Apoptoz ve Kanser
Kanser, genetik bir hastalıktır. Normal hücrelerin kanser hücresi haline geçişi sırasında birçok biyokimyasal olay gerçekleşmektedir. Transformasyon ve buna bağlı olarak kanser oluuşmunda, hücre büyüme sinyallerinin kontrol mekanizmasındaki bozukluklar ve apoptozdan kaçış rol oynamaktadır. Bu sıralama daha sonra, anjiyogenezin uyarılması, hücre adezyonunu kontrol eden faktörlerin aktivasyon kaybı ile tümörün çevre dokulara yayılmasında artış ve son olarak da metastaz yeteneğini kazanma olarak devam eder. Kanser hücreleri tek bir hücreden veya birden fazla sayıdaki malign klondan kaynaklanırlar.
İmmortalite, genetik instabilite, kontakt inhibisyonun kaybı ve metastaz kanser hücrelerinin özellikleri içinde yer alır
Kanserogenezin temelinde hücrenin yaşamının devamı, büyümenin kontrolü ve farklılaşma gibi biyolojik olayları etkileyen mutasyonların aşamalı olarak bir araya gelmesi yer almaktadır. Hücre proliferasyonu ve hücre ölümü arasında homeostatik dengenin düzenlenmesi, çok hücreli organizmaların gelişim süreci ve doku devamlılığı için çok önemlidir. Aşırı hücre artışı apoptoz ile dengelenir. Apoptozu kontrol eden genlerin ekspresyonlarındaki veya fonksiyonlarındaki değişimler bu dengeyi bozar ve neoplastik hücre çoğalmasına katkıda bulunurlar. Kanserin gelişim sürecinde tümör hücreleri birçok fenotipik özellikler kazanır. Bu değişimler, tümör hücrelerinin hızlı ve sınırsız çoğalmalarına ve çevre dokuya yayılmalarına neden olur. Ayrıca bu hücreler mikroçevreden bağımsız olarak yaşamını devam ettirme ve metastaz yapma özelliğine sahiptir. Protoonkogenlerin ve tümör baskılayıcı genlerin seri mutasyonları farklı mekanizmalar aracılığıyla malign fenotipin oluşumuna katkıda bulunur
Onkogenler ve tümör baskılayıcı genler apoptozun düzenlenmesinde rol alırlar. Apoptozun azalması kanser hücrelerine avantaj sağlamaktadır. Kaspaz genlerinde ortaya çıkan mutasyonlar ile çeşitli maligniteler arasında ilişki bulunduğu bildirilmiştir. Kaspaz-5’teki çerçeve kayması mutasyonu ailesel nonpoliposis kolorektal kanserlerde, gastrointestinal ve endometrium tümörlerinde, Kaspaz-3 geninde homozigot delesyonlar meme kanser hücrelerinde (MCF-7) gözlenmiştir. Apoptozu baskılayan protein ailesinin üyeleri ile ilgili değişikliklere de bazı kanser tiplerinde rastlanmıştır. Survivin’in aşırı ekspresyonu meme kanserinde gösterilmiştir
Apoptozun mitokondriyon yolunun ana düzenleyici proteinleri Bcl-2 ailesidir. Bcl-2 ailesine ait proteinlerin miktarlarındaki değişiklikler ile çeşitli kanser tipleri arasında ilişki bulunmuştur. Major non-Hodgkin lenfomada kromozom translokasyonu ile apoptozu engelleyen Bcl-2 geni aktifleşir. Bcl-2 geninin prostat kanseri, meme kanseri, küçük hücreli akciğer karsinomu ve melanoma gibi solid tümörlerde aşırı ekspresyonu gözlenir. Bax’ın fonksiyon kaybına neden olan mutasyonlar gastrointestinal ve çeşitli kanser türlerinde gösterilmiştir
Apoptoz ile ilişkisi saptanan ilk tümör baskılayıcı gen p53’tür. P53 genindeki bir mutasyon veya fonksiyon kaybı kansere neden olur. P53 apoptozda önemli bir kontrol noktası proteini olarak iş görmektedir. DNA hasarı tamir edilemediğinde apoptozu ilerleten Bax, Noxa ve Puma proteinlerini aktifleyerek, yaşam faktörü olan Bcl-2 ve Bcl-XL’yi baskılayarak hücreyi apoptoza yönlendirir. P53 ayrıca Apaf-1 ve kaspaz-9 ile ölüm sinyallerini alan DR5, Fas, TNF-alfa reseptör proteinlerinin de ekspresyonlarını arttırarak apoptoza katılır. Bazı tümörlerde p53’ün transkripsiyonlarını kontrol ettiği apoptoz yolundaki bazı proteinlerin (Mdm-2, ARF, Apaf-1, Kaspaz-9, Noxa, Puma ve Bax) mutasyonları gözlenmiştir
