Sistemik Lupus Eritematoz ve Ateroskleroz
Genel populasyondaki kadınlarla karşılaştırıldığında, SLE’lu kadınlarda KAH gelişme riski 5-8 kat artmıştır, ve bu risk artışı özellikle 55 yaş altındaki kadınlarda belirgindir. KAH nedeniyle, SLE’da mortalite normal populasyona göre 9 kat daha fazladır (104). Birçok çalışmada, SLE’daki KAH’nın asıl nedeninin hızlanmış ateroskleroz olduğu belirtilmektedir. Hızlanmış aterosklerozun patogenezi net olarak bilinmemesine karşın, multifaktöryel olduğu düşünülmektedir. En çok kabul gören teori, immün kompleks birikiminin ilk intimal hasarı oluşturduğu, ve ardından klasik risk faktörleri olan hastalarda aterosklerozun akselere gelişimi şeklindedir. Hızlanmış ateroskleroz patogeneziyle ilgili bir çalışmada (106), lupus benzeri hastalığı olan farelerde, antijen-antikor komplekslerinin vasküler lezyonlara neden olduğu, ve lupus hastalarında da benzer şekilde kan damar duvarlarında immün komplekslerin biriktiği gösterilmiştir. Diğer bir çalışmada, anti-endotelyal antikorların, aktif SLE’da endotelyal hasar belirteci olarak kullanılabileceği gösterilmiştir. SLE hastalarında, antifosfolipid antikor varlığının MI ve inme için bağımsız bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir (108,109). Ayrıca, ateroskleroz artmış kompleman aktivitesiyle güçlü şekilde ilişkilidir. Kompleman artışının ateroskleroz riski için iyi bir belirteç olabileceği düşünülmektedir (110). Bir başka çalışmada (111) ise SLE hastalarında ve murin lupus modellerinde, lupus T lenfositlerinde ve B lenfositlerinde artmış CD40L ekspresyonu gösterilmiştir. CD40L’ın, aterosklerotik komplikasyonlara katkısı olabileceği düşünülmektedir.
Romatoid Artrit ve Ateroskleroz
Romatid artritte mortalitenin en sık nedeni (%35-50) KAH’dır (2). İkinci en sık neden ise serebrovasküler hastalıklardır (2). Epidemiyolojik gözlemler, RA’te klasik risk faktörleri dışında, diğer mekanizmalar ile de aterogenezin hızlanmış olduğunu desteklemektedir (2). Erkeklerde ve kadınlarda, mevcut bir kalp hastalığı olsun veya olmasın, inflamasyonun sistemik göstergelerinin KAH için bağımsız bir belirteç olduğu kabul edilmektedir.
Toplum çalışmalarında, artmış sistemik sitokin düzeyleri veya akut faz reaktanları, etkilenen kan damarlarının yaygınlığı ile ilişkili bulunmamıştır. Yani, karotid arterlerdeki plak kalınlığının ölçümü inflamatuar parametrelerdeki gözlenen artışlar ile paralel değildir (2). Toplum çalışmalarında, adipozitenin sistemik inflamatuar yükün %30 kadarından sorumlu olduğu gösterilmiştir. Yani, karaciğerde akut faz yanıtına neden olan dolaşımdaki sitokinler, sadece damar duvarındaki inflamasyondan değil, aynı zamanda diğer dokulardan da kaynaklanmaktadır. Kısaca, RA’teki artmış aterogenezin inflamasyonla ilişkili olduğuna ilişkin kanıtları şöyle sıralayabiliriz (112); 1) RA’teki hastalık ağırlığı, KAH için risk artışını belirler 2) RA’teki artmış KAH riski, klasik risk faktörleri ile tam olarak açıklanamamaktadır 3) Vasküler hastalığın olasılı belirteçlerinin (İMK, endotel fonksiyonu ölçümleri), sistemik inflamasyon belirteçleri ile ilişkili olduğu gösterilmiştir 4) RA’te çeşitli tedaviler ile inflamasyonun azaltılması sonucu endotel fonksiyonu, lipid profili, insülin direncinde düzelme görülmektedir 5) Sitokinlerin immün etkilerinin yanında, iyi tanımlanmış metabolik (pleotropik) etkileri de vardır 6) Hayvan deneylerinde, pro-inflamatuar sitokinlerin aterogenezi tetikleyebildiği, ve sitokinlerin inhibisyonu ile bu sürecin baskılanabileceği gösterilmiştir.
İnsülin Direnci
İnsülinin biyolojik etkisini gösterebilmesi için; pankreas beta hücrelerinden sekrete edilmesi, karaciğer yoluyla sistemik dolaşıma katılması, dolaşımdan interstisyuma geçmesi ve hedef dokulara ulaşarak bu doku hücrelerinin membranlarında bulunan özgün reseptörlerle ilişkiye girmesi gerekmektedir (113). İnsülin reseptörü ile birleşen insülin, hormonun etkisini gerçekleştirecek bir seri postreseptör olayı tetikleyecektir. Bu basamakların herhangi birinde veya birkaçında gerçekleşebilecek bir aksama, sonuçta organizmanın insüline yanıt vermesini bozacak/engelleyecektir (113). İnsülin direnci, Tip 2 diabetes mellitus (DM) ve obezitede sık görülmektedir. İdeal ağırlığın %35-40’ının üzerine çıkıldığında, insülin direnci oluşmaktadır. Buna karşın ağırlıkta azalma olduğunda, insülin etkisinde artma olmaktadır. Vücuttaki yağ dağılımı, insülin direncine etken bir faktördür. Viseral yağlanması olanlarda, insülin direnci belirgin artmakta ve zamanla hiperglisemi gelişmektedir. Obezitede, yağ dokusundan portal ve sistemik dolaşıma geçen serbest yağ asitlerindeki artış (lipotoksisite) nedeniyle insülinin etkilerine direnç gelişmektedir. Ayrıca, yağ dokusundan salınan bazı sitokinlerin (TNF-a, IL-6, bazı hormonlar; leptin, rezistin vb.) insülin direnci gelişimine olumsuz katkıları olurken, insülin duyarlılığını artıran adiponektinin düzeyi ise obeziteye paralel azalmaktadır. Bununla birlikte, adipoz dokuda 17-(3 hidroksisteroid oksiredüktaz, aromataz ve 11-P hidroksisteroid dehidrogenaz aktivitelerinin artışı sonucu, glukokortikoidlere bağlı olarak da insülin direnci artmaktadır (114-117).
Paolisso ve ark. (118), RA’li hastalarda, öglisemik klemp tekniği ile bazal hiperinsülinemi ve insülin direncini belirlemiş, ve inflamasyonun derecesi ile korele olduklarını göstermişlerdir.
Kortikosteroidlerin, periferik insülin direncini artırarak diabetojenik etkilerinin olduğu bilinse de, RA’li hastalarda prednisolon tedavisi anti-inflamatuar etkilerine bağlı olarak insülin duyarlılığını artırmaktadır (119). Kronik hiperglisemide TNF-a üretimi artmaktadır. TNF-a’nın, obezite ve DM’ta, insülin reseptörünün tirozin kinaz aktivitesini azaltabilme yeteneği ile insülin direncini artırdığı bilinmektedir (119). Ayrıca, IL-6 ve TNF-a adipositlerde lipolizi uyarabilir ve bu da periferik dokulardan serbest yağ asitlerinin artmış salınımına ve serbest yağ asitlerinin karaciğer ve adipoz doku arasındaki döngüsünde artışa neden olabilir (120). RA’te hastalık aktivitesi, endotel fonksiyonu ve insülin direnci üzerine TNF-a blokajının yararlı etkileri olduğu gözlemlenmiştir
