BCR ve ABL Geninin Yapısı
ABL geninin yapısı ve proteininin fonksiyonu
ABL geninin ekspresyonu sonucu moleküler kütlesi 145-kd ve 9q34'de yerleşik olan, 11 ekzona sahip ve 230 kilobaz uzunluğunda ABL proteini oluşur. ABL proteinleri nonreseptör tirozin kinazlar olup sinyal iletimi ve hücre büyümesinin düzenlenmesinde önemli role sahiptirler (12). ABL genindeki kırılma noktası genellikle ekzon 2'nin 5' (sentromere doğru) ucunu içermektedir. ABL ekzon 2 ve 11 (a2-all) BCR geninin ekzon 2 ve 16 (bl-b5) arasındaki kınlma bölgesine (majör breakpoint cluster region; M-bcr) yerleşir (12). Sonuçta, gerçekleşen gen füzyonu ile BCR-ABL kimerik geni ve bu genin kodladığı kimerik proteinler olan pl90/BCR-ABL, p210/BCR-ABL, p230/BCR-ABL proteinleri (190, 210 ve 230 kd) oluşur (12). BCR-ABL füzyon geni tarafından kontrol edilen kötü huylu transformasyon mekanizmaları, ABL tirozin kinaz aktivitesinin kontrolünde; BCR/ABL pozitif hücrelerin biyolojik özellikleri ve aktif sinyal ileti yollarında; bozulmuş adhezyon özelliklerinde; mitoz sinyal ileti yollarının aktivasyonunda Ras ve MAP Kinaz yolakları, JAK/STAT yolağı, PI-3 Kinaz yolağı ve Myc yolağı gibi; Apoptozun engellenmesinde ve ABL Gen aktivitesini engelleyen proteinlerin parçalanmasında rol oynamaktadır (13). ABL'ın tirozin kinaz işlevini düzenleyen, ABL'ın N-uç kısmı üç SRC homoloji bölgelerine ( SH1, SH2 ve SH3 ) sahiptir.
Bu bölgeler içinde SH1 bölgesi oldukça önemli olup tirozin kinaz akti vitesi gösterir. SH2 işlevinin tamamının eksikliğinde fosfotirozin bağlanmasında azalma ve ABL'ın transforme kapasitesinde düşüş görülür. SH3, tirozin kinaz fonksiyonu üzerinde negatif düzenleyici etkiye sahiptir (12,13). Normal ABL proteini hücre siklusunun düzenlenmesine, genotoksik strese karşı hücresel cevaba ve integrin sinyalizasyonu aracılığıyla hücresel çevre hakkında bilgi iletilmesine karışır. ABL proteini hücresel ölçü birimi gibi karmaşık rol sağlayarak çeşitli hücre dışı ve hücre içi kaynaklardan sinyalleri bir bütün olarak toplar ve hücre siklusu ve apoptozise gelince kararları etkiler (12). Hücre siklusunun Gl fazında yer alan hücrelerdeki c-ABL (cellular-hücresel ABL)'in nükleer havuzunun bir kısmı Retinoblastoma (Rb) proteini ile karmaşık haldedir
BCR geninin yapısı ve proteini
BCR geninin ürünü olan ve her yerde ekspresyonu yapılan 160-kd ağırlığındaki proteinde birkaç yapısal motif betimlenmiştir (15). İlk N-terminal ekzon serin-treonin kinazı kodlar. Sadece bu kinazın substratları proteinlerin 14-3-3 ailesinin üyesi olan Bap-1 ve belki BCR'ın kendisidir. BCR'ın N-terminal bölgesinde 'coiled-coil' bölgesi in vivo ortamda dimerizasyona (Dimerizasyon Bölgesi) olanak sağlar. Molekülün merkezi dbl benzeri ve pleckstrin-homoloji (PH) bölgelerini içerir. PH bölgesi, Rho guanidin exchange faktörleri üzerindeki guanidin trifosfat (GTP)'ın guanidin difosfat (GDP)' e dönüşümünü uyarır (15). Rho guanidin exchange faktörleri NFKB gibi transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonunu sağlayabilir. PH bölgesinden sonra kalsiyum bağımlı lipid bağlanma bölgesi (CaLB) yer alır. C-terminal bölgesi Rac için GTPase aktivitesine sahiptir ve Rac guanozin trifosfat-aktivatör protein ( Rac-GAP) bölgesi olarak geçer. Ras süper ailesinin küçük GTPase'ı aktin polimerizasyonunu ve fagositik hücrelerde NADPH oxidase aktivitesinin düzenleyicisidir. BCR birkaç tirozin rezidüsü üzerinden özellikle tirozin 177 (Y177) üzerinden fosforlanabilir (15). Y177, Ras yolağının aktivasyonuna karışan önemli adaptör molekül olan growth factor receptor-bound protein 2 (Grb- 2)'e bağlanır. ABL'ın COS1 hücrelerinde BCR'ı fosforile ettiği bunun sonucunda BCR kinaz aktivitesinin düştüğü gösterilmistir
