Antitrombin Eksikliği
Kalıtsal trombotik hastalıkların altında yatan neden olarak ilk tanımlanan durum ATIII eksikliğidir. İlk defa 1939 yılında Brinkhous tarafından tanımlanmış olup, 1965’ten bu yana ATIII eksikliğinin trombozlara neden olduğu bilinmektedir. Antitrombin; 58.000 dalton ağırlığında 432 aminoasitlik bir plazma glikoproteinidir. Serin proteaz inhibitörleri ailesinin bir üyesi olup, endotel hücrelerinde ve karaciğerde sentezlenir. Antitrombin; trombinin primer inhibitörüdür, ayrıca diğer serin proteazları da (FIXa, FXa, FXIa, FXIIa ve kallikrein) inhibe eder. Dolayısıyla fibrin formasyonunun en güçlü fizyolojik inhibitörüdür. Etkisi heparin veya heparin benzeri moleküllerin varlığında, yaklaşık 1000 kat artar.
Genel toplumda sıklığı 1/2000-1/5000 olarak tahmin edilmektedir.
Antitrombin geni; 1. kromozomun q23-q25 bölgesinde lokalize olup, kalıtımı genellikle otozomal dominanttır. Yapılan bir çalışmada; 1. kromozomun heterokromatik bölgesiyle, dominant ATIII eksikliği arasında bağlantı ilişkisi bulunmuştur.
Gende meydana gelen farklı mutasyonlar sonucu, Tip I ve Tip II ATIII eksikliği olarak 2 gruba ayrılır.
Tip I AT eksikliği: AT allellerinden birinin delesyonu veya genin kodlama yapan dizilerinde meydana gelen anlamsız, yanlış anlamlı veya çerçeve kayması mutasyonları sonucu ortaya çıkar. Hastaların çoğu heterozigottur ve ATIII antijeni, aktivitesi birlikte azalmıştır.
Tip II AT eksikliği: Bu eksiklik, nokta mutasyonları sonucu oluşur. AT molekülünün serum düzeyi normaldir ancak fonksiyonu yetersizdir. Bunun sonucunda da hastaların antitrombin aktivite düzeyleri düşük fakat antitrombin antijenleri normaldir.
a) Tip II RS (reaktif bölge) mutasyonları: AT molekülünün, trombinle birleşme bölgesinde değişikliğe neden olurlar. Antijen miktarı normal, ancak aktivite düşüktür.
b) Tip II HBS (heparin bağlanma bölgesi) mutasyonları: AT molekülünün, heparin bağlanma bölgesinde değişikliğe neden olan mutasyonlardır. AT’nin heparine bağlanması bozuk olduğundan, heparine direnç görülür.
c) Tip II PE (pleiotropik etki) mutasyonları: Hem heparin bağlanma bölgesini hem de reaktif bölgeyi etkileyen mutasyonlardır.
ATIII eksikliğinin; genel populasyonda sıklığı %0.02, venöz trombozlularda %1 olup trombotik riski 50 kat arttırmaktadır.
Homozigot antitrombin eksikliği henüz bildirilmemiş ve muhtemelen hayatla bağdaşmamaktadır
Protein S Eksikliği
Protein S ilk defa 1977 yılında DiScipio tarafından tanımlanmış, 70.000 D moleküler ağırlığında 635 aminoasit büyüklüğünde, sentezi K vitaminine bağımlı tek zincirli bir plazma glikoproteinidir. Karaciğerde, endotel hücrelerinde, megakaryositlerde ve testis leyding hücrelerinde sentezlenir. Normal bireylerde plazma konsantrasyonu 25µg/ml’dir. Plazmada %40’ı serbest, %60’ı C4b-bağlayıcı protein (C4b-BP) ile dolaşan PS; APC’nin FVa ve FVIIIa’yı inaktivasyonunda nonenzimatik kofaktördür
Protein S geni, 3. kromozomun p11.1-p11.2 bölgesine lokalize olmuştur. Bu gen üzerinde çoğu nokta mutasyonu olmak üzere, 13’ten fazla mutasyon tespit edilmiştir
Kalıtsal PS eksikliğine bağlı tromboz eğilimi, ilk kez 1984 yılında tanımlanmıştır. Kalıtımı otozomal dominant olan PS eksikliğinin; genel populasyonda sıklığı 1/1000 olup, klinikte 3 tip PS eksikliği tanımlanmıştır
Tip I PS eksikliği: Tip I PS eksikliğine neden olan mutasyonların çoğu nükleotid değişimi, delesyon ve insersiyonlardır. Hastalığın en sık şekli olan tip I PS eksikliğinde; total PS antijeni, serbest PS antijeni ve PS aktivitesi birlikte azalmıştır.
Tip II PS eksikliği: Bu tip eksikliğin nedeni olarak 5’i yanlış anlamlı, 1’i kırpılma bölgesi mutasyonu olmak üzere 6 mutasyon bildirilmiştir. Bunlarda serbest PS düzeyi düşük, total PS düzeyi normaldir.
Tip III PS eksikliği: Bu eksikliğe ise; 9’u anlamlı, 1’i nükleotid değişimi olmak üzere 10 mutasyonun neden olduğu bildirilmiştir. Bu durumda yalnızca PS aktivitesi düşüktür
Sıklığı venöz trombozlularda %1-2 olan PS eksikliğinin, tromboz riskini yaklaşık 10 kat arttırdığı düşünülmektedir
Protein C Eksikliği
Protein C; ilk kez 1960/1961’de Seeger’in laboratuvarında Mammen, Ulutin ve Seeger tarafından, bir laboratuvar çalışması esnasında izole edilmiş ve “Autoprotrombin II-antikoagülan” olarak adlandırılmıştır. 1976’da ise Stenflo; plazmadan, vitamin K’ya bağımlı yeni bir faktör izole etti ve “protein C” adını verdi. Mammen, Ulutin ve Seeger’in tanımladıkları Autoprotrombin II-A ile Stenflo’nun tanımladığı Protein C molekülü karşılaştırılarak, ikisinin de aynı madde olduğu gösterildi. Bugün, Autoprotrombin II-A yerine Protein C terimi tercih edilmektedir
Sentezi karaciğerde yapılan K vitaminine bağımlı bir protein olan protein C, 62000 D ağırlığında bir serin proteaz olup, hafif ve ağır zincir olmak üzere 2 polipeptid zincirinden oluşur ve 406 aminoasit içerir
Protein C geni, 2. kromozomda 2q13-2q14 bölgesinde lokalize olup 11.2 kb DNA uzunluğunda, 9 ekzon 8 introndan oluşur. Bugüne kadar protein C geninde 160 farklı mutasyon tanımlanmıştır
Kalıtsal protein C eksikliğine bağlı tromboz eğilimi, ilk kez 1981 yılında Griffin ve arkadaşları tarafından ortaya konulmuştur. Kalıtım şekli genellikle otozomal dominant olup, toplumdaki sıklığı 1/200 –1/300 olarak bildirilmiştir. Klinikte 2 tip protein C eksikliği tanımlanmaktadır
Tip I PC eksikliği: Delesyon, yanlış anlamlı ve anlamsız mutasyonlar tip I PC eksikliği nedeni olarak bildirilmiştir. Proteinin moleküler yapısı normal olup, antijeni ve aktivitesi azalmıştır. Buna CRM(-) tip adı da verilmektedir
Tip II PC eksikliği: Bu eksikliğe neden olan mutasyonlar, yanlış anlamlı mutasyonlardır. Antijenik PC miktarı normal, fakat bu sefer de molekül bozuk ve işlevsizdir. Buna CRM(+) tip de denilmektedir
Toplumda sıklığı %0.02 olan, PC eksikliği hastalarının çoğu tip I heterozigottur ve kliniği çok değişken olup kalıtsal PC eksikliği tanısı koymak oldukça güçtür
