Ailevi Akdeniz Ateşi
Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA), otozomal resesif geçiş gösteren, tekrarlayan ve kendini sınırlayan ateş, peritonit, plörit, artrit ve deri döküntüleri ile seyreden otoinflamatuar bir hastalıktır. Akdeniz kökenli topluluklar olan Türk, Ermeni, Yahudi ve Arap toplumlarında sık görülmektedir
Tarihçe
Literatürdeki ilk vakanın 1908 yılında Janeway ve Rosenthal tarafından bildirilen tekrarlayan ateş, karın ağrısı ve lökositozu olan 16 yaşındaki bir çocuğun olduğu kabul edilmektedir. Gayet tipik ve oldukça gürültülü bir klinik tabloya yol açmasına ve muhtemelen binlerce yıldır Anadolu, Kafkaslar ve Ortadoğu’da varolmasına karşın 1945 yılına kadar bağımsız bir antite olarak tanımlanmamışır. Bu tarihte Siegal hastalığı ‘Benign Paroksismal Peritonit’ başlığı ile ayrı bir klinik tablo olarak tanımlamıştır. Türkiye’den ilk vaka ise Siegal’in 1945’deki yayınından bir yıl sonra Dr. Abrevaya Marmaralı tarafından ‘Garip Bir Karın Sendromu’ başlığı ile Tıp Cemiyeti Mecmuası’nda yayınlanmıştır
1952’de Mamou ve Cattan tarafından hastalığın AA tipi (sekonder tip) amiloidoz ile ilişkisi gösterilmiştir. Aynı yıllarda İsrail’deki hekimler tarafından hastalığın otozomal resesif geçişi belgelenmiştir
1972 yılında Goldfinger AAA tedavisinde kolşisin kullanımının faydalı olduğunu 5 vakalık bir seri ile New England Journal of Medicine’da editöre mektup şeklinde yayınlamıştır. Goldfinger’dan daha önce ve daha çok sayıda hastadan benzer olumlu sonuçlar elde eden Dr. Emir Özkan ise verilerini ancak İstanbul Üniversitesi Tıp Mecmuası’nda yayınlayabildiği için uzun yıllar Türk meslektaşları dahil kimsenin dikkatini çekememiştir. Bu durum 1997’de Kudüs’te yapılan Birinci Uluslararası AAA Hastalığı Konferansı’nda sunulan bildiri ile ilk kez ülke dışında duyurulabilmiştir
Kolşisinin kullanımı yaygınlaşmaya başladıktan sonra hem AAA ataklarının önlendiği hem de amiloidoz gelişmesinin engellendiğini hatta duraklatılıp gerilemesinin sağlandığını gösteren çalışmalar yayınlanmıştır
1992’de AAA hastalığından sorumlu olan genin 16. kromozomda lokalize olduğu saptanmıştır. 1997’de ise birbirinden bağımsız olarak çalışan iki farklı grup eş zamanlı olarak AAA’nden sorumlu olan geni ve kodladığı proteini tanımlamışlardır. Gene MEFV (MEdierranean FeVer) adı verilmiştir. Amerika-İsrail grubu bu gen tarafından kodlanan proteine ateşten esinlenerek ‘Pyrin’ ismini verirken Fransız grubu ‘Marenostrin’ (mare nostrum: bizim denizimiz) adını vermiştir. AAA hastalığının tarihinde çok önemli bir dönüm noktası olan bu keşif hem hastalığın daha iyi anlaşılmasını sağlamış hem de pyrin proteininin keşfi ile ‘otoinflamatuar hastalıklar’ adıyla bir araya getirilecek olan yeni bir hastalıklar grubunun temelleri atılmıştır
Epidemiyoloji
Ailevi Akdeniz ateşi Türkler, Ermeniler, Araplar ve Yahudiler gibi Doğu Akdeniz kökenli topluluklarda sık görülmektedir. Son yıllarda artan epidemiyolojik veriler taşıyıcılık sıklığının Ermenilerde 1:7, Sefardik Yahudilerde 1:8-1:16 olduğunu göstermektedir. Aynı gruplarda prevalans ise 1:250-1:1000 arasında değişmektedir. Türkiye’de ise prevalans 1:1000, taşıyıcılık oranıysa 1:5 olarak tahmin edilmektedir. Hastaların çoğu Orta Anadolu kökenlidir. Otozomal resesif geçişli bir hastalık olduğundan akraba evliliğinin sık olduğu bölgelerde sıklığı artmaktadır. AAA hastalarında akraba evliliği sıklığı %30 civarındadır
Ailevi Akdeniz ateşi hastalığında taşıyıcılık oranının bu kadar yüksek olması, heterozigotluğun hasta olmayan bireylerde bir patojene karşı selektif avantaj sağladığı hipotezinin ortaya atılmasına neden olmuştur
Genetik
MEFV geni 16. kromozomun15 kilobazlık(kb) genomik DNA’sını kapsayan bir bölgede yer alır ve 10 ekzon içerir. Bu genin kodladığı 3.7 kb’lık traskriptin oluşturduğu pyrin proteini ise 781 aminoasit uzunluğundadır. Pyrinin N-terminalinin 92 amino asitlik bölgesinde yer alan bir bölümüne ‘pyrin domain’ adı verilmiştir. Pyrin domain sitokin aktivasyonunda ve apoptozun regülasyonunda rol oynayan proteinlerle etkileşimi kolaylaştırır
Bugüne dek MEFV geninde yüzün üzerinde mutasyon bildirilmiştir. Mutasyonların çoğu tek nükleotid değişimi sonucu amino asit değişikliği oluşmasına eden olan mutasyonlardır. En sık görülen M694V homozigot mutasyonunun Yahudi, Arap, Ermeni populasyonlarında amilodoz gelişme riskini arttırdığı gözlenmiştir. M694V homozigotluğun erken başlangıç yaşı, atak sıklığı, artrit ve erizipel benzeri döküntü ile ilişkili olduğu gösterilmiştir
Patogenez
Ailevi Akdeniz ateşi patogenezinde, immün aktivasyon/inflamasyon mekanizmalarında kontrol bozukluğu ön plandadır. Pyrin normal koşullarda inflamasyonu kontrol altında tutmaya yarayan bir proteindir. Normal pyrin varlığında kontrol altında tutulabilen inflamatuar yanıt mutant pyrin varlığında kontrolden çıkabilmektedir.
Pyrinin pyrin domaini, ASC (CARD içeren ve apoptoz ile ilişkili benek şeklinde ‘speck like’ protein) denilen adaptör proteinin pyrin domaini ile etkileşir. Pyrin ile ASC’nin etkileşimi İnterlökin-1 beta sekresyonunda, nükleer faktör kappa B aktivasyonunda ve apoptozun regülasyonunda rol oynar
Ailevi Akdeniz ateşi hastalığında inflamasyon ataklarının yorgunluk, yoğun fiziksel aktivite yada emosyonel stres gibi nedenlerle provoke olabiliyor olması pyrin proteininin normal şartlarda görev yapabilirken fiziksel yada emosyonel stres durumlarında görevini yerine getiremediğini düşündürmektedir. Hastalarda bulguların ortaya çıkması bu gibi bazı çevresel faktörlerin proteinde değişikliklere neden olmasına veya zaten hassas olan dengeyi bozmasına bağlı olabilir
Klinik Özellikler
İlk atak hastaların %60’ında 10 yaşından önce, %80-90’ında 20 yaşından öncedir. Monozigotik ikizlerde hastalığın başlama yaşındaki yüksek konkordans, başlangıç yaşının çevresel değil genetik fakörlerce belirlendiğini düşündürmektedir. Ataklar sıklıkla 12-72 saat sürer. Artrit ve myalji daha uzun sürebilir
Ateş hastalığın en tipik bulgularından biridir. Genellikle aniden yükselir. Titreme eşlik edebilir. Bir süre plato çizdikten sonra keskin şekilde düşer. Nadiren hafif ateş yada ateşsiz ataklar gözlenebilir
Karın ağrısı hastaların %95’inde görülür. Ağrı lokalize başlayabilir; ancak çabucak yaygınlaşır. Nadiren lokalize kalabilir. Hasta yatakta hareketsiz fleksiyon pozisyonunda kalmayı tercih eder. Bazı vakalarda asit, sklerozan peritonit gibi nedenlerle kronik abdominal rahatsızlık görülebilir. Kolşisin de %10-20 sıklıkla kronik diyare ve karın ağrısı yapabilmektedir
Göğüs ağrısı vakaların yaklaşık %40’ında görülür. Genellikle tek taraflıdır ve nefes almakla artar. Vakaların %1’den azında perikardit görülür. Konstriktif perikardit ve tamponad nadirdir. Diğer serozal yüzeylerin sık tutulmasına rağmen perikardın nadiren tutulmasının nedeni bilinmemektedir
Eklem bulguları vakaların %50-75’inde görülmektedir. Travma veya fiziksel yorgunluk artrit atağını tetikleyebilir. Genellikle alt ekstremite büyük eklemlerini tutan kırmızı, ağrılı, sıcak eklemlerle karakterizedir. Vakaların %5’den azında sakroiliak eklemler, temporomandibular eklemler gibi diğer eklemler de tutulabilir. Vakaların %1 kadarı yalnız artrit atakları ile seyredebilir. AAA artritinin sekelsiz düzelmesi beklenir ancak kronik artrilerde özellikle kalçada eklem replasmanını gerekli kılacak harabiyete neden olabilir
Kas ağrıları hastaların yaklaşık %20’sinde görülebilmektedir. Özellikle egzersiz sonrası alt ekstremitelerde ortaya çıkan ağrı birkaç saat ile birkaç gün devam edebilmektedir. Uzamış febril miyalji ise altı haftayı bulabilen, steroid olmayan anti-enflamatuar ilaçlara cevap vermeyen nadir görülen ama şiddetli bir tablodur. Hiperglobulinemi, vaskülitik döküntü, nefrit ile birlikte olması patogenezde otoimmünitenin sorumlu olabileceği düşündürmektedir
Ailevi Akdeniz ateşi ataklarında cilt bulguları çeşitli yayınlarda %12-43 arasında bildirilmiştir. Bunların içinde en sık görülen erizipel benzeri eritemdir. Bazen AAA’nin bulguları yalnızca ateş ve eritem olabilmektedir. Genellikle dizaltında , baldır ön yüzünde 10-15 cm. çaplı ödemli, kızarık, ağrılı ve sıcak lezyonlardır. Bu döküntü AAA için karakteristik bir bulgu olarak kabul edilmektedir
Skrotal tutulum nadirdir. Prepubertal çocuklarda ilk bulgu olabilmektedir. Çoğunlukla tek taraflıdır. Tunika vaginalis inflamasyonu nedeniyle oluşur
Ailevi Akdeniz ateşi hastalarında Poliarteritis Nodoza (PAN), Henoch-Schönlein purpura (HSP) gibi vaskülitler normal populasyondan daha sık görülmektedir. HSP %5-7 , PAN ise %1 sıklıkla görülebilmetedir. AAA hastalarında görülen PAN daha erken yaşlarda ortaya çıkmakta ve perirenal hematom ile komplike olabilmektedir
Amiloidoz AAA’nin en ciddi bulgularındandır. Amiloid böbreklerde, böbrek üstü bezlerinde, dalak, karaciğer, akciğer ve testislerde birikebilmektedir. Biriken AA tipi amiloidin karaciğerde sentezlenen bir akut faz proteini olan serum amiloid A’nın (SAA) bir yıkım ürünü olduğu düşünülmektedir. Ailede amiloidoz öyküsü olanlarda amiloidoz riskinin 6 kat arttığı gösterilmiştir. AAA hastalarında amiloidoz prevalansı tam olarak bilinmemekle birlikte düzenli tedavi edilenlerde %5’in alında olduğu düşünülmektedir (9). Ülkemizde birçok merkezde yürütülen ve 2005 yılında yayınlanan çalışmada biyopsi ile doğrulanan amiloidoz sıklığı %12,9 olarak saptanmıştır
Tanı
AAA hastalığında görülen bulguların çoğu AAA’ne özgü olmadığından tanı konusunda zorlukla karşılaşılabilmektedir. Günümüzde hastalığın tanısında klinik bulgular, aile öyküsü ve moleküler tarama birlikte kullanılmaktadır. Tanı için değişik kriterler geliştirilmiş olmakla birlikte en çok kullanılan Tell-Hashomer kriterleridir(9,22). Tell-Hashomer kriterlerinde öykü, klinik bulgular, soygeçmiş ve hastanın kolşisine cevabı esas alınarak majör ve minör kriterler tanımlanmıştır. Majör kriterler: 1) Peritonit, sinovit veya plöritin eşlik ettiği tekrarlayan ateş atakları 2) AA tipi amiloidoz 3) Kolşisin tedavisine olumlu klinik yanıttır. Minör kriterlerse : 1) Tekrarlayan ateş atakları 2)Erizipel benzeri eritem 3)Birinci derece akrabada AAA varlığıdır. İki veya üç majör kriterin varlığında yada bir majör kriter ile iki minör kriterin bir arada olduğu durumlarda kesin AAA tanı konabilirken bir majör ve bir minör kriterin birlikte bulunduğu durumlar olası AAA olarak sınıflandırılmaktadır
