Aterogenezde Temel Basamaklar
Endotel Disfonksiyonu
Endotelyal disfonksiyon tanım olarak endotel hücrelerinde nitrik oksitin (NO) ulaşüabilirliğindekİ bozukluk ve oksîdatif stres nedeni ile endotel hücrelerinin fonksiyonel ve geri dönüşümlü olarak değişime uğramasıdır (32). NO'un biyoyararlanımı normal vasküîer fonksiyonların devamında kritik bir faktördür. Endotelde endoteliyal nitrik oksit sentetaz (eNOS) L-arginini L-sitrülin ve NO' ya çevirir. Birçok kardiyovasküler risk faktörleri farklı mekanizmalarla NO seviyelerini negatif yönde etkilerler. Süperoksid anyonlarını içeren reaktif oksijen türleri NO ile reaksiyona girerek NO'nun biyoyararlanımmı azaltırlar, bu da endotele bağlı vazorelaksasyonu bozarak aterogenezde Önemli rol oynar (33). Ateroskîerozun en erken görülen patolojik değişikliği subintimal kalınlaşma olup, patogenezde ilk temel basamağı endotel disfonksiyonu oluşturur (34). Bu nedenle endotel disfonksiyonu, ateroskîerozun klinik bulguları ortaya çıkmadan önceki ilk öncü patolojik bulgusudur (19). Oksi-LDL, IL-1, bazı antikorlar ve birçok faktör endotel hasarına sebep olur. Hasara uğramış endotel, vazoaktif maddeleri ortama salarak inflamasyon, trombosit birikimi ve vazokonstrüksiyona sebep olarak aterosklerozu başlatır
LDL'nm Oksidasyonu
Makrofaj alımı ve kolesterolün hücresel birikimi için ön koşul, LDL-K'nün oksidatif değişimidir. Oksidatif sürecin başlayışı lipoperoksidlerin hücre içi üretimi ile uyarılır. Lipoperoksidler serbest oksijen radikallerinin LDL'ye aktarılmasıyla meydana gelir. Bunlar daha sonra lipid peroksidasyonu denilen bir seri kimyasal reaksiyonu başlatırlar. Bu kimyasal reaksiyonlar lesitinin lizolesitine membrana bağlı fosfolipaz A2 enzimi tarafından dönüştürülmesi ile devam eder. Lipid peroksidasyonu plazma membranının lipid komponentlerinin yıkımına katkıda bulunur ayrıca lipoperoksidlerin oluşumunu ve yağ asitlerinin şahmınım artırır. Lipoperoksidler yağ asitlerinde bulunan çift bağın kimyasal yapısını değiştirdiğinden dolayı plazma membranma toksiktİr. Aynı zamanda LDL-K'ün LDL reseptörüne bağlanmasını engellemek için apolipoprotein B (Apo B) ve fosfolipidler ile birleşir. LDL-K asetilasyona uğrayarak okside forma dönüşür bu da reseptörlere bağlanmasını olanaksız hale getirir. Oksi-LDL makrofajlar için potent kemoatraktan olan îizofosfotidil kolin içerir. Lizofosfotidil kolin endotel içinde bulunan interseİüler adezyon molekülü-1 gibi vasküler hücre adezyon moleküllerini artırır ve buna bağlı olarak monosit adezyonunu arttırır.Bu LDL makrofajlan çöpçü molekül olarak kullanır. Oksİ-LDL daha sonra monosit motilitesini azaltır. LDL-K'ü fagosite eden makrofajlar köpük hücre adını alır (15). OksiLDL, aterojenik olaya 4 mekanizma île katılır:
1. Oksi-LDL, makrofajlar tarafından kolesterol birikmesi sonucunda "down" regülasyona uğramayan "scavanger" reseptörler aracılığıyla alınır, böylece köpük hücre ve lezyon oluşumuna katılırlar.
2. Oksi-LDL, monositler için düz kas hücresi ve endotelden salman faktörler gibi kimyasal çekici "kemoatraktan" maddedir. Onların damar intimasma göçlerini hızlandırır.
3. Oksi-LDL, makrofajlarm intimadan plazmaya kaçışını önleyerek arter intimasındaki kalış süresini uzatır.
4. Oksi-LDL, arter duvarındaki hücreler için "sitotoksiktir". Hücresel hasar, belki de endotel hasar oluşturabilir (22). Kısaca oksi-LDL'nin gözlemlenen iki tür zararlı etkisi vardır. Birincisi endotel ve diğer hücrelere sitotoksik olmasıdır. Böylece arteriyel hücrelere direkt zarar verir. İkincisi oksi-LDL alımının regüle edilememesi ve makrofaj köpük hücre olumuna sebep olmasıdır
