tek bir histolojik patern mevcutsa, primer ve sekonder paternlere aynı grade verilir. Gleason skorları 2’den 10’a kadar değişmektedir. Ancak bazı durumlarda, Gleason grade 2-4 arasında belirtilen iğne biyopsisi spesimenleri, ürolojik patolojide ekspert olan patologlarca incelendiğinde, Gleason grade 5-6 olarak tanımlanmaktadır. Grade sisteminin asıl değeri prognostik öngörü yeteneğindedir. Hastalığın evresi ve grade birlikte değerlendirildiğinde, prognostik öngörme değeri artmaktadır.
Adrenal Androjenler
Kastrasyon yapılmamış erkeklerde ve erişkin erkek sıçanlarda, normal düzeydeki adrenal androjenlerin prostat üzerindeki etkisi önemli derecede değil gibi görünmektedir;
adrenalektominin kandaki hormon düzeyine dair neden olduğu değişikliklerin prostat boyutu, DNA’sı ve aksesuar cinsiyet dokuları üzerinde çok az etkisi vardır. Kastrasyon yapılmış sıçanlarda involusyona uğramış prostat dokusunda ek adrenalektomi veya hipofizektomi sonrasında bilimsel olarak anlamlı derecede daha fazla küçülme görülmemiştir. Kastrasyon yapılmış sıçanlardaki DHT düzeyi testisleri intakt hayvanlardakinin %20’si kadardır. Adrenalektomi, kastrasyon yapılmış sıçanlarda, DHT’yi ölçülemeyen düzeylere indirir ancak prostat dokusu boyutunda ek bir küçülmeye neden olmaz.
Adrenal bezden salgılanan DHEA ve onun konjugatı dihidroepiandrosteron sülfat (DHEAS) potent androjenler değildir. Plazmadaki total testosteronun %1’den azı DHEA’dan elde edilir.
Diğer bir adrenal androjen androstenedione olup doğrudan DHT’a çevrilemez. Adrenal bez ayrıca progesteron da üretmektedir. Progesteron zayıf androjenik olup normal erkek plazmasındaki düşük konsantrasyon değerinde, prostat dokusu üzerinde anlamlı bir etki gösteremez. Sonuç olarak, normal şartlarda adrenal bezler prostat dokusunun büyümesini anlamlı derecede desteklemez.
Prostat Büyümesinin Steroidler ve Protein Büyüme Faktörleri ile Düzenlenmesi
Prostat büyümesinin hücre düzeyinde kontrolü endokrin faktörler, nöroendokrin sinyaller, apokrin faktörler, otokrin faktörler, intrakrin faktörler, ekstrasellüler matriks faktörleri ve hücreden hücreye etkileşim yoluyla oluşur
Androjen Reseptörü
İnsan androjen reseptörünün klonlanması ve ekspresyonu androjen etki mekanizması çalışmasında bir kilometre taşı olmuştur. Androjen reseptörü geni X kromozomunun uzun kolunda Xq11.2-q12 pozisyonundadır. Erkekte tek bir X kromozomu bulunduğu için tek bir allel üzerinde tek bir androjen reseptör geni kopyası vardır. Androjen reseptörü nükleer reseptör süper ailesine aittir
Prostatik Salgı Proteinleri
Prostatik salgı proteinlerinin en önemlileri prostat spesifik antijen (PSA) [human kallikrein 3, (hK3 protein)], human kallikrein 2, prostaz (KLK-L1), prostatik asit fosfataz, prostat spesifik protein (PSP-94) [β-mikroseminoprotein (β-MSP)], human kallikrein 11, prostat spesifik transglutaminaz, semenogelin I ve II, prostat spesifik membran antijeni, prostat spesifik protein (PSP-94), immünoglobulinler, C3 kompleman ve transferrin’dir.
Prostat Spesifik Antijen
PSA serin proteaz olarak etki gösteren bir glikoproteindir. Prostatta ve seminal plazmada 1971’de Ablin ve Hara tarafından bulundu. 1979’da Wang ve arkadaşları tarafından PSA’nın prostat ve prostat hastalıklarının önemli bir belirteci olduğu kanıtlandı. 1980’de Kuriyama ve arkadaşları tarafından serumda ölçüldü ve prostat kanseri için önemli bir belirteç olduğu gösterildi. Watt ve arkadaşları tarafından 1986’da PSA’nın amino asit sekansı ortaya çıkarıldı ve 1987’de Lundwall ve arkadaşları tarafından PSA genini kodlayan tamamlayıcı DNA kodlandı. PSA geni insan doku kallikrein gen ailesinin bir üyesidir ve PSA fizyolojik olarak bir serin proteaz gibi etki gösterir. PSA’nın biyolojik rollerinden biri ejakülattaki pıhtının çözülmesidir ancak günümüzde bu pıhtılaşma ve çözülmenin üreme fiyolojisi için hangi bakımdan önemli olduğu net bilinmemektedir
PSA’nın moleküler biyolojisi ve biyokimyasına dair çalışmaların çoğu, PSA’nın serumun yaklaşık bir milyon katı yüksek konsantrasyonda bulunduğu seminal sıvıdan elde edilen saflaştırılmış proteine dayanmaktadır. Seminal plazmadaki konsantrasyonu 0,5-5 mg/ml arasında değişmekteyken prostatik hastalığı olmayan 50-80 yaş arasındaki erkeklerde normal serum konsantrasyonları 1-4 ng/ml arasındadır. Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) çalışmasında serum total PSA değeri 1 ng/ml değerinde olan hastaların %6’sinda prostat kanseri saptanmıştır. PSA prostat hastalıkları ve özellikle PCa tanı ve takip sürecinde günümüzde rutin kullanılmakta olan bir belirteçtir
Testislerden Androjen Üretimi
Erkekte, dolaşımdaki majör androjen testosterondur. %95’inden fazlası testis kaynaklıdır. Normal fizyolojik şartlarda, testislerdeki Leydig hücreleri testiküler androjenlerin majör kaynağıdır. Leydig hücreleri asetat ve kolesterolden testosteron sentezlemek üzere, gonadotropinler tarafından, primer olarak lüteinize edici hormon tarafından uyarılır. Spermatik vendeki testosteron konsantrasyonu 40-50 µg/dl olup periferik venöz dolaşımdaki düzeyin yaklaşık 75 katıdır. Normal şartlarda erkekte, periferik venöz dolaşımdaki testosteron konsantrasyonu 611±186 ng/dl’dir. Testisi spermatik ven yoluyla terk eden diğer androjenler androstenediol, androstenedion (3 µg/dl), DHEA (7 µg/dl) ve DHT’dir (0,4 µg/dl). Bu androjenlerin konsantrasyonu spermatik vendeki testosteron konsantrasyonundan çok daha düşüktür; toplam konsantrasyonları testosteron konsantrasyonunun %15’inden daha azdır.
Đnsanda günlük testosteron üretim oranı 6-7 mg/g’dır. Adrenal bezlerden üretilen androstenedion gibi diğer steroidlerin periferik metabolizmayla testosterona dönüştürülebilmesine rağmen, bu androjenler toplam plazma testosteron üretiminin %5’ten azını oluştururlar. Testosteronun plazma yarı-ömrü 10-20 dakika olup bilateral orşiektomi yapılmasını takiben, bir erkek 1-2 saat içinde fonksiyonel olarak kastrasyon durumundadır. 25-70 yaş arasında serum testosteron düzeyi yaş ile belirgin olarak ilişkili değildir ancak 70 yaşından sonra, yavaş yavaş yaklaşık 500 ng/dl düzeyine inmektedir. (Androjen nedir)
Toplam serum testosteronunun yaklaşık %2’si, 15 ng/dl konsantrasyonda bulunan serbest testosterondur. DHT’a metabolize edilmek üzere prostat tarafından “uptake” (alınma) sürecinde kullanılan madde serbest testosterondur. DHT, testosteronun A halkasındaki çift bağın, 5α-redüktaz enziminin etkisiyle, redüksiyonu sonucunda oluşur. 5α-redüktaz enziminin iki izoformu bulunmaktadır (tip I ve tip II). Tip II izoformu normal erkekte aksesuar cinsiyet dokularına ve prostatın fibromusküler stromal kompartmanına lokalizedir. Tip I izoformu cilt, prostatik epitel ve az miktarda prostatik fibromusküler stromada bulunmaktadır. Tip II izoformun prostatta klinik olarak anlamlı durumda bulunan tek izoform olduğu belirtilmektedir
Normal erkekte plazma DHT konsantrasyonu 56±20 ng/dl’dir. DHT prostattaki majör androjendir ve androjen reseptörlerine bağlanır, aktive eder ve hücresel süreçleri düzenler.
Hücre Düzeyinde Prostat
Ensanda prostatik epitel iki ana hücre tipini içerir: Epitelyal hücreler ve
stromal hücreler. Prostatın epitelyal kompartmanı kök hücreler (stem cells), bazal
epitel hücreleri, geçiş-amplifikasyon hücreleri, nöroendokrin hücreler ve terminal
düzeyde farklılaşmış luminal sekretuar epitel hücrelerini kapsamaktadır. Stromal
kompartman ise bağ doku, düz kas hücreleri ve fibroblastlardan oluşur. Kolumnar
sekretuar epitelyal hücreler prostatta en çok sayıda bulunan, farklılaşmış, düşük
proliferatif endeksi bulunan, prostattaki asinusları çevreleyen hücrelerdir. Asinus
lümenine boşalttıkları sekresyonlar duktuslar yoluyla prostatik üretraya ulaştırılır.
Androjen ablasyonu ile prostatın tipik sekretuar hücreleri sayıca %90 oranında azalır,
hacimce %80 küçülerek küboidal hale gelir ve hücre yüksekliği %60 azalır.
Stromal kompartmanda α -adrenerjik reseptörler bulunmaktadır.
Prostat Büyümesinin Endokrin Kontrolü
Prostatın büyüme ve gelişmesini, sekretuar fonksiyonunu uyaran hormon ve büyüme faktörlerinin başında testosteron gelmektedir. Testosteron, testislerdeki Leydig hücrelerinde pregnenolondan bir dizi geri dönüşümlü reaksiyon ile sentezlenir ve prostatta 5α-redüktaz enzimi tarafından, daha aktif bir androjen olan dihidrotestosterona (DHT) dönüştürülür. Testosteron periferde aromataz enzimi ile östrojenlere çevrilebilir. Testosterondan DHT ve östrojen üretimi geri dönüşümsüzdür
Prostatın endokrinolojik fizyolojisi kapsamında, hipotalamustan LHRH [gonadotropin-salgılatıcı hormon (GnRH)] olarak adlandırılan bir dekapeptit salgılanmaktadır. LHRH uyarısı altında hipofiz, lüteinize edici hormon (LH) salgılar. LH testislere taşınır ve Leydig hücreleri üzerinde doğrudan etki göstererek de-novo steroid sentezini ve testosteronun salgılanmasını uyarır. Testosteron vücudun majör serum androjenidir.
Erkekteki östrojenlerin çoğu, androjenlerin aromatizasyon yoluyla periferik dokularda östrojenlere dönüştürülmesiyle üretilir. Dietilstilbestrol (DES) gibi ekzojen östrojenler, prostat üzerinde direkt etki göstermeden, indirekt yolla hipofiz fonksiyonunu bloke etmek suretiyle, androjen etkisini bloke eder. Östrojen LH üzerinde negatif “feedback” etkisi gösterir ve böylece testisküler testosteron üretimi için serum sinyalini azaltır. Böylece, östrojen etkin bir kimyasal kastrasyona neden olur
Testosterona ek olarak, adrenal bezler de zayıf bir androjen olan androstenedionu üretir. Bu majör bir yolak olmayıp, insanda ve hayvanda, kastrasyon prostatın neredeyse komplet involusyonuna yol açar. Dolayısıyla, normal prostat dokusunun büyümesi için adrenal androjenler tek başına yetersizdir. Testosteron gibi, androstenedion da periferik dokularda aromatizasyon yoluyla östrona çevrilebilir. Non-testiküler minör androjen kaynağının varlığı ilerlemiş prostat kanserinin tedavisi için total androjen blokajı kavramına yol açmıştır. Bu kavram dahilinde, bir LHRH agonisti ve nonsteroid yapıda bir otoantijenin kombinasyonu yoluyla, testosteron üretimini elimine etmek ve adrenal bez kaynaklı prostata yönelik herhangi bir androjen stimülasyonunu bloke etmek amaçlanır.
Benign Prostat Hiperplazisi
İnsidans ve Epidemiyoloji
Benign prostat hiperplazisi(BPH) erkeklerde en sık görülen selim tümör olup insidansı yaşla ilişkilidir. Otopsi çalışmalarındaki histolojik BPH prevalansı, 41-50 yaş erkeklerde yaklaşık %20’ den, 51-60 yaş erkeklerde %50’ e ve 80’den yaşlı erkeklerde %90’ların üzerine çıkmaktadır.
BPH gelişimindeki risk faktörleri tam anlaşılamamıştır. Çalışmalar genetik predispozisyonu ileri sürmekte veya ırksal farklılıkları bildirmektedir. 60 yaşın altında BPH için cerrahiye giden erkeklerin yaklaşık %50’sinde hastalığın kalıtımsal formu mevcut olabilir. Bu form olasılıkla otozomal dominant bir özellikte olup bu hastaların birinci derecede erkek akrabaları yaklaşık 4 kat fazla göreceli risk taşırlar.
Etyoloji
BPH etyolojisi tam anlaşılamamakla birlikte endokrin kontrollü görülmektedir. Prostat stromal ve epitelyal elemanlardan oluşur. Her bir bileşen tek aşına veya kombinasyon halinde, hiperplastik nodüllere ve BPH ile ilişkili semptomlara neden olabilir. Kastrasyon, yerleşmiş BPH’da gerileme ve üriner semptomlarda düzelmeyle sonuçlanır. Ek araştırmalar serbest testesteron ve östrojen seviyeleriyle BPH hacmi arasında pozitif korelasyon göstermiştir. Diğer bir durum yaşlanma ve BPH arasındaki ilişkinin yaşla artan östrojen seviyelerinin prostatı serbest testesterona sensitize eden androjen reseptörlerinin endüksiyonuna neden olmasından kaynaklanabileceğini gösterebilir.
Patoloji
BPH transizyonel zonda gelişir. Hücre syısındaki bir artışın sonucu olan hiperplazik bir süreçtir. Mikroskopik değerlendirme çeşitli oranlarda stroma ve epitelden oluşan nodüller bir büyüme kalıbını ortaya çıkarır. BPH’nın farklı yapılardan oluşan histolojik komponentleri medikal tedaviye potansiyel yanıtı kısmen açıklar. Anlamlı düz kas bileşeni olan hastalarda alfa blokör tedavisi mükemmel yanıtla sonuçlanabilirken çoğunlukla epitelden oluşan BPH’lı hastalar 5a-redüktaz inhibitörlerine daha iyi yanıt verir. Sttromada anlamlı kollajen komponenti olan hastalar her iki medikal edavi şekline de yanıt vermeyebilir.
Fizyopatoloji
BPH semptomları prostatın obstruktif komponentine veya çıkım direncine mesanenin sekonder yanıtına bağlı olabilir. Ostruktif komponent mekanik ve dinamik obstruksiyon olaraak bölümlenebilir. Prostat, üretra lümeni veya mesane boynuna büyümesi daha yüksek mesane çıkım direncine neden olan mekanik obstruksiyon gelişebilir. Düz kas ve kollajenden oluşan prostat stroması adrenerjik sinirlerden zengindir. Otonomik uyarınım düzeyiyle değişmek üzere prostatik üretra tonusu sağlanır. Alfa blokörlerin kullanımı bu tonusu azaltarak çıkım direncini düşürür. BPH’nın iritatif işeme yakınmaları artmış çıkım direncine mesanenin sekonder yanıtının sonucudur. Mesane çıkım obstruksiyonu kollajen birikimi kadar detrusör kası hipertrofisi ve hiperplazisine de neden olur. Kollajen birikimi mesane kompliyansındaki azalmadan büyük oranda sorumlu tutulmasına rağmen detrusör instabilitesi de bir faktördür.
