Sistemik Skleroz Nedir (Skleroderma)
Tedavi
SSk’da doğal seyri değiştirecek etkili bir tedavi yöntemi henüz yoktur. Sağkalım süresinin uzatılması ile birlikte tedavi hedefleri; iç organ tutulumunun önlenmesini, organ tutulumu oluşmuşsa fonksiyon bozukluğunu yavaşlatmayı veya durdurmayı ve etkilenmiş olan organ fonksiyonlarını düzeltmeyi içermelidir. SSk’da pek çok ilaç denenmiş, fakat bugün etkinliği üzerinde görüş birliğine varılmış olan farmakolojik bir tedavi yöntemi ortaya konulamamıştır.
Vasküler tutulum
Primer ya da kollajen doku hastalığına sekonder Rf’li olguların tedavisinde amaç; soğuğun tetiklediği vazospazm ataklarının sıklık ve ciddiyetini azaltmak ve parmak ucu iskemik ülser gelişimini önlemektir. Bu hastalara sigara içmeyi bırakmaları, soğuktan korunmaları, vücutlarını sıcak tutmaları önerilmelidir. Kalsiyum kanal blokerleri hastaların çoğunda subjektif olarak etkili olsa da, bununla uyumlu olarak gösterilebilmiş olan fizyolojik yararları daha azdır. Yavaş salınımlı nifedipin ve diltiazem preperatları, daha yüksek dozlarda ve daha iyi toleransla bu ajanların kullanılabilirliğini arttırmıştır. Kalsiyum kanal blokerlerinin kardiyoözofagial bileşke disfonksiyonunu ve reflüyü arttırması, klinik kullanımını kısıtlayan bir faktördür. Prazosin, oral serotonin antagonisti olan ketanserin, pentoksifilin, topikal nitrogliserin, parenteral PGE1 ve prostasiklin analoğu olan iloprostun intravenöz infüzyonunun etkili olduğu gösterilmiştir. Parmak ucu ülser gelişiminin önlenmesinde vazodilatör ajanların yanısıra aspirin veya dipiridamol yararlı olabilir. Ülser geliştiğinde lokal bakım ve infeksiyon eklenmişse antibiyotik tedavisi uygulanmalıdır. Bunun yanı sıra iloprost ülserin iyileşmesine yardımcı olabilir
İmmünomodülasyon
Siklofosfamidin tedavideki yeri tartışmalıdır ve sıklıkla kortikosteroidlerle kombine edilerek kullanılır. Siklosporinin tedavi potansiyeli nefrotoksisite nedeniyle sınırlıdır, yüksek dozlarda kullanıldığında bazı hastalarda hipertansiyon ve böbrek yetmezliğine neden olduğu bildirilmiştir. Bununla birlikte siklosporinin SSk kontrolünde faydalı olduğunu gösteren veriler vardır ve deri sklerozu üzerine olumlu etkileri saptanmıştır (70,71). Metotreksat sık kullanılmaktadır. Plasebo kontrollü bir çalışmada diffüz SSk’da erken dönemde metotreksat kullanılmasının deri sertleşmesini anlamlı şekilde azalttığı gözlenmiş, ancak DLCO üzerine anlamlı etkisi saptanmamıştır. SSk’da uzun süreli kortikosteroid tedavisinin yeri yoktur. Kortikosteroidler miyozit, alveolit, serozit, deri hastalığının erken dönemi olan ödematöz faz, artrit ve tenosinovit gibi inflamatuar durumlarda kullanılmalıdır
Organa yönelik tedaviler
Sklerodermada akut böbrek krizinde sağkalımın düzelmesi ile SSk’da en sık ölüm sebebinin akciğer hastalığı (fibrozis ve pulmoner hipertansiyon) olduğu bilinmektedir. Kullanılmakta olan terapötik ajanlar SSk’ da akciğer hastalığı seyrini belirgin olarak değiştirememiştir (73). SSk akciğer hastalığı tedavisinde kortikosteroidler yaygın olarak kullanılmaktadır, ancak en iyi tedavi şeklinin siklofosfamid kullanımı olduğunu ve FVC’de düzelme sağladığını gösteren çalışmalar vardır
Şiddetli pulmoner hipertansiyon tedavisinde prostoglandin E1’in 4-8 haftalık aralarla 5 gün intravenöz olarak uygulanarak pulmoner arter basıncında stabilizasyon, hatta bazı hastalarda basınçta azalmaya yol açtığı saptanmıştır
SSk’da böbrek hastalığının tipik şekli, akut veya subakut akselere hipertansiyon, oligüri, üremi ve mikroanjiopatik hemolitik anemi bulgularıdır. Diffüz SSk’ de ACE inhibitörleri Rf tedavisi ve hipertansif böbrek krizine karşı koruyucu olarak kullanılmaktadır. Yüksek doz kortikosteroid kullanılması ile diffüz SSk’da böbrek krizi riskinin arttığı gözlenmiştir ve günlük 20 mg’dan yüksek dozda prednizolon uygulamasından kaçınılmalıdır
Skleroderma kalp hastalığında tedavi genellikle destek amacıyla uygulanır. Perikardit gelişince non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar ve kortikosterod tedavisi uygulanır, ancak perikardiyal sıvı fazla ise perikardiyosentez veya perikardiyotomi uygulanabilir. Miyokardit tedavisi için de kortikosteroid tedavisi uygulanır. SSk’da oluşan aritmilerde genellikle tedavi gerekmez.
Özofagus tutulumu nedeniyle meydana gelen dispepsinin esas sebepleri hipomotilite ve gastroözofagial reflüdür. Bu durum en iyi proton pompa inhibitörleri ve prokinetik ajanlarla tedavi edilebilir. Günlük 20 mg omeprazol ile semptomlar baskılanabilir. Bazı durumlarda 80 mg günlük doza çıkmak gerekebilir. Metoklopramid etkili prokinetik ajanlardır. Nadiren bu hastalarda reflüyü önlemek amacıyla cerrahi girişim de gerekebilir.
Fekal inkontinans miyenterik pleksusta nöral defekte bağlıdır ve sık görülür, ancak tedavisi zordur. Manometrik çalışmalar ve radyografik yöntemlerle etkilenen mide, ince barsak ve kalın barsak segmentleri tespit edilebilir ve semptomatik hastalarda cerrahi girişim yapılabilir. Hipomotilite için diyet, feçes volümünü arttırıcı ajanlar uygulanabilir. Kolondaki psödodivertiküller için cerrahi girişim gerekebilir. Psödoobstrüksiyon durumunda konservatif tedavi uygulanır, nazogastrik aspirasyon ve parenteral sıvı tedavisi ile destek sağlanır
Son zamanlarda kalsinozis tedavisi için diltiazem kullanılmasının etkili olabileceği gözlenmiştir
Oksidanlar ve Antioksidanlar
Serbest Radikaller
Serbest radikaller, en dış yörüngelerinde paylaşılmamış bir veya birden fazla elektron taşıyan moleküllerdir. Bu moleküllerin çoğu oksijen veya nitrojen merkezli bileşiklerdir ve oldukça kararsızdırlar. Bu moleküller çevrelerindeki moleküllerle çabucak reaksiyona girme ve son yörünge elektronlarını paylaşma eğilimindedirler (79). Oksijen radikalleri, biyolojik sistemlerde meydana gelen serbest radikallerin en önemlisidir. Reaktif oksijen türevleri (ROT), normal hücrelerde oksijen içeren birçok biyokimyasal indirgenme reaksiyonları sonucunda oluşabilmektedir. Oluşan radikaller, eşleşmemiş tek elektronları nedeniyle çok kararsızdırlar ve hızla ortamdan kaybolurlar. Kararsız yapıları nedeniyle radikaller tek elektronlarını başka bir moleküle verebilir (redüksiyon) veya başka bir molekülden elektron alarak elektron çifti oluşturabilirler (oksidasyon). Böylece nonradikal molekülü radikal şekle dönüştürebilirler. Reaktif oksijen partikülleri radikal ve radikal olmayanlar olmak üzere iki başlık altında incelenmektedir
Sistemik Skleroz Nedir (Skleroderma) Belirtileri
Klinik Bulgu
Prevelansı net olmamakla birlikte yorgunluk, kırgınlık, artralji ve myalji sık görülen semptomlardır. 107 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada genel semptomların sıklığı sırasıyla halsizlik (%76), eklemlerde katılık (%74), güç kaybı (%68), ağrı (%67), uyku bozuklukları (%66), cilt rengi değişikliği (%47) olarak saptanmıştır. Nefes darlığı, dispepsi, göz şikayetleri, depresyon, bulantı ve kilo kaybının daha az sıklıkta olduğu not edilmiştir. Yorgunluk hissinin romatoid artrit, sistemik lupus eritomatozus ve kemoterapi alan kanser hastaları ile kıyaslanabileck şiddette olduğu görülmüştür. Ağrı şikayetleri cilt rahatsızlığı, eklem ağrısı Rf ve dijital ülserler nedeniyle olmakta ayrıca şiddetli ağrısı olan ve düşük fiziksel aktiviteli hastalarda yorgunluk şikayetinin daha fazla olduğu görülmüştür
a) Cilt bulguları
SSk’da cilt bulguları ödematöz, induratif ve atrofik olmak üzere 3 dönemde incelenir. Ödematöz dönemde hastalar sabahları artan katılaşmış, şişkin ve ödemli parmaklardan yakınırlar. Ön kol, bacaklar, ayak ve yüzde de ödem gelişebilir. Ödematöz dönem birkaç hafta ya da birkaç aylık sürede sona erdikten sonra ciltte kalınlaşma ve sertleşme ile karakterize induratif dönem başlar. Limitli SSk’da cilt değişiklikleri parmaklar, el ve yüzle kısıtlanırken; diffüz SSk’da distal kısımlardan başlayan cilt tutulumu değişken bir hızla ön kol, üst kol, uyluklar, göğüs ön-üst bölümü ve karın bölgesine yayılır. Etkilenen cilt parlak, gergin, kalınlaşmış ve cilt altı dokuya sıkıca yapışıktır. Bu dönemde dermis belirgin bir şekilde kalınlaşmış, epidermis ise incelmiştir. Bu durum deri yüzeyinde yağ yapımında ve terlemede azalma deride kuruma ve soyulmaya sebep olur ve sonunda küçük fissürler oluşur. İskemi sonucu parmak ucu yağ dokusu kaybı ve parmaklarda incelme sıklıkla SSk’nın bu döneminde oluşur. Hastanın yüz ifadesi anlamını kaybeder. Maksimum ağız açıklığında azalma nedeniyle ağız açıldığında sirküler hale gelir ve burun incelir.Birkaç yıl sonra atrofik dönem başlar ve cilt yumuşamaya başlar, cilt kalınlığı normale döner veya normalden daha ince bir hale gelir. Bu dönemde en dikkat çekici bulgu, parmak ve yüzde gelişen yaygın dilate kapiller luplar ve venüllerden oluşmuş telenjiektazilerdir
Erken dönemde tanıda fizik muayene cilt biyopsisinden daha değerlidir. Fizik muayene ile ciltteki değişikliklerin yaygınlık ve derecesini belirleyen cilt kalınlaşma skorları saptanır. Uygulaması basit ve cilt biyopsisi ile uyumludur. Aktif induratif fazdaki cilt biyopsi örneklerinde; retiküler dermisin kompakt kollajen fibrillerinde dikkati çeken bir artış ile arteriyollerde hiyalinizasyon ve fibrozis görülür. Bu değişikliklere, epidermiste incelme ve deri eklerinde atrofi eşlik eder. Dermisin alt tabakalarında, subkutan dokunun üst kısımlarında, farklı derecelerde başta T hücreleri olmak üzere mononükleer hücre infiltrasyonu mevcuttur. Erken düffüz kutanöz hastalıkta etkilenen ciltte, fibrozisle ilişkili olduğu bilinen degranüle mast hücreleri görülür.
b) Raynaud fenomeni (Rf)
SSk’lı hastaların %90’dan fazlasında doku fibrozisi, digital ülserasyon, iskemik demarkasyon ve digital amputasyona neden olabilen şiddetli Rf oluşur. Raynaud ataklarının şiddeti vazospazm ve digital arterlerin yapısal bozukluğuna bağlıdır. Sağlıklı insanlarla karşılaştırıldığında SSk hastalarında soğuk havaya karşı oluşan nutrisyonel ve termoregülatuvar deri cevabı belirgin azalmıştır ve SSk’da reaktif hiperemi geç oluşur ve bu durum geri dönüşümsüz yapısal bozukluklara yol açar. Vazospazma ek olarak trombosit ve pıhtılaşma faktörlerinin aktive olarak fibrin birikimine neden olması sonucu vasküler oklüzyon oluşur. Digital arterleri ve periferik dolaşımı tutan tıkayıcı olaylar derin doku infarktlarına yol açıp sonuçta gangren ve/veya digital ampütasyona sebep olabilir
c) Kas-İskelet Sistemi
Artralji, myalji, ellerde ödem ve şişlik diffüz SSk’nın erken bulgularıdır. En sık parmak eklemlerinde kontraksiyon gelişmekle birlikte dirsek, el ve ayak bileğinde de oluşabilir. Periartriküler fibrozisin ilk bulgusu bazen palpasyonla hissedilen veya duyulan sürtünme sesi olabilir. Tendon sürtünme sesi genelde diffüz SSk’lı hastalarda duyulur.
d) Gastrointestinal Sistem (GİS)
SSk’da %80-90 oranında gastrointestinal tutulum görülür. Orofarinksten rektuma kadar her yer tutulabilir. İnnervasyon bozukluğu, düz kas atrofisi ve submukozada fibrozis semptomlara neden olur. GİS tutulumu olduğu halde bazı SSk’lı hastalar asemptomatik olabilir. GİS tutulumu limitli SSk ve diffüz SSk’da eşit oranda görülür ve ilk semptom GIS şikayetler olabilir. SSk barsak tutulumunda en erken lezyon iskemik hasar nedeniyle nöral dokularda oluşan innervasyon defektidir (62).
Özofagus: Özofagus SSk’lı hastalarda %80-90’ında tutulur. En sık semptomlar disfaji ve dispepsidir. Yemekten sonra veya uyuduktan sonra reflü semptomları tipik olarak artar. Distal özofagusta peristaltizminin yavaşlaması ve normal özofagus klirensinin azalması sonucu proksimal özofagusun gastrik aside maruziyeti artar (63).
İnce-kalın barsak: Hastaların bir kısmında ciddi şişkinlik, abdominal kramplar ve ishal atakları ile seyreden barsak yakınmaları ön planda görülür. Bu semptomlar ince barsağın belirgin hipomotilitesinden kaynaklanır ve mekanik obstrüksiyonu taklit eden fonksiyonel ileusla sonuçlanabilir
Sistemik Skleroz Nedir (Skleroderma)
Sistemik skleroz deri ve iç organların bağ dokusunda fibrozis, vasküler obliterasyon, ekstraselüler matriks sentezinde artış ve depolanma ile karakterize sebebi bilinmeyen kronik multisistemik bir hastalıktır. Hastalığın tipik klinik bulguları arasında en belirleyici olanı deride sertleşme, kalınlaşma ile kendini gösteren cildin fibrozisidir. Aşikar olarak ciltte kalınlaşma olduğu için skleroderma tanımı, hastalığın sistemik özelliklerine rağmen daha yaygın olarak kullanılmaktadır. Akciğer, kalp, gastrointestinal sistem ve böbrekler sıklıkla tutulan diğer organlardır
İlk kez 1754’te Napoli’de Curzio tarafından tanımlanmış ancak ‘’Progresif Sistemik Skleroz’’ terimi ilk olarak 1945 yılında Goetz tarafından kullanılmıştır
Epidemiyoloji
SSk tüm dünyada ve tüm ırklarda görülebilir. Amerika Birlesik Devletleri’nde yılında yapılan bir arastırmada prevelansı milyonda 242 kişi; insidansı ise milyonda 19.3 olarak rapor edilmiştir. Aynı çalısmada kadınların, erkeklere göre 4 kat daha fazla yakalanma riski taşıdığı saptanmıştır (6). Bu risk toplumlar arasında değişkenlik göstermektedir. Hastalığın görülme yaşı 30-50 yaş arasında değişirken, çocukluk çağında ve 80 yaşından sonra nadirde olsa rapor edilmiş vakalar bulunmaktadır
Etiyoloji
SSk’da diğer otoimmün hastalıklarda olduğu gibi çevresel ve genetik ajanların rol oynadıgı bilinmektedir. Fakat bu ajanların hastalıktaki etkisinin büyüklüğü ve hangi olası kombinasyonların hastalığa neden olduğu bilinmemektedir
a) Çevresel Faktörler
Diğer kollajen doku hastalıklarında olduğu gibi çevresel faktörlerin, SSk etyolojisindeki yerini vurgulayan yayınlar mevcuttur. İlk kez 1914 yılında taş işçilerinde ve daha sonra altın, kömür ve uranyum madenlerinde çalışan insanlarda silikanın, SSk sıklığında artışa neden olduğu gösterilmiştir (9). 1987 yılında Güney
Afrika’da yapılan bir çalısmada popülasyondaki skleroderma oranı 3.4/milyon kişi iken, silikon dioksit atıkları içeren altın madeninde bu oran 81.8/milyon kisi olarak bulunmustur (10) Toksik yağ sendromu, eozinfili-myalji sendromu ve bleomisin, pentazosin gibi ilaçlar da skleroderma ve skleroderma benzeri durumlara yol açan çevresel faktörler olararak suçlanmaktadır. Bu faktörlerde de cilt ve cilt altı dokuda inflamasyon gelişme eğilimi vardır.
b) Genetik
Hastalık klasik Mendel geçişi görülmemesine rağmen gelişimi ve klinik bulguları kalıtsal faktörlerin etkisini göstermektedir. Farklı etnik gruplar ve farklı klinik alttiplerde veya farklı otoantikor paterni taşıyan hastalar arasında belirli insan lökosit antijenleri “human leukocyte antigen” (HLA) ve temel doku uygunluk bileşenleri “major histocompatibility complex” (MHC) allellerinin artan sıklığı SSk gelişiminde genetik faktörlerin rol oynadığının düşündürmektedir (12,13). Tek yumurta ikizlerinde SSk uyumu sadece %4.2 olmasına ve dizigotik ikizlerde uyumluluğun benzer olmasına rağmen (%5.9) sklerodermaya özgün antikor uyumlulugu monozigotik ikizlerde (%90), dizigotik ikizlere (%60) göre daha yüksektir (14). Limitli skleroderma ve antisentromer antikorunun HLA-DR1 ile, diffüz sistemik skleroderma ve antitopoizomeraz antikorunun HLA-DR5 ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.
c) İlaçlar
Çeşitli ilaçların SSk benzeri sendrom gelişmesiyle ilişkili olduğu bilinmektedir. Bleomisinin hayvan deneylerinde deri ve akciğerde fibrozise yol açtığı bilinmektedir. Bazı bleomisinli kemoterapi alan hastalarda Rf ile birlikte olan SSk vakalarının geliştiği görülmüştür (16). SSk benzeri hastalığa yol açabilecek potansiyel diğer ilaçlar; pentozasin, kokain ve taksan gurubu kemotepatik ilaçlardır
d) Enfeksiyon
SSk’nın immünopatogenezinde Herpesvirüsler, Retrovirüsler ve Human Sitomegalovirüslerin infeksiyonları olası ajanlar arasındadır. Retrovirusların rolü SSk hastalarındaki Scl 70 antikorunun hedefi olan topoizomeraz I antijeni ile retroviral bir protein arasındaki dizi benzerliğinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Ayrıca normal insan fibroblastlarında retroviral benzer proteinler üretilmesi nedeniyle immün sistem aracılı hasarla hücreler arası matrikste fibrozis geliştiği gösterilmistir. Ayrıca retroviral protein antikorları SSk’lı hastalarının serum örneklerinde de saptanmıstır
e) Mikrokimerizm
Yapılan çalışmalarda SSk tanılı kadınların kanlarında ve fibrozisli deri örneklerinde fetal hücreler saptanmıştır ve bu durum hastalığın patogenezinde mikrokimerizmin de rol aldığını düşündürmektedir. Yine SSk’lı erkek çocuğu olan hastaların otopsi materyallerinin incelenmesinde en az bir organlarında erkek kökenli hücrelere rastlanılmıştır. Mikrokimerizm hipotezine göre hamilelik sırasında allogenik fetüs veya anne hücreleri çift yönlü trafikle plasentayı geçer ve dolaşıma katılarak anne ve çocuğun dokularına katılır, sonuçta anne ve fetus arasında HLA II (DRB1) uyumu oluşur. Bu yabancı hücreler aktif hale geçebilirler ve bir “graft versus host” reaksiyonuna neden olabilir ve bu da SSk ile sonuçlanabilir
