K
Vitaminine Bağımlı Proteinler
K
vitamini, K vitaminine bağlı proteinlerin posttranslasyonel modifikasyonununda
bazı glutamik asit rezidülerinin y- karboksiglutamik aside (Gla) dönüşümünü
sağlayan enzimatik reaksiyonun kofaktörüdür (33). K vitamini bağımlı
proteinlerin karboksilasyonu hemostazın sağlanmasın, kemik metabolizması,
büyümenin devamı ve sinyal iletimi için gereklidir. Karboksilasyona uğrayan
proteinlerde kalsiyum bağlanması meydana gelir ve proteinin üç boyutlu yapısı
değişir. İki fosfolipit katmanından oluşan Gla bölgesine hidrofobik kalıntılar
eklemesiyle proteinler biyolojik olarak aktive olurlar. Aktivasyon sırasında
fosfatidil serin, membranın dış yüzeyine çıktığı için koagülasyon
proteinlerinin bağlanmasını kolaylaştırır. Hemoztazda görevli olan
Gla-proteinler protrombin, faktör VII, faktör IX, faktör X, protein C, protein
S ve Z’dir.
K
vitamini bağımlı Gla-proteinlerinden diğerleri kemik metabolizmasında [bone gla
protein (BGP) ve matriks gla protein (MGP)], büyümede [growth arrest specific protein-6 (gas6)] ve
sinyal iletiminde [proline-rich
gla
protein (PRGP-1 ve PRGP-2)] yer alır. Ayrıca fonksiyonu tam olarak bilinmeyen
protein Z de Gla-proteinlerindendir.
Protrombin
Koagülasyonda
görevli trombinin öncülü olan protrombin diğer K vitamini bağımlı proteinler
gibi karaciğerde sentezlenir. 72 kD ağırlığındadır. Plazma yarı ömrü yaklaşık
60 saattir. Referans aralığı %70-120’dir. Protrombin geni 11. kromozomda
11p11-q12 lokusunda bulunur.
Protrombin
fonksiyonel ve yapısal olarak 2 bölgeye ayrılabilir: Gla taşıyan pro kısmı ve trombine dönüşen kısım. Pro kısmı 274 amino asitten meydana
gelmiştir ve molekül ağırlığı 35000’ dir. 77 ve 101 numaralı asparajine bağlı
olarak 2 oligosakkarit zinciri taşır. Pro kısmında yapısal olarak birbirine benzeyen fakat
fonksiyonel olarak farklı olan 2 bölge vardır; protrombin fragman 1 ve 2. Bu
iki bölge birbirine çok benzer şekilde üç disülfit bağı taşır. Her biri ilmiğe
benzediği için, bu bölgeye ilmik (kringle) adı verilir.
Protrombin
20210 GA gen mutasyonu protrombin düzeyinde artışa neden olur (35). Konjenital
faktör II eksikliği, K- vitamini antagonist tedavi, karaciğer hastalığı, masif kan
transfüzyonu, disemine intravasküler koagülasyon (DİK) gibi durumlarda
protrombin düzeyinde azalma gözlenir.
Faktör
VII
Faktör
VII (FVII) N-terminal bölgesinde 2 adet epidermal büyüme faktörü
benzeri bölge (epidermal
growth factor-like: EGF1 ve EGF2) ve y-karboksi glutamik
asit (hafif zincir); C- terminalinde ise proteaz bölgesi (ağır zincir) içerir.
Faktör VII, birbirine bir disülfit köprüsüyle kovalent bağlı, bir ağır zincir
ve bir hafif zincirden oluşmuştur (36). Molekülün ağır zinciri aktif bölgeyi
içerir. FVII aktive olarak FVIIa molekülüne dönüşür. Bu proteinin koagülasyon
aktivitesi, doku faktörü ve kalsiyum varlığında görülür. Koagülasyon sırasında
FVII, faktör X (FX) ve faktör IX (FIX)’u aktive eder. FIX ve FX, FVII ile yapısal olarak
benzerlik gösterir.
Protein
C
Protein
C 62000 molekül ağırlığında bir serin proteazdır (37,38). Disülfit bağıyla
kovalent olarak bağlı bir ağır zincir ve bir hafif zincirden oluşmuştur. Hafif
zinciri 11 Gla içerir. Protein C, ağır zincirindeki tek bir peptid bağının (Arg
-169-IIe-170) kopmasıyla, aktif formu olan, aktive protein C’ye (APC) dönüşür.
Bu bölünme, trombin-trombomodulin kompleksi tarafından katalizlenir (37).
APC’nin N-terminal bölgesinde Gla ve EGF bulunur. APC, koagülasyon kaskatında
prokoagülan faktör V ve FVIII’in proteolitik inaktivasyonunda görev alarak
antikoagülan özellik gösterir. Ca , Protein S ve fosfolipitler bu olayı
destekler (37). Diğer yandan, APC’nin trombini “down” regüle ederek TAFI
(trombinle aktiflenen fibrinolitik inhibitör) aktivasyonunu baskılar, böylece
dolaylı yoldan fibrinolizisi sağlar. Fibrinolizis, APC’nin PAI-1 (plazminojen
aktivatör inibitörü-1)’i inhibe etmesiyle de uyarılır. APC’nin, pıhtılaşmayı
önleyici etkileri yanında, enflamasyon önleyici ve hücre koruyucu etkileri gibi
farklı biyolojik etkilere de sahip olduğu gösterilmiştir.
Protein
S
K
vitamini bağımlı proteinlerden biri olan protein S tek zincirli bir plazma
glikoproteinidir (39). İnsan plazmasında yaklaşık 1 ^g/ml konsantrasyonunda
bulunur (40). İnsan ve sığır plazmasından saflaştırılan protein S’in aminoasit
yapısı incelenmiştir. K vitamini bağımlı pıhtılaşma faktörlerinin aksine
protein S’in serin proteaz fonksiyonu yoktur; aktive protein C’nin kofaktörü
olarak fonksiyon görür (39). Bu kompleks trombin aktivasyonunda görevli faktör
Va ve VlIa’yı inaktive eder. Bu yüzden protein S, pıhtılaşma kaskatının
inhibisyonunda görevlidir. Protein S karaciğer, endotel hücreleri, testiküler
hücreler, megakaryosit ve osteoblastlarda sentezlenir. Bu protein, ayrıca
trombositlerde de mevcuttur. Protein S dolaşımda bir bölümü plazmada serbest
olarak; diğer kısmı ise kompleman sisteminden C4 bağlayıcı proteine (C4BP) SHBG
bölgesi ile bağlı olarak 2 şekilde bulunur. Protein S’in kompleman sistemindeki
rolü tam olarak bilinmemesine rağmen 2 proteaz sistemi (kompleman ve
koagülasyon) ile de ilişkilidir. Kalıtımsal protein C ve protein S eksikliği
olan hastalarda venöz tromboza eğilim artar
%44
aminoasit ortaklığı ile antikoagülan protein S ve Gas6 yapısal olarak benzer.
Her iki protein de amino ucuna bağlı yaklaşık 60 amino asitten oluşan Gla
bölgesine sahiptir. Her 2 protein de Tyro3, Axl ve Mer (TAM) reseptörlerinin
ligandlarıdır
