Murine Double Minutes (MDM2)
MDM2 geni 12ql3-14 kromozom bölgesinde yerleşmiştir (34). Buradan kodlanan MDM2 proteini (pMDM2), p53'ü kontrol altında tutar ve p53'ün Gl/S geçişinde siklusu durdurma ve apoptoz etkisini engeller (61). MDM2 proteini sitoplazmada p53' e bağlanarak, "E3 ubiquitin lıgase" aktivitesi ile p53'ü yıkar yani p53'e karşı çalışan bir proteindir. Hipoksi, ultraviyole, radyasyon gibi hücrenin strese maruz kaldığı durumlarda pMDM2'nin p53'e bağlanma yerinde asetilasyon ve fosforilasyon nedeniyle yapısal değişiklik oluşur. Bu yüzden MDM2 proteini p53'ü bağlayamaz ve serbest kalan p53 transkripsiyonel aktivitesini göstererek Gl ve G2 kontrol noktalarında siklusun durdurulması ve BAX geni aktivasyonu ile apoptoza neden olur. Ancak özellikle onkojenik stimulus varlığında pMDM2 etkisini, p53'e bağımlı olmayan yolla gösterir. Gl/S geçişinden sorumlu olan E2F/DP1 aktivasyonunu pl4ARF'in inaktivasyonunu yapar. İnaktive olan pl4ARF hücre çekirdeğinde pMDM2'yi bağlayamaz ve sitoplazmaya çıkmasına engel olamaz. Bu nedenle P53'ün etkisi azalır. Ayrıca E2F aktivasyonu yaptığından hücre Gl fazından S fazına geçer. MDM2 genindeki amplifikasyon glioblastomlarda < %10'un altında bulunmuştur
Immünohistokimyasal çalışmalarda pMDM2'inin aşırı ekspresyonu primer glioblastomda %52, sekonder glioblastomda %11 bulunmuştur. MDM2'in aşırı ekspresyonu, MDM2 geninin amplifikasyonu ve p53 mutasyonu bulunmayan primer glioblastomlarda saptanmıştır. Ayrıca kromozom 12q22-23 bölgesindeki LOH glioblastomlarda %42 düzeyine kadar ulaşmaktadır. Bu bölge "apoptotic proease activating factör-1" (Apaf-l)'i içermektedir. Bu bölgede olan kayıplar nedeniyle Apaf-l'in fonksiyon görmemesi sonucunda p53'ün neden olduğu apoptoz yolunun sonlanması ile glioma onkogenezi başlamaktadır. Kromozom 12q 22-23 bölgesindeki LOH'nin, p53 gen mutasyonu ve EGFR gen amplifikasyunu ile beraber olmaması, astrositik öncü hücrelerinin de novo olarak direkt malign transformasyonunla primer glioblastom gelişiminden sorumlu tutulmaktadır
