Organ Transplantasyonu
Transplantasyon, yani vücudun herhangi bir parçasının çıkarılarak veya kısmen ayrılarak, aynı vücudun başka bir yerine vaya başka bir vücdu implantasyonu, yüzyıllar boyu insanoğlunu büyüleyen bir kavram olmuştur. Transplantasyon ile ilgili efsanelere gerek batı gerek ise doğu kültüründe sık rastlanmaktadır. Homeros'un İliyada'sında tanrılar tarafından yaratılan ve 3 değişik hayvanın başını taşıyan bir mitolojik yaratıktan, yani "Chima-era"dan bahsedilmektedir. Günümüzde de chima-era terimi kemik iliği transplantasyonundan sonra, dolaşımda hem vericinin (donör) hücreleri hem de kendi+alıcmm (recipent) hücreleri bulunan kişileri ifade etmek için kullanılmaktadır.
Transplantasyon konusundaki deneysel çalışmalar, İskoç cerrah John Hunter'in (1728-1793) öncülük etmesi ile başlar ve giderek kliniğe yansır. Alexis Carrel'in 1902 yılında geliştirdiği yeni vas-küler anastomoz tekniği organ transplantasyonu konusunda bir devrim başlatmış ve deneysel çalışmalarda çeşitli organların transplantasyonu mümkün olabilmiştir. Modern anlamda organ transplantasyonu 20. yüzyılın başarısıdır. Böbrek, karaciğer, kalp, akciğer, pankreas, bağırsak gibi vasküler organların transplantasyonu, ancak bu yüzyılın ikinci yarısından itibaren klinik uygulamaya girmeye başlamıştır.
Terminoloji ve Organ Transplantasyon
Carrel'in 1905 yılında yazdığı "The Transplan-tation of Organs" adlı çalışmasında ortaya attığı terimler hala zaman zaman kullanılmakla beraber (Tablo 30/1), günümüzde tercih edilen nomenkla-tür, allotransplantasyon (allogreft) aynı cinsin farklı genetik yapılı üyeleri arasında (Örneğin: insandan insana, fareden fareye, domuzdan domuza, vd.) ve xenotransplantasyon (xenogreft) ayrı cnslerin üyeleri arasında (Örneğin: hayvandan insana), şeklindedir. Greft, (transplant) transplantasyonu gerçekleştirilen doku veya organı ifade eder. Greftin alındığı kişiye, bu hayvan veya kadavra da olabilir, donör (^verici) denir. Hoşt ise, alıcı (recipient) ile eş anlamlı olarak kullanılır. Oysa, "iso" ön takısının alamı kesin olmayıp farklı şekilde kullanılabilir. genetikçilerin kullandığı isogenik teriminden kaynaklanmakta ve genetik yapı olarak eşitliği (Örneğin: aynı yumurta ikizi) ifade etmektedir. Halbuki, immünolojide "iso" 70 yılı aşkın bir süredir aynı cinsin farklı genetik yapıdaki üyelerinde bulunan benzer özellikleri ifade için kullanılmaktadır (isoim-mün, isoantijen, isoantikor, vd.). Eğer greft anatomik olarak çıkarıldığı yere takılıyorsa ortotopik, farklı yere takılıyorsa heterotopik adı verilir. Hasta organ çıkarılmadan, aynı greftin heterotopik olarak takılmasına ise auxilliary adı verilir.
Transplantasyon İle İlgili Kavramlar
Canlı akraba verici: Hasta için gerekli organın (böbrek) veya bir kısmının (karaciğer), hastanın yaşayan bir akrabasından alınması işlemidir. Önemli bir avantajı, vericinin akraba olması ve bu nedenle daha iyi bir doku uyuşması elde edilebilmesidir. Primer indikasyon olarak böbrek transplantasyonları için ortaya atılmış bir kavramdır. Bunun nedeni normalde birbirinden bağımsız olarak çalışan iki böbrek bulunması ve tek böbrek ile yaşamın mümkün olabilmesidir. Organ bulmanın güçlüklerini ve getirdiği kötü sonuçları ortadan kaldırmak amacı ile, böbrek transplantasyonu gereken hastaların böbrek bağışı için gönüllü olan yakınları incelenir ve adaya en uygun olandan alman böbrek hastaya takılır.
Bu yöntemin karaciğer ve kalp gibi yaşam için şart ve tek olan organlar için kullanılamayacağı açıktır. Ancak son zamanlarda karaciğer fonksiyonel anatomisi konusundaki çalışmalar karaciğerin tek bir organ olmakla birlikte birbirinden bağımsız çalışabilen iki bölümden (lob) oluştuğunu ve bunlardan birinin (genellikle sol lob) çıkarılıp başka bir hastaya transplante edilmesinin mümkün olduğunu ortaya koymuştur. Çıkarılan karaciğer parçasının (greft) nisbeten küçük olması ve bu nedenle bir erişkinin gereksinimlerine cavap veremeyebilir endişesi ve bunlara ilaveten çocuk donörlerin azlığı, bu yöntemin öncelikle çocukluk dönemi için alternatif bir yöntem olarak ortaya çıkmasına neden olmuştur. "Canlı, akraba vericiden" karaciğer transplantasyonu, hasta çocuğa gönüllü yakınından (anne, baba vd.) alman karaciğer sol lob lateral seg-mentinin (2. ve 3. segmentler) takılması işlemidir.
Günümüzde daha da ileri gidilmiş, daha büyük olan sağ lobun çıkarılması ile uygun kilodaki erişkinlere de canlıdan karaciğer nakli yapılmaya başlanmış tır.
Beyin ölümü ve kadavra verici: Yüzyıllar boyu yaşamın doğumla başlayıp kalbin durması ile sona erdiğine inanılırdı. Ancak bu kavramların izahı giderek güçleşmektedir. Yaşam gerçekte çok daha önce yumurtanın sperm ile döllenmesiyle başlar. Aynı şekilde bir kişinin ölümü de "kalbin durması ile yaşamın sona erdiği an" olarak tarif edilemez. Zira, kalp ressusitasyonu ve transplantasyonunun başarılı bir şekilde uygulandığı, kalbin yapay mekanik pompa veya gerçek transplantasyon ile değiştirilebildiği bir çağda ölümü kalbin durması şeklinde tarif etmek pek gerçekçi bir yaklaşım değildir. Bu nedenle beyin ölümü kavramı ortaya atılmıştır ve kısaca tüm beyin fonksiyonlarının geri dönüşümsüz olarak kaybı anlamına gelmektedir.
Beyin ölümü bundan 35 sene önce bilinen bir kavram değildir. O dönemlerde beyin ölümü birkaç dakika sürer ve bunu hemen her zaman beyin herniasyonuna bağlı solunum durması ve oksijensizliğe bağlı kalp durması izlerdi. Ancak, 1950Tİ yıllarda mekanik ventilasyon cihazlarının yoğun bakım ünitelerinde giderek artan bir yoğunlukta kullanılmaya başlanması ile birlikte beyin ölümü tanımlanabilen bir kavram halini almıştır. 1959 yılında Mollart ve Goulon ilk kez comn depasse (koma ötesi) adını verdikleri tabloyu tarif etmişler ve bunun coma "prolonge"den (uzamış koma) ayrı bir durum olduğunu ifade etmişlerdir. Günümüzde İngiliz literatüründe bu terimlerden birincisi beyin ölümü ikincisi ise kalıcı bitkisel hayat olarak adlandırılmaktadır. 1968 yılında Harvard Komitesi'nin geridönüşümsüz koma tanımlamasını yayınlamasından ve beyin ölümü kriterlerini açıkça ortaya koymasından sonra, bu kavram, Japonya gibi birkaç ülke hariç çoğu gelişmiş ülkede legal olarak ölümün yerini almıştır.
Bu nedenle kalbi atıyor olsa bile, beyin ölümü tanısı konan kimse tıbben ölü kabul edilmekte ve bunlara kadavra verici veya kalbi atan verici ve bunlardan alınan organlara ise kadavra organı denmektedir.
Organ alımı ve saklanması: Doku ve organlar, bazıları hariç, oksijensizleğe karşı değişik derecede duyarlılık gösterirler. Genelde çok kısa süren oksijensizlik (dolaşımın durması) tolere edilebilmesine rağmen, birkaç dakikadan fazla sürmesi doku ve organların işe yaramaz hale gelmesine neden olabilir. Bu nedenle genelde arzu edilen, organların kalbi atar durumda olan donörden alınmasıdır. Transplante edilen doku ve organlarda başarı şansı arttıkça, ilgi bunların zarar görmeden mümkün olduğunca uzun süre saklanması ve hatta depola-nabilmesi üzerinde yoğunlaşmıştır. Greftin yapısal bütünlüğü ve canlılığının çıkarıldığı andan yeni yerine takılana dek korunabilmesi şarttır. Bunun için temelde iki yöntem mevcuttur. (1) Oksijen ve diğer metabolik gereksinimleri minimale indirmek ve (2) bazı maddeler ile aktif metabolizmayı desteklemek. Denenmiş çeşitli yötemler içinde bugün de yaygın olarak kullanılan hipotermi ve organın per-füzyonudur.
Dolaşımın durması halinde dokuların 0o-4°C'de canlılıklarını normal vücut ısısına kıyasla on misli fazla koruyabildikleri gösterilmiştir. Basit olarak hipoterminin bile cilt, kornea, böbrek, karaciğer, kalp, pankreas ve kanın saklanmasında faydası kanıtlanmıştır. Organın soğuk bir perfuzat ile yıkanması, yani damarlarından kan yerine soğuk perfu-zatm dolaştırılması organın çok kısa sürede istenen seviyede soğutulmasını sağlar. Halbuki yüzeyel soğutma daha uzun sürer ve bu da organın hasar görmesine yol açar. Hipotermi ile birlikte kullanılan çok çeşitli perfüzyon sıvılarının da doku ve organların saklanmasında rolü vardır.
Soğuk, sıcak ve total iskemi zamanı: Organ alımında esas prensip alınacak organların kan dolaşımının son ana kadar normal bir şekilde sürdürülmesi ve almcak organa giden kan akımı kesildiği anda (aortun klampe edilmesi) soğuk sıvı perfüz-yonuna başlanmasıdır. Böylece organ veya dokuya oksijen ulaşımı kesilir kesilmez organ soğutulmaya başlanmakla ve iyice soğuduktan sonra çıkarılmaktadır. Bu yöntemle çıkarılan organlar için başlangıçta sıcak iskemi süresi yok edilmektedir. Aortun klampe edilip soğutma işleminin başladığı andan, organın buz içinde korunup, takılmak üzere buzdan çıkarıldığı ana kadar geçen süreye soğuk iskemi zamanı denir. Organın takılmak üzere buzdan yani soğuk ortamdan çıkarılarak yerine takılıp alıcının kanı ile perhize edildiği zamana kadar geçen süreye ise sıcak iskemi zamanı denir. Soğuk ve sıcak iskemi zamanlarının toplamı ise total iskemi zamanı adını alır.
Transplantasyon İmmünolojisi
Doku ve/veya organ rejeksiyonuna (reddine) neden olan en önemli faktör majör histokompatibi-lite kompleksinin (MCH) uyumsuzluğudur. İnsanda MHC-HLA sistemi (human leucocyte antigen) olarak biliner ve 6. kromozomun kısa kolunda yer alır. HLA sisteminin şu ana kadar tanımlanmış en az 7 histokompatibilite locus'u vardır: HLA-A, B, C, D, DR, DQ ve HLA-DP. Her bir HLA gen locus'u oldukça pleomorfik olup 8-50 değişik antijeni kontrol eder. Kromozom üzerindeki bu karmaşık seg-mente, HLA antijenleri ile birlikte haplotip adı verilir. Her insanda iki haplotip bulunur ve ikisi birlikte o kişinin HLA profilini verir.
Histokompatibilite antijenleri Class I ve Class II olarak ikiye ayrılmakta, hatta bir üçüncü grup olan Clas IU'den de bahsedilmektedir. Hem Class I hem de Class II antijenler immünolojik cevaba neden olurlar. Ancak, Class I antijenler özellikle sitotoksik T hücrelerine hedef teşkil ederken, Class II antijenler in vivo olarak antijen prezentasyonunda, in vit-ro olarak ise mikts lenfosit kültüründeki prolifera-tif cevabın stimülasyonunda önemli rol oynarlar. Class I ve II antijenlerinin hücre yüzeyindeki dağılımı da farklıdır. Class I antijenler T ve B-lenfositler ve trombositler de dahil olmak üzere hemen tüm nukeluslu hücre yüzeyinde bulunurken, Class II antijenler sadece B-lenfositler, monositler, makro-fajlar, bazı tip endotel hücreleri ve aktıve olmuş T-lenfositlerinde bulunurlar, ancak trombositler ve aktive olmamış T lenfositlerinde Class II antijen özelliği ortaya çıkmaz.
İmmün cevabın diğer önemli komponenti lenfositlerdir. Lenfositler T ve B olmak üzere iki ana gruba ayrılabilir. HLA antijen uyumsuzluğu sonucu gelişen hücresel cevaptan T lenfositleri sorumludur. B lenfositleri ise antikor yapımı ya da başka bir deyişle humoral cevaptan sorumludur.
Doku tayini ve testlerinin kullanımı: Mikro-lenfositotoksisite testi HLA tayini, çapraz reaksiyon (crossmatch) ve antikor taraması için kullanılan bir testdir. Küçük hacimdeki antiserum ile kan, lenf bezi veya dalaktan hazırlanan lenfosit süspansiyonu inkübe edilir. Ortama kompleman (genellikle tavşan serumundan) eklenmesi ile hassaslaş-mış hücrelerde lizis meydana gelir. Kullanılan serumun özelliklerinin bilinmesi nedeni ile oluşan reaksiyonun şekline bakarak hücrelerin HLA tipi belirlenmiş olur.
Çapraz reaksiyon için, alıcının serumu potansiyel organ vericisinden elde dilen hücre süspansiyonu ile karıştırılır. Ortama kompleman eklendiğinde lizis olur ise, çapraz reaksiyonun pozitif olduğuna karar verilir. Yani, alıcı daha önceden vericinin bazı antijenlerine karşı hassaslaşmış demektir (sıklıkla daha önce uygulanan greft, transfüzyon veya hamilelik nedeni ile).
Muhtemel alıcıda önceden oluşmuş anti-HLA antikorlarını tesbit için antikor taraması yapılır. Alıcının serumu daha önceden hazırlanmış ve anti-jenik özellikleri bilinen lökositler ile karıştırılır. Ortama kompleman konmasından sonra belli hücrelerde lizis saptanması, o hücre antijenlerine karşı alıcıda daha önceden oluşmuş antikorların var olduğunu gösterir.
Adı geçen histokompatibilite testleri yaygın olarak kullanılagelmesine rağmen son yıllarda gerek HLA tiplemesi, gerek ise antikor taraması ve crossmatch için yeni ve hassas yöntemler (Örneğin: mo-leküler genetik hibridizasyon teknikleri, immüno-işaretleme, vd.) geliştirilmiştir.
