Karaciğer Sirozu
Karaciğer sirozu başta viral hepatit ve alkol olmak üzere çeşitli etmenlerin yol açtığı parankim hasarı, fibroz ve nodül oluşumu ile birlikte, lobüler ve vasküler yapının bozulmasıyla karakterize, dönüşümsüz diffüz bir kronik karaciğer hastalığıdır. Etiyoloji ne olursa olsun sonunda ortaya çıkacak morfolojik tablo aynıdır. Karaciğer sirozu tanısı morfolojik bir tanıdır. Morfolojik olarak ayırım mikronodüler, makronodüler ile mikro ve makronodüllerin birlikte bulunduğu mikst tip olmak üzere üç şekilde yapılmaktadır. Mikronodüler siroz, çapı 3 mm'den küçük rejenerasyon nodülleri, kalın, düzenli septa oluşumu ile karakterizedir. Zamanla mikst veya makronodüler tiple sonuçlanmakta, alkolik siroz bu tipi temsil etmektedir. Makronodüler siroz ise çapı 3 mm'den büyük, değişik boyutlarda nodüller ve septa oluşumu ile karakterizedir.
Karaciğer sirozunun etiyolojisinde %60’a varan oranlarda viral hepatitlerin (%55,1-%59,5) katkılarının olduğu kanıtlanmıştır.
Hepatitlerden sonra görülen karaciğer sirozlarının gelişmesinde rol oynayan en önemli faktörler
1-Hepatit virüslerinin virulansları
2-Virüsle karşılaşan karaciğer hücrelerinin sayısı
3-Hastanın direnci
4-Organizmada meydana gelen immunolojik olaylar
Paraoksonaz Enzimleri
İnsan serum paraoksonaz enzimi HDL ile ilişkili, antioksidan fonksiyona sahip olduğu düşünülen bir enzimdir. PON1 enzimi HDL-K’ un Apo-A1 ve APO-J (Clustrein) proteinleri ile ilişkilidir
Serum paraoksonaz enziminin, aromatik karboksilik asid esterleri ve paraokson, diazo-okson, sarin, soman gibi organofosfat türevlerini detoksifiye ettiği gösterilmiştir (35–38,40,58). Ayrıca PON1’in, LDL-K’yi Cu iyonu ve serbest radikallerin indüklediği oksidasyondan koruyarak antioksidan fonksiyonunu yerine getirdiği düşünülmektedir (30,31,35). En belirgin etkisini, ileri düzeyde değişikliğe uğramış LDL (HM-LDL)’deki kolesteril linoleat hidroperoksitleri hidroliz ederek gösterir. Ateroskleroz gelişiminde, oksidatif stres altında oluşan hidrojen peroksit (H2O2)’i %25 oranında hidroliz eder. Bu özellik PON1’in peroksidaz aktivitesine sahip olduğunu göstermektedir
Paraoksonaz Enziminin Yapısı
İnsan serum paraoksonaz enzimi; karaciğerde sentezlenen, arildialkilfosfataz olarak da adlandırılan Ca bağımlı, HDL ile ilişkili ve 43–45 kDa molekül ağırlıklı bir ester hidrolazdır. Kalsiyum, enzimin hem aktivitesi hem de stabilitesi için gerekmektedir ve katalitik mekanizmada da rol oynamaktadır. Aktif bölgeden dietilfosfatın uzaklaştırılması bu bölgenin uygun konformasyonel yapı kazanmasını sağlamaktadır. . Paraoksonazın yapısında bulunan N-terminal hidrofobik sinyal peptidi, HDL ile etkileşim için gerekmektedir. Paraoksonaz enzimi N-terminal hidrofobik sinyal peptidi aracılığı ile fosfolipidlere ve lipoproteinlere bağlanmaktadır (55,56). Paraoksonaz enzimi 354 aminoasit içeren glikoprotein yapılı bir enzimdir. Paraoksonazı kodlayan gen, 7. kromozomun q 21–22 bölgesine yerleşmiştir. Paraoksonaz gen ailesinin PON1, PON2 ve PON3 olmak üzere üç üyesi vardır. PON2 ve PON3’ün 105. pozisyonda lizin rezidüsü bulunmadığından paraoksonu hidroliz edemedikleri öne sürülmüştür. Ayrıca PON2 ve PON3 plazmada bulunmamaktadır
Paraoksonaz Enziminin Fonksiyonları
Serum paraoksonaz enzimi, aromatik karboksilik asid esterleri ve paraokson, diazo-okson, sarin, soman gibi organofosfat türevlerini detoksifiye etmektedir
Paraoksonaz enzimi, paraoksondaki O-P ester bağının hidrolizinden sorumlu olan esterazdır. Son yıllarda PON1’in ayrıca laktonaz aktivitesi olduğu ayrıca siklik karbonat esterleri ve farmakolojik ajanları da hidroliz ettiği gösterilmiştir.
HDL, LDL’yi oksidasyondan koruyabilme yeteneğine sahiptir. Çeşitli mekanizmalar bu koruyucu rolün açıklanmasında önem kazanmaktadır. PON1’in, Lesitin Kolesterol Açil Transferaz (LCAT), Trombosit Aktive Edici Faktör Asetil Hidrolaz (PAF-AH) gibi HDL ile ilişkili enzimlerin oksidatif modifikasyonlara karşı lipoproteinleri koruduğuna inanılmaktadır. Paraoksonaz; LDL-K’yi, Cu iyonunun ve serbest radikallerin indüklediği oksidasyondan korumaktadır
HDL-K yapısında bulunan PON1 enzimi, Minimal Modifiye LDL (MM-LDL)’deki aktif lipidleri yıkmakta ve böylece arter duvarında yer alan hücrelerde inflamatuar cevap oluşumuna karşı koruyucu etki gösterebilmektedir. Paraoksonaz, okside LDL’deki kolesteril linoleat hidroperoksitleri ve spesifik okside fosfolipidleri hidroliz etmektedir.
Paraoksonaz, HDL’yi de oksidasyondan korumaktadır. Saflaştırılmış PON1’in HDL’ye eklenmesi ile doza bağımlı olarak oksidasyonun lag fazı uzamakta, HDL’de lipid peroksit ve aldehit birikimi %95'e kadar azalmaktadır. Oksidatif stres altında sadece lipoproteinler değil hücrenin yapısındaki lipidler de lipid peroksidasyonuna uğramaktadır. Paraoksonaz lipid peroksitlerinin aterojenik etkilerini nötralize etmekte, hücre membranlarını koruyucu etki göstermektedir. LDL oksidasyonu esnasında oluşan okside fosfolipidlerden okside kolesterol esterleri, lizofosfatidilkolinler PON enzimindeki serbest sülfidril grubu ile etkileşime girerek enzimin inaktive olmasına yol açarlar
