Hepatosit Büyüme Faktörü, Hepatosit Nedir
HGF, hepatositler, epitelyal hücreler, melanositler, endotelyal ve hematopoietik hücreler gibi çesitli hücre tiplerinde proliferasyon, migrasyon ve morfolojik değişiklikleri uyaran bir proteindir (3). Bu hücre tiplerinin çoğu HGF’e yanıt olarak prolifere olur. Bazı hücreler prolifere olmadan dağılırken (scatter factor=saçılım faktörü) bazıları ise kollajen matriks içine invaze olur veya tübüler yapılar oluşturur (branching morphogenesis). HGF’e verilen tüm bu yanıtlar, reseptörü olan c-Met proto-onkogen ürünü aracılığıyla gerçekleşir.
HGF proteini (3) tek zincirli bir polipeptit olarak sentezlendikten sonra proteolitik yıkımla, biyolojik olarak aktif, disülfit bağlı heterodimer oluşturur. Dimerin ağır zinciri öncü polipeptidin N-terminal tarafından türevlenir ve bu bölgede 4 krinkle domaini taşır. Yaklaşık 80 amino asit uzunluğundaki krinkle domainler, 3 tane molekül içi disülfit bağı ve korunmuş dizilerle karakteristik bir katlanma paterni gösterirler. HGF’in 60kDa’luk ağır zincirinin yanındaki yaklaşık 34 kDa’luk hafif zincir, bir serin proteaz yapısına sahip olmasına karşın katalitik aktiviteden yoksundur
HGF’in pleiotropik etkileri gelişim, organogenez ve doku rejenerasyonu sırasında oldukça önemlidir. Uygunsuz HGF sinyalleri birçok insan kanserinde bulunur ve HGF’in proteaz üretimi, hücre disosiasyonu ve motilite programlarını başlatma yeteneği tümör metastazıyla bağlantılı olarak bulunmuştur.
Bir tirozin kinaz reseptörü olan c-Met, tıpkı HGF gibi disülfit bağlı bir heterodimer yapısındadır. Bu heterodimer öncü, tek bir polipeptidin proteolitik yıkımından oluşur
Heterodimerin a-zinciri ekstrasellüler bölgede bulunur; p-zinciri ise ekstrasellüler bölgenin geri kalanını, transmembran bölgeyi ve intrasellüler kinaz domainini kapsar. a- zincirinin ve p-zincirinin ilk 212 rezidüsünün (Sema bölgesi) ligand bağlanması için gerekli olduğu bulunmuştur. c-Met’in ekstrasellüler kısmının geri kalanı ise küçük bir sisteince zengin bölge ve dört immunoglobulin bölgesi içerir
Aktif c-Met; Grb2, Gab1, Shc ve Crk/CRKL gibi adaptör proteinleri; PI3K, Stat3, PLC-g, Sos, Src kinaz, Shp2 fosfataz gibi molekülleri kendine çeker (49). “Multisubstrate docking bölgesi” ile yapılan mutasyonel analizler, Y1356’nın Grb2, PI3K, PLC- g ve Shp2 çağrılmasından sorumlu iken, Y1356 ve Y1349 birlikteliğinin Gab1, Src ve Shc ile ilişkiyi sağladığı bulunmuştur
c-Met sinyaline yanıt olarak, hücre tipi ve kültür şartlarına bağlı karakteristik hücresel yanıtlar ortaya çıkar. HGF/SF ve c-Met sinyalleri çeşitli hücre tiplerinde proliferatif ve antiapoptotik yanıtları indükler (3). Epitelyal hücreler HGF/SF ve c-Met sinyaline yanıt olarak koloni ayrılması ve epitelyal-mezenşimal geçiş gösterirler. Ayrıca bu hücrelerin motiliteleri artar. Böyle hücreler kollajen matriks içine invaze olurlar ve dallanan tübüller oluştururlar. Tübüler dallanma, kültürde gözlenen karmaşık morfolojik bir olaydır ve hücre büyümesinin, polaritesinin, hareketinin sıkı bir koordinasyonunu gerektirir
Adherens bağlantıların ayrılması, hücre yayılması ve motilite için oldukça önemli olan ERK/MAPK yolağının çeşitli inhibitörlerle engellenmesi, epitelyal hücrelerin dağılmasını önler. Gab1-Shp2-ERK/MAPK kaskadı hücre proliferasyonunu, bağlanmasını ve mobilitesini kontrol eden ETS/AP1 transkripsiyon faktörlerini ve adezyon moleküllerini düzenler. c- Met ayrıca Ras, Rac1 ve PAK bileşenlerini içeren bir sinyal yolunu da aktive ederek hücre iskeletinde düzenlenmeyi ve hücre adezyonunu da kontrol eder. Hücre sağkalımı ise PI3K ve Akt/PKB yoluyla kontrol edilir. Özetle c-Met sinyali kompleks, farklı dallarda ama ilişkili yolakları aktive eder
