Ailevi Akdeniz Ateşi Hastalığı (AAA Nedir)
A AA ilk olarak 1900'lu yılların başlarında rapor edilmiştir (7). Ancak 1945 yılından itibaren hastalığın özellikleri tanımlanmaya başlanmıştır (8). AAA nın öldürücü bir komplikasyonu olan sekonder amiloidoz ise 1952 de tanımlanmıştır (9). Türkler ilk kez 1946 rapor etmiş (10) ve 1955 de 5 hastalık bir seri olarak Yarkın ve ark tarafından bildirilmiştir.
AAA özellikle Akdeniz popülasyonundaki bazı etnik gruplarda (Türkler, Askenazi Yahudilerinde, Sephardi Yahudilerinde, Dürziler, Araplar, Ermeniler ve diğer Akdeniz ülkelerinde) daha sık görülmektedir.
1992 yılında hastalıktan sorumlu tutulan gen 16. kromozomun kısa kolunda saptanmıştır.1997 yılında klonlanarak MEFV (MEditerranean FeVer) geni olarak adlandırılmıştır (2, 3). Bu tarihten itibaren bir çok mutasyon saptanmış olup ve bu saptanan mutasyonlarında tanıda ve hastalığın seyrinde önemli bir rol aldığı anlaşılmıştır.
Akdeniz ateşi hastalığı belirtileri
AAA hastalığının tedavisinde kolşisin 1970’li yılların başlarında gündeme gelmeye başlamıştır (11, 12, 13). Bundan sonra yapılan çalışmalarla kolşisin hastalığın tedavisinde ve komplikasyonun önlenmesinde vazgeçilmez hale gelmiştir.
Hastalığın Türkiye’deki prevalansın 1/1000 ve taşıyIcılığın 1:5 olduğu tahmin edilmektedir (14). Erkek kadın oranı 1,5-2/1 olarak verilmektedir (15). Ülkemizde en sık orta Anadolu, Karadeniz ve Doğu Anadolu bölgelerinde görülmektedir (14).
Hastalık, Yahudiler arasında sıktır. Hastalığın dünya genelinde yaklaşık 150.000 kişiyi etkilediği düşünülmektedir (16). Tahmini taşıyıcı oranı, Kuzey Afrika Yahudilerinde 1/6 iken, Askenazi Yahudilerinde 1/135’tir (17). Özellikle Sefardik Yahudileri bildirilen olguların %60’ını oluşturur. Yunanistan, İtalya, İspanya, Lübnan, Japonya ve Avusturya’da da hastalık mevcuttur (18-22). Portekiz, Çin, Afganistan, Mısır ve Macaristan kökenli olgu bildirimleri de görülmüştür.
Ailevi Akdeniz Ateşi fmf Patojenez
Günümüzde AAA hastalığının etyopatojenezi tam olarak kesinleşmemiştir. Mutant MEFV gen ürünü olan pyrinin veya Marenostrinin bozulmuş fonksiyonu, azalmış MEFV mRNA ekspresyonu C5a inhibitör proteininin yetersizliği, lipokortin yetersizliği, katekolaminlerin depolanma ve salıverilme biyoritminde dengesizliği, inflamasyonun rolü, fiziksel ve emosyonel stres, menstürasyon ve enfeksiyonların rolü üzerinde durulmaktadır.
Nötrofiller için kemotaktik etkili olan C5a varlığı güçlü bir inflamasyona neden olmaktadır. Bu inflamasyon belli bir noktadan sonra C5a inhibitör proteini tarafından baskılanmaktadır. Bu protein serozal yüzeylerde bulunan fibroblastlar tarafından üretilmektedir. Nötrofil aracılı inflamasyonu baskılarken İL-8 ‘i de inhibe etmektedir
Mutant olmayan MEFV geninden sentezlenen pyrin molekülü C5a inhibitör düzeylerini yüksek tutarak bazı inflamatuvar yanıtları baskılamaktadır. Mutasyonlara bağlı pyrin disfonksiyonunda inflamasyon tetiklendiğinde C5a inhibitör aktivitesi ve seviyesinin düşük seyretmesini sağlayarak atak gelişmesine neden olmaktadır (24).
M EFV geni, özellikle granülo sit ve mo nositlerde, ayr ıca eozino fil, dendrit ik hücreler ile cilt, sinovya ve peritondaki fibroblastlarda eksprese edilir (25, 26). Dalak, akciğer ve kasta da eksprese edilir (27). Matzner ve arkadaşları AAA hastalarının eklem, peritoneal sıvılarında C5a inhibitör proteinin düşük olduğunu göstermiştir (28, 29). Yine bu çalışmada bu hastalardaki C5a inhibitör düzeylerinin başka nedenli artritli olgulara göre de düşük bulunmuştur.
AAA hastalarının serozal ve sinoviyal yüzeylerde polimorf nüveli lökositlerinin baskın olduğu ve migrasyonunun artığı ve ataksız dönemde de bazı sitokinlerin (IFN-gama, TNF-alfa, IL-1, IL-6 ve IL-8) mRNA üretiminin artığı gösterilmiştir (29, 30, 31).Atak dönemlerinde ise TNF-alfa CRP, IL-6, soluble TNF reseptör süper ailesi IA ve IB, sIL-2r arttığı gösterilmiştir
Fosfalipaz A2 enzim inhibitörü olan lipokortinin genetik defekte bağlı olarak eksik olabileceği ve AAA hastalarında kortikosteroidle tedavinin başarısız olmasının buna bağlı olduğu ileri sürülmüştür (Shohat ve ark).
H ayashi ve Baraket iki araştırıcı katekolamin metabolizmasında düzensiz olabileceği ileri sürülmüştür. Ancak bu durum diğer araştırmalarla desteklenememiştir.
Ety opatogenezde son zamanlarda pyrin domainleri üzerinde durulmaktadır. 781 aa lik proteinden oluşan pyrin dört farklı domain içermektedir (bkz şekil 1). Bunlar PYD, B30.2 (C terminalinde lokalizedir), B-box ve coiled-coil (CC) domainleridir (33). AAA mutasyonlarının çoğu B30.2 domaininde lokalizedir. Pyrin N terminal domain (PYD) den ASC ( apoptozis ilişkili speck protein ) ile etkilişime girmektedir. Bu protein CARD (caspas recruitment domain) denilen domain içermektedir (34). Pyrinle ilişkide olan ASC proteini caspase-1 ile etkilişime girerek IL-1 beta üretimini inhibe ederken caspase-8 ve NF –Κb ilede etkilişme girerek apoptosize neden olmaktadır. Mutant pyrin molekülünün ASC ile etkileşiminde yukarıda bahsedilen mekanızma işlemeyerek IL-1 üretiminin artması ve lökositlerde apoptozisin inhibe olmasıyla inflmasyon kontrol edilemiyecektir (35, 36).
