Nitrik Oksit (NO)
İltihapta önemli moleküllerden birisi nitrik oksittir. Basit bir gaz olan nitrik oksit sinir sistemi, bağışıklık sistemi ve dolaşım sistemi için önemli bir uyarı ileti moleküldür (16). Steroid hormonlar gibi, NO’de, hedef hücresinin plazma zarından doğrudan difüzyon ile girebilir (17). Bununla birlikte NO’in etkisinin moleküler temeli, steroidlerden farklıdır. NO transkripsiyonu düzenleyen bir alıcı proteine bağlanmak yerine hücre içi hedef enzimlerin işlevini değiştirir (16). NO arjinin amino asidinden nitrik oksit sentetaz enzimi tarafından sentezlenir. Bir kez sentezlenince, NO hücreden dışarıya çıkar ve komşu hücreleri bölgesel olarak etkileyebilir
NO’in etkisi, çok kararsız olması ve yarılanma ömrünün yalnızca birkaç saniye sürmesi nedeniyle bu gibi bölgesel etkiler ile sınırlıdır. NO’in ana hücre içi hedefi guanil siklazdır. NO bu enzimin aktif merkezindeki bir “hem” grubuna bağlanır, bir ikincil mesajcı olan siklik GMP sentezini uyarır. Ek olarak NO sistein kalıntılarının nitrozillenmesi ile bazı hedef proteinlerin yapısını doğrudan etkileyebilir (16). NO’in etkisini tanımlayan en iyi örneklerden birisi, kan damarlarının genişlemesi için uyarı iletimidir
Bu olaydaki birinci basamak, kan damarlarının, duvarındaki sinir hücrelerinin sonlarından, asetilkolin gibi bir sinir ileticilerinin salınımıdır (17). Bu sinir ileticileri endotel hücreleri üzerinde NO sentezini uyarıcı etki yapar (17). Böylece N guanil siklazı işlevselleştireceği yer olan komşu düz kas hücrelerine yayılım olur ve sonuçta kas hücrelerinin gevşemesini ve kan damarlarının genişlemesini uyaran siklik GMP sentezlenir. Örneğin, NO penil dikleşmesine yol açan kan damarlarının genişlemesi için sinyal iletiminden sorumludur. NO, damar genişlemesi, konak savunması, hücresel çoğalma gibi birçok hücresel mekanizmalarda rol alır. Ancak yüksek miktarlarda NO dokular için zararlı bir özelliğe sahiptir.
Nitrik Oksit Sentetazlar (NOS)
NO, nitrik oksit sentetaz enzimleri (NOS) tarafından sentezlenir. Üç farklı izoenzim tespit edilmiş olup bunlar nöronal NOS (nNOS), endotelyal NOS (eNOS) ve tetiklenebilir NOS (iNOS) olarak sınıflandırılmıştır
eNOS ve nNOS normal fizyolojik durumlarda salınmalarına karşın iNOS normal fizyolojik koşullarda salınmamaktadır. iNOS daralma, yaralanma, otoimmun hastalıklar ve yangı gibi çeşitli durumlarda sitokinleri ve diğer bağışıklık uyaranları güçlü bir şekilde etkilemektedir. iNOS lipopolisakkarit ve INF gama gibi çeşitli iltihaba yol açan proteinler ile bir kez uyarıldığı zaman diğer NOS’lardan çok daha fazla ve hızlı bir şekilde NO sentezi yapar. iNOS böylece antimikrobiyal etki yapmakla birlikte konak dokularında da yıkıma sebep olur
Nitrik oksit sentetazlar protein sonrası parçalama mekanizması ile kontrol edilirler . Üç NOS formu da sadece homodimer halinde etkin hale gelirler. Dimerizasyon için kalmodilin bağlanması gerekmektedir. iNOS ve nNOS dimerizasyonu, tetrahidrobiopterin’in (BH4) bağlanması halinde sabit hale gelir. Merkezi sinir sistemi proteini olan kalirin, makrofajlar tarafından üretilen NAP110 gibi proteinler NOS izoformlarının dimerizasyonunu önleyerek protein sonrası kontrol mekanizmasında görev alırlar. eNOS izoformu endotelyal hücrelerin golgi cisimciği ve plazmalemma vezikülleri membranlarında bulunmaktadır
