İnsan Lökosit Antijen ile İlgili Faktörler
Romatoid artrite genetik yatkınlığın yaklaşık % 30-50'sinden İLA bölgesi sorumludur. Bununla beraber, İLA ile RA arasındaki ilişkinin özellikleri henüz tam olarak anlaşılabilmiş değildir. Romatoid artrit ile İLA-DR4 arasındaki ilişki, bu bölgede tanımlanan en güçlü ilişkidir. İnsan lökosit antijen-DR4'ün RA'ya katkısının, hastalığa yatkınlıktan çok, hastalığın kronikleşmesi ve erozyon gelişimi üzerine olduğu da iddia edilmiştir. Homozigot olarak DR4 allellerini taşımak ağır hastalık gelişme riskini artırmaktadır (Gül 2002). Romatoid artritin karakteristik özelliği sinoviyal membranda T lenfosit infiltrasyonudur. Yüzeylerinde bulunan T hücre reseptörleri (THR) yoluyla antijen sunan hücrelerin (monosit-makrofajlar, dendritik hücreler) membranında bulunan ve “major histocompatibility complex” (MHC) tarafından kodlanan İLA, T lenfositlerin antijenleri tanımalarına yardımcı olur. Antijen sunucu hücre içinde parçalanan ve 8–12 aminoasitlik bir peptit haline getirilen antijen, İLA sınıf I ya da II molekülleri ile bağlanır ve yüzeye taşınır. Bu kompleks daha sonra yüzeyde kendisine uygun THR'lerini taşıyan T lenfositlerin uyarılmasını sağlar. Bu uyarı sonrası effektör mekanizmalar olan sitotoksik yanıtlar, sitokinler, yıkıcı enzimlerin (kollajenaz, metalloproteinazlar vb) salınımı ve otoantikor (romatoid faktör, RF) yapımı başlar. Peptid ve onunla özdeşleşen ortak epitop içeren İLA molekülü böylece patojeniteye yol açmaktadır. Başka bir görüşe göre de İLA sistemi timusta T hücrelerinin oluşumuna ve niteliğine yön vererek hastalığa zemin hazırlamaktadır (Direskeneli 2002).
RA'te periferik kan, mononükleer hücreleri artmış Ig sentezler. İmmün globülin sentezi ile T hücre aktivasyonu arasında iyi bir korelasyon vardır ve RA'da B hücre aktivasyonunun T hücre kaynaklı sitokinlerle ilişkili olduğu düşünülmektedir. Miktarları az da olsa IL-2, IL-4 ve IL-6, artmış B hücre aktivitesinden sorumlu olabilirler. Romatoid artritte IgM, IgG ve IgA RF yapımı vardır ve bu RF'ler serumda IgG1, IgG2 ve IgG4'e kuvvetli, IgG3'e ise zayıf bağlanırlar. Sinoviyumda üretilen RF'ler ise özellikle IgG3'e kuvvetli bağlanırlar. İmmün kompleksler oluşturabilen RF'lerin romatoid nodul, vaskülit ve artritten sorumlu olduğu düşünülmektedir. Ülkemizde RF'si pozitif ve el bileği eklemlerinden en az birinde erozyon bulunan 101 RA’lı hastada yapılan incelemede İLA-DR4 allelleri, RA hastalarının % 51'inde, sağlıklı kontrollerin ise % 18'inde pozitif bulunmuştur (Saruhan ve Direskeneli 1998). Romatoid sinoviyumda ve kıkırdakta da RF içeren immün komplekslerin saptanması ve RF'si yüksek titrede olumlu olan olgularda kliniğin ağır seyretmesi, RF’nin hastalığın patogenezinde önemli bir rolü olduğunu göstermektedir. Ancak RF yüksekliğinin RA'da aktivite kriteri olarak iyi bir ölçü olmaması ve hastalık aktivitesinin RF ile izlenememesi düşündürücüdür. Ayrıca, her RF yüksek bulunan olguda da RA kliniği gelişmemektedir (Gümüşdiş 1999).
Sonuçta, İLA bölgesinin sağlamış olduğu genetik yatkınlıkta, İLA-DR en iyi tanımlanan lokus olmakla beraber, RA ile ilişkili allellerle bağlantı dengesizliği gösteren veya bağımsız olarak genetik yatkınlığa katkıda bulunan diğer lokuslar henüz tam olarak aydınlatılamamıştır (Gül 2002).
İnsan Lökosit Antijen Dışı Faktörler
Taranacak aday genleri hastalık patogenezi ile ilgili mevcut bilgiler belirlemektedir (sitokin gen polimorfizmleri, hücre içi iletişim ve programlanmış hücre ölümü ile ilgili genler, matriks yıkımından sorumlu enzimler, vd). Tüm genom taramalarında saptanan bağlantı bölgelerinin, bazı tip l diabetes mellitus genetik duyarlılık lokusları ile çakışıyor olması nedeniyle, otoimmün hastalıklara ortak genetik yatkınlığa neden olan genlerin olabileceği düşünülmüştür. Otoimmün duyarlılık genlerinin oluşturduğu genel genetik yatkınlık üzerine eklenen, hastalığa özgü diğer genetik yatkınlık faktörleri doku seçiciliğini ve hastalık türünü belirleyici olabilirler
Romatoid Artrite Yol Açabilecek Çevresel Faktörler
Rubella, sitomegalovirüs ve hepatit B gibi viral enfeksiyonlar özellikle prodromal dönemlerinde RA benzeri simetrik, poli-artiküler bir artrite yol açmakla beraber bu hastalıklarda genelde kronikleşme görülmez. Romatoid artrit etyopatogenezinde en çok araştırılan viral ajan, Epstein-Barr virüsü (EBV)’dür. Romatoid artritli hastaların EBV ile enfekte B hücre sayıları ve anti-EBV antikor fitreleri sağlıklılardan yüksektir. Olguların boğaz sürüntülerinde yüksek derecede EBV partiküllerinin bulunması da diğer bir bulgudur. Yine bu hastalarda EBV'ne karşı sitotoksik T lenfosit yanıtları sağlıklılara göre azalmıştır. Son yıllarda yapılan bir başka gözlem de, Escherichia coli dnaj proteine aittir. Bakteriyel ısı şok protein olan bu proteinin, bağırsak enfeksiyonu ile kronik artrit arasında iletişime yol açtığı konusunda bulgular vardır. Bu protein ile İLA DR4'ün üçüncü hiper değişken bölgesi (ortak epitop) aynı 11 aminoasitlik diziyi taşımaktadırlar. Romatoid artritli hastaların sinoviyal sıvılarındaki T hücrelerinde, bu proteine karşı artan bir proliferatif yanıta rastlanmıştır. Buna bağlı olarak dnaje karşı gelişen antikorların İLA'ya karşı yanıta yol açabilecekleri öne sürülmüştür
