Hipertansiyon Genetik Midir?
Hipertansiyon
patogenezinde genetik faktörlerin %30-50 oranında etkili olduğu
bildirilmektedir.(70) Bu faktörler monogenik ve poligenik olarak ayrılır.
Hipertansif hastaların küçük bir azınlığında Mendel kalıtımına uyan genetik
bozukluk vardır. Bu monogenik mutasyonların sayısı az olmakla birlikte
potansiyel olarak henüz bilinmeyen ve hipertansiyona yol açan mutasyonlar
olabilir.(67) Bu monogenik hipertansiyon sendromları arasında Familyal
hiperaldosteronizm Tip 1 ve Tip 2, Konjenital adrenal hiperplazinin hipertansif
formu, 11-β-hidroksisteroid dehidrogenaz eksikliği, Liddle sendromu,
Mineralokortikoid reseptör mutasyon aktivasyonu sayılabilir. Hipertansiyonun
multifaktöriyel bir antite olması nedeniyle birçok sistemi (böbrekler, kalp,
renin-anjiotensin-aldosteron sistemi, vasküler sistem, otonomik sinir sistemi
gibi) ilgilendiren poligenik temelinin olduğuna inanılmaktadır.(71) Ayrıca
hipertansif hastalarda hedef organ hasarı geliştirme riski bireyler arasında
farklılık göstermektedir. Bu da ancak klasik risk föktörleri ile değil
poligenik faktörlerin etkisi ile açıklanabilir. Caulfield ve ark. tarafından
yapılan çalışmada anjiotensinojen (AGT) gen loküsündeki moleküler varyantın
esansiyel hipertansiyonla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Yine anjiotensin dönüştürücü
enzim (ACE) polimorfizminin, sempatik sistem aktivasyonu yapmadan primer
hipertansiyona yol açtığı bulunmuştur. (72) Kumar ve ark. , ACE, AGT ve NOS3
gen polimorfizminin NO seviyeleri ve ACE aktivitesi üzerinden hipertansiyonla
ilişkili olduğunu göstermiştir. (73) Alan Y. ve ark. tarafından yapılan çalışmada
esansiyel hipertansiyondan sorumlu potansiyel genler (ACE, AGT, CYP11B2, MTHFR,
NOS3) ve bunların genetik polimorfizmi tanımlanmıştır. (23) Genetik polimorfizm
fenotiplerinin, genin kodladığı proteinde yapısal farklılıklar yaratarak veya
gen ekspresyonunda değişiklikler yaratarak, değişik gen kesimleri yaparak, mRNA
stabilitesini değiştirerek etkili olduğu düşünülür.(35) (ŞEKİL-2) Bu açıdan bakıldığında
hipertansiyonlu hastalarda mutasyonların ve genetik polimorfizmlerin saptanması
erken tanı ve hedef organ tutulumunun öngörülmesi açısından önem taşımaktadır.
Çalışmamıza
konu olan mediatörlerden biri olan IL-6, 7. kromozomun kısa kolunda kodlanır.
(7p21) Değişik etnik gruplarla yapılan pek çok çalışmaya göre IL-6 genetik
polimorfizminin primer hipertansiyon ve kardiyovasküler sistem hastalıkları ile
ilişkisi karmaşıktır. Bazı çalışmalarda promoter SNP -174 G/C polimorfizminin
kardiyovaskuler sistem komorbiditesi üzerine etkili olduğu bulunmuştur.(35-37)
Aker S. ve ark. tarafından, Almanya’da, 463 yetişkin kronik diyaliz hastası ile
yapılan çalışmada IL-6 geninde (-174G/C polimorfizmi) CC genotipi taşıyan
hastalarda kardiyovasküler olaylar ve mortalitenin daha fazla olduğu saptanmıştır.(89)
Yine Tunus’ta, 418 koroner arter hastası ve 406 sağlıklı kontrol ile yapılan
bir çalışmada Avrupa’da daha sık saptanan bu polimorfizmin Tunus’ta daha az görüldüğünü
ve kardiyovasküler hastalık riskini arttırmadığı öne sürülmüştür.(90) Çin’de
yapılan bazı çalışmalarda da benzer sonuçlara ulaşılmıştır. İspanya’da 106 obez
Kafkas gönüllü ile yapılan çalışmada IL-6 -174 G/C polimorfizminin C allel baskınlığında
obezite ile ilişkili metabolik bozuklukların (hipertansiyon, insulin rezistansı,
aterojenik dislipidemi) anlamlı olarak daha sık görüldüğü gösterilmiştir. (91)
Letonya’da yapılan bir pilot çalışmada 606 erkek, obez, koroner kalp hastası
ile çalışılmış ve IL-6 -174 G/C polimorfizminin ve C allel taşıyıcılığının
insulin rezistansı ile belirgin ilişkili olduğu bulunmuştur. (92) Bununla
birlikte Çin’de 207 hipertansif, 217 normotansif gönüllü ile yapılan çalışmada
ise GG fenotipinde hipertansiyon sıklığının daha fazla olduğu, ayrıca GG
fenotipinde plazma plazminojen aktivatör inhibitör(PAİ) düzeylerinin anlamlı
olarak daha yüksek olduğu gösterilmiştir.(93) Son dönem böbrek yetmezliği
nedeni ile hemodiyaliz yapılan hastalarla Londra’da yapılan çalışmaya göre; C
allel taşıyan bireylerde hipertansiyon sıklığı ve sol ventrikül kitlesinde artış
saptanmıştır.
eNOS geni
7q35–7q36 gen loküsünde kodlanmaktadır.(26 ekzon) eNOS değişik genetik
polimorfizleri ve bunların koroner arter hastalığı, inme, hipertansiyon ve
preeklampsi üzerine etkileri konusunda birçok çalışma yürütülmüştür. Bunlardan
en sık çalışmalara konu olan eNOS ekzon 7’de yerleşim gösteren 894G→T
polimorfizmi Japon populasyonunda artmış koroner spazm, miyokard enfarktüsü,
plasental ayrılma ve esansiyel hipertansiyonla ilişkili bulunmuştur. Bunun
aksini gösteren başka çalışmalar da bulunmaktadır.(95) Aynı genetik polimorfizm
üzerinde çalışılan ve Türkiye’de, erişkin 69 hasta ve 73 kontrol ile yapılan çalışmada,
G894T polimorfizminin her iki grup arasında anlamlı fark göstermediği bulunmuştur.(96)
Hindistan’da 50 sağlıklı, 50 preeklampsili gebe ile yapılan çalışmada G894T(Glu298Asp)
gen polimorfizminin hem genotip hem de allel sıklığı açısından fark yaratmadığı
bulunmuştur.(97) eNOS’un en sık çalışılan 3 genetik polimorfizmini konu alan,
19284/26003 vaka/kontrol içeren bir meta-analiz çalışmasında Asya halkında
G894T polimorfizinin hipertansiyonla ilişkili olduğu öne sürülmüştür.(98) Asya
toplumu üzerinde yapılan çalışmalarda hipertansiyon ve G894T polimorfizmi, T
allel sıklığı arasında anlamlı ilişki gösterilmekle birlikte Avrupa’da yapılan çalışmalarda
anlamlı fark bulunmamıştır. Yine Brezilya’da obez-obez olmayan hipertansif ve
normotansif çocuklar üzerinde yapılan çalışmada allel dağılımlarında kontrol
grubuna göre anlamlı fark saptanmamıştır.
