Kemik Metabolizması
Hücresel farklılaşma, büyüme ve onarım süreçlerini içeren kemik gelişiminde en önemli sistemik etkenler PTH, vit.Ü3 ve kalsitonin gibi hormonlardır. Lokal faktörler ise çeşitli sitokinler (IL-1, IL-6, TNF-a), büyüme faktörleri ve PG'lerdir.
Paratroid Hormon (PTH)
Kemik ve Ca metabolizmasını düzenleyen temel hormonlardan biri PTH'dur. PTH, paratroid bezlerinde üretilen 84 aminoasitli bir polipeptiddir.
PTH salgılanması için temel uyaran plazmadaki iyonize Ca2+ düzeyindeki azalmadır. PTH, plazma Ca2+ konsantrasyonunda artışa ve aynı zamanda plazma fosfat konsantrasyonunda azalmaya sebep olur. Fosfat konsantrasyonundaki bu düşüşün Ca2+ düzenlenmesinde önemli bir rolü vardır. PTH hem Ca2+ hem de fosfat konsantrasyonlarını birlikte arttırmış olsaydı, bu iyonlar kemik veya yumuşak dokuda kolaylıkla kristalize olabilecekler ve istenen plazma Ca2+ düzeyine ulaşılamayacaktı.
PTH'un böbrekler üzerinde önemli etkileri vardır. Henle'nin çıkan kalın kolunda ve distal tübüllerin sonunda Ca2+ geri emilimini arttırır ve idrarda Ca2+ kaybını azaltır. Ayrıca, proksimal tübüllerde fosfat geri emilimini azaltarak idrarla fosfat atılımını arttırır. Böbrekler üzerindeki diğer önemli etkisi de, vit.D'nin aktif yapısına dönüşmesini sağlayan la-hidroksilaz enziminin aktivasyonunu arttırmasıdır. PTH ayrıca osteoblastların kollajen sentezini de inhibe ederek kemik ara madde yapımını azaltır ve sonuç olarak plazmadan kemik dokuya olan iyonize Ca akımı azalır (176, 200).
PTH, osteoklastik kemik yıkımının güçlü bir uyarıcısıdır. PTH, olgunlaşmamış osteoklastların olgunlaşarak aktif osteoklastlara dönüşümünü uyarır. Bu etkisini özellikle osteoblastlar üzerindeki reseptörlerini etkileyerek sağlar. Böylece, kemik yıkımı uyarılarak plazmaya Ca2+ akışı artar. PTH, kemik ara maddesi sentezini arttırır ancak mineralizasyon azalır. Bu etkisi sayesinde plazma Ca2+ düzeyi artarken,kemik ara maddesinin hacmi korunmuş olur. Yüksek dozlarda ise kemik ara maddesi yapımını inhibe eder (69, 176). PTH'un bağırsaklar üzerine doğrudan etkisi yoktur. Ancak, vit.D'nin aktivasyonunu arttırarak bağırsaklardan Ca2+ ve fosfat emilimin dolaylı olarak arttırmış olur (200). Normal koşullar altında Mg2+ dengesinin düzenlenmesinde PTH'un etkisi yoktur. Düşük dozda ve aralıklı verilen PTH'un serum Ca düzeyleri üzerinde çok düşük etkisi vardır ve kemik yapımını arttırarak lomber ve kalça bölgesinde KMY'nu arttırır. Bu anabolik etkisi, PTH'un olgun osteoblastların yaşam sürelerini arttırması ve yeni nesil osteoblastlarda apopitozis sıklığını azaltmasına ilişkin kanıtlarla açıklanabilir
Vitamin D3
Kemik metabolizmasında ve plazma mineral dengesinin düzenlenmesinde kilit rol alan diğer bir yapı vit.D3'tür (cholecalciferol). D vitaminleri, kolestrolden elde edilen yağda eriyen bileşiklerdir. Vit.D3'ten daha az etki gücü olan ancak benzer dönüşüm basamaklarına uğrayıp benzer biyolojik etki gösteren yapı vit.D2'dir (ergocalciferol). Vit.D2 daha çok bitkisel besinlerde ve mayada bulunur.
Vit.D3 beslenme ile alınabilir ya da ciltte ultraviole ışınlarının etkisi ile deride bol bulunan 7-dehidrokolestrol'den yapılır. Yapım süreci keratinositlerde gerçekleşir. Oluşan vitamin D3 öncüsü kendiliğinden vit.D3'e dönüşür. Oluşan vit.D3 derinin bazal tabakasından dolaşıma katılır (105).
Vit.D3'ün kendisietkin değildir. Etkin olabilmesi için bir takım enzimatik süreçlerin gerçekleşmesi gerekir. İlk enzimatik işlem karaciğerde gerçekleşir ve 25.karbona bir adet hidroksil (OH ) grubu eklenir. Oluşan ürün 25-hidroksikolekalsiferol'dür (25-OH D3). Sonrasında, 25-OH D3 kan dolaşımına salınır ve böbreklerde, tübül hücrelerinde bulunan la-hidroksilaz tarafından ikinci defa hidroksilasyona uğrayarak 1.karbonuna hidroksil grubu eklenir. Oluşan ürün 1,25 dihidroksikolekalsiferol'dür. Bu metabolit aynı zamanda 1,25-dihidroksi vit.D3 ya da calcitriol olarak da isimlendirilir ve vit.D3'ün aktif formudur, la-hidroksilaz enzim aktivitesi özellikle PTH tarafından kontrol edilir. Plazma Ca2+ seviyesi düştüğünde PTH salınımı artar ve la-hidroksilaz enzimini aktive ederek 1,25-dihidroksi vit.D3 oluşumunu arttırır. Plazma fosfat düzeyindeki azalma da enzim aktivitesini arttırır. 1,25-dihidroksi vit.D3'ün net etkisi plazma Ca2+ ve fosfat düzeylerini arttırmaktır. Böbreklerde Ca2+ ve fosfatın tübüler geri emilimini arttırır. Aynı şekilde duodenum ve jejenum'da Ca2+ ve fosfat emilimini arttırır (105, 157). Kemik dokuda, PTH'un osteoklastlar üzerindeki etkisini arttırır ve ayrıca osteoblastlar üzerindeki reseptörleri (VDR) aracılığı ile osteoklastlar üzerinde parakrin uyarılar oluşturarak kemik yıkımını arttırır. Ca2+ ve fosfat metabolizmasındaki düzensizlikler oluşmadıkça vit.D3'ün, Mg2+ metabolizması üzerindeki etkisi net olarak izlenmez. VDR'leri jejenum ve osteoblastlar dışında hemen hemen tüm dokularda bulunmaktadır (176, 200). Özellikle kas dokusunda, kas hücrelerinin sayısında ve büyüklüğünde artış sağlayarak kas işlevlerinde iyileşmeye yol açar, dengenin sağlanmasına ve vücut postürünün düzeltilmesine katkıda bulunur, böylece düşme riskini azaltır (2, 12, 26, 31, 115, 203).
Kalsitonin (CT)
Kalsitonin 32 aminoasitli bir polipeptiddir. Tiroid bezinin parafoliküler C hücrelerinde üretilir. CT salınımı için temel uyarı plazma Ca2+ seviyelerindeki artıştır ve PTH'un fizyolojik antagonisti olarak çalışır. Hedef hücresi osteoklastlardır. CT, serum Ca2+ seviyelerini düşürerek osteoklastlar üzerinde belirgin inhibitör etki oluşturur. Osteoklastlar, çok düşük konsantrasyonlarında dahi CT için ana hedeftir. Farmakolojik dozda kullanılmasının ardından 30 dakika içinde osteoklastik kemik yıkımı inhibe olur, hücrelerin kıvrımlı kenarlarının ve çevresindeki rezorbtif sitoplazmanın yok olduğu, osteoklastların kemik yüzeyinden ayrıldığı izlenir. Gastrointestinal sistem hormonları özellikle de gastrin, CT salınımını arttırır. CT özellikle Paget hastalığında ve osteoporoz sağaltımında kullanılmaktadır. CT Ca2+ metabolizmasından çok, bir olasılık kemik dokusunun yeniden şekillenmesinin kontrolünde daha önemli işleve sahiptir. Böbreklerde Ca2+ ve fosfatın tübüler geri emilimini azaltır.
Prostoglandinler
Prostoglandinler, kemik yapımı ve yıkımı üzerinde hem uyarıcı hem de inhibitör etkisi olan çok yönlü düzenleyicilerdir. Aynı şekilde kıkırdak doku üzerindeki etkileri de bifaziktir. Uzun dönemdeki baskın etkileri osteoklast farklılaşmasını ve çoğalmasını arttırarak kemik yıkımını uyarma yönündedir. Romatoid artrit gibi inflamatuar hastalıklarda kemik kaybına neden olan PGE2, yüksek düzeylerde tespit edilebilir. IGF-1 ya da VEGF, BMP-2, BMP-7, FGF prostoglandinlerin anabolik etkilerine katkıda bulunabilir.
Androjenler
Androjenlerin iskelet gelişiminde ve yeterli kemik kütlesinin sağlanmasında önemli etkileri vardır. Androj enler, erken ergenlikte büyüme plağının olgunlaşmasını, geç ergenlikte ise kapanmasını arttırarak uzunlamasına kemik büyümesini sağlarlar, cinsiyet açısından iki yönlü iskelet gelişimini sağlayan kemik kütlesi artışı kontrolüne katılırlar, yönlendirirler ve kemik kaybını önlerler. Periosteal appozisyonu arttırarak radial büyümeyi uyarırlar.
Kemik doku androjenler için hedef bir dokudur. Osteoblastlar üzerinde çoğalmayı, farklılaşmayı, mineralizasyonu ve gen ifadelenmesini içeren süreçleri doğrudan etkiler. Androjenik uyarılar insan osteoblast hücrelerinde TGF-P, IGF aktivitesini ve kendine ait reseptörlerin etkinliğini arttırmaktadır. Ayrıca androjenler, kemik hücre yüzeyindeki reseptörleri aracılığıyla,hücre içi Ca seviyelerini arttırarak etkilerini gösterebilmektedir. Androjen reseptörleri özellikle kemik yapımının olduğu bölgelerdeki aktif osteoblastlarda ve kemik ara maddesi içine gömülmüş olan osteositlerde bulunmaktadırlar. T ve DHT özellikle osteoblast hücrelerinin PTH'a olan yanıtını inhibe eder. Ayrıca, T ve DHT kemik dokuda PTH ve IL-1 tarafından uyarılan PGE2 üretimini de inhibe ederler. Androjenler osteoblast farklılaşmasını uyarır aynı zamanda osteoblast ve osteositlerin programlı hücre ölümünü azaltır. Androjen yetersizliğinde, osteoblast öncül hücrelerinin yüzeyinde bulunan ve osteoklastların çoğalmasını, farklılaşması ve aktivasyonunu arttıran reseptörlerin ifadelenmesi artar, buna bağlı olarak da kemik yıkımı hızlanır. Androjen ve östrojenin her ikisi de osteoblastik hücrelerde, kemik iliğindeki osteoklast öncül hücrelerini uyaran sitokin olan IL-6 üretimini inhibe ederler. Sonuç olarak androjenler, osteoklast oluşumunu, osteoklast yaşam süresini ve olgun osteoklast gelişimini düzenlerler (44, 277).
