Anjiotensionjen Gen Polimorfizmi
RAAS’ın komponentlerinin çoğu hipertansiyonun, potansiyel belirleyicisidir. Anjiotensinojenin plazma seviyesi, bu anlamda birkaç nedene bağlı özel önem taşımaktadır. Bazı hastalarda, plazma seviyesi ile diyastolik kan basıncı arasında korelasyon, bazı ailelerde ise plazma seviyesi ile hipertansiyon arasında ilişki olduğu gösterilmiştir (31). AGT ile hipertansiyon arasındaki bu ilişki anjiotensinojen genindeki varyasyonların esansiyel hipertansiyona yatkınlığı etkileyebileceğini düşündürmüştür.
AGT geni, kromozom 1q42-43’ de lokalize, beş tane exon içeren bir gendir. AGT’nin, tanımlanmış en azından 15 moleküler varyantı olmakla birlikte, çoğu çalışma da 174. ve 235. pozisyondaki metionin ve treonin rezidülerinin yerdeğişikliğine odaklanılmıştır. Bu yüzden M235T ve T174M moleküler varyantları üzerinde durulmaktadır
Plazma AGT seviyesi genotipe göre önemli ölçüde değişiklik gösterir . T235 homozigotlar, M235 homozigotlardan %20 daha yüksek AGT seviyesine sahiptir. Östrojenler, glukokortikoidler ve tiroid hormonlarının stimülasyonu plazma AGT seviyesinde artışa yol açan genotip dışındaki faktörlerdir ( 32). Plazma seviyesindeki artış AII oluşumunu etkiler. AII ise glomerüler filitrasyon hızının ayarlanmasında kritik öneme sahip olması dışında, kan basıncı ve volüm homeostazisinin uzun süreli regülasyonunda da dominant rol oynar
ANJİOTENSİN TİP 1 RESEPTÖR GEN POLİMORFİZMİ
AT1 R normal fizyolojik koşullarda erişkin dokularda en fazla sunulan reseptördür. AII, bu reseptörlere bağlanarak; vazokonstrüksiyon, aldosteron sekresyonu, sodyum reabsorbsiyonu, susama hissi, ADH sekresyonu ve hücre büyümesinin uyarılması gibi etkilerini gerçekleştirir ( 25). AT1 R genin, A1166C polimorfizmi ilk kez Bonnardeux ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır. C alel AII’ ye artmış yanıtla ilişkili olup, KBY’ li hastalarda renal fonksiyonlarda bozulma, normotansif bireylerde daha yüksek sistolik kan basıncı, hipertansif hastalarda sol ventrikül hipertrofisi ve tip 2 diyabetin 10. yılından sonra artmış albüminüri insidansı ile ilişkilendirilmiştir
AT1 R gen polimorfizmi olan olgularda, genotip-fenotip korelasyonu üzerine cinsiyet, ırk ve etnik kökeninde etkili olabileceği gözlenmiştir ( 32) . Yapılan bir çalışmada; CC genotipli beyazlar da, sistolik kan basıncı ve nabız basıncının önemli ölçüde yüksek olduğu, fakat Afrika kökenli Amerikalılar da genotipe göre kan basıncının değişmediği gözlenmiş , bazal kan basıncı üzerine, cinsiyet ve genotipin etkisini değerlendiren bir başka çalışmada ise, C alelin sadece erkek cinsiyette daha yüksek arterial basınçla ilişkili olduğu, kadınlarda bu ilişkinin açık olmadığı gözlenmiştir
Kronik Böbrek Yetmezliği ve Renin Anjiotensin Aldosteron Sisteminde Genetik Polimorfizm
KBY; çok sayıda gen ile çevresel faktörün bireysel yatkınlığa yol açtığı multifaktöryel bir hastalıktır. Renal fonksiyonlar ve kan basıncı yakın ilişki içindedir. Fizyolojik olarak ; böbrekler kronik kan basıncı kontrolünde önemli role sahip olduğu gibi, yüksek kan basıncı da, basınç natriürez mekanizmaları vasıtasıyla renal fonksiyonları etkiler.
Uzun süreli yüksek kan basıncı, renal hasara katkıda bulunur ya da neden olur iken, bozulmuş renal fonksiyon da, arteriyal hipertansiyona neden olur ya da agreve eder
RAAS; kan basıncı ve renal fonksiyonun etkileşiminde ve regülasyonunda anahtar rol oynar. RAAS inhibitörleri ; kan basıncını düşürür , renal hasarı azaltabilir ya da önleyebilir ( 33). Bireyler arasında RAAS inhibisyonuna heterojen tedavi yanıtının, RAAS kompanentlerinin genetik polimorfizminden kaynaklandığı düşünülmektedir
İlk olarak ACE gen polimorfizmi ile diyabetik nefropati arasındaki ilişki tanımlanmış ve D alel taşıyan hem tip 1 hemde tip 2 diyabetik bireylerde, nefropatiye progresyon riskinin daha fazla ve kısa sürede olduğu, ACE inhibitörleriyle renoprotektif tedaviye yanıtın zayıf olduğu doğrulanmıştır. Renal transplant hastalarında; greft fonksiyonu üzerine yapılan çalışmalar; D alelin renal fonksiyonu olumsuz etkileyebileceğini desteklemiştir. Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı, IgA nefropatisi, hipertansif nefropati ve son dönem böbrek yetmezliğinde yapılan benzer çalışmaların bir kısmı ise, ACE gen D alelin olumsuz etkilerini doğrular nitelikte sonuçlanmamıştır
Bu çelişkili sonuçların üç temel faktöre bağlı olabileceği düşünülmüştür. Bunlardan ilki; nefropati gelişimi ve progresyonunda tek faktörün RAAS olmayışı, ikincisi; varolan ilave faktörlerin, RAAS ’ ın katkılarının tespit edilmesini engellemiş olması, üçüncüsü ise; renal yetmezlik gelişiminde ACE genden başka genetik polimorfizmlerin etkili olabileceğidir.
Etkili olabilecek diğer genetik polimorfizmler AGT gen , AT1 R gen ve aldosteron sentaz gen polimorfizmlerini içerir. Bu gen polimorfizmlerinin etkileri, AII ve aldosteron aracılı yanıtlarla uyum içindedir. Bu nedenle renal yetmezlik gelişiminde; RAAS kompanentlerini kodlayan, multipl gen polimorfizmlerinin spesifik kombinasyonlarının, herhangi bir polimorfizmin tek başına etkisinden daha belirleyici olması beklenebilir
