Nitrik Oksid Sentaz (NOS)
Nitrik oksit (NO), 1979'da siklik guanozin monofosfat (cGMP) üzerinden etki gösteren potent bir periferik vasküler düz kas gevşetici olarak tanımlanmıştır (3). NO, hücre içi ve hücre dışında düzenleyici işlev gören küçük, reaktif bir serbest radikal moleküldür (3). Birçok hücresel işlem; endotel, trombosit, vasküler düz kas hücreleri, nöronlar ve diğer NO üreten hücrelerden salınan NO tarafından düzenlenmekte ve birçok dokuda sentezlenmektedir. NO, endojen L-argininden NOS enzim sistemi tarafından sentezlenir ve işlev sonrasında hızlı ve kararlı bir şekilde okside edilerek inaktif bileşikler olan nitrit ve nitrat gibi son ürünlere dönüşür. Hemoglobin NO'yu inaktive eder. NO'nun en önemli fizyolojik hedefi, çözünebilir guanilat siklaz (sGC) enziminin hem grubudur. Düz kas hücresine geçen NO, guanilat siklazı uyararak, guanozin trifosfatın cGMP'ye dönüşümünü sağlar. Artan cGMP de protein kinazı ve iyon kanallarını aktif hale getirir. Sekestrasyon ve hücre dışına çıkarılma yolu ile hücre içi kalsiyum azalır ve gevşeme sağlanır. cGMP'nin fizyolojik etkisi 3'5' bağının fosfodiesteraz enzimi tarafından hidrolize edilmesi ile sonlandınlır. NOS'un nöronal (nNOS veya NOS-1), indüklenebilir (İNOS veya NOS-2), endotelyal (eNOS veya NOS-3) olmak üzere 3 farklı formu vardır. Endotelyal ve nöronal sürekli bulunan, İNOS ise uyarıma bağlı olarak yapılan NOS'tur
Vücutta NO konsantrasyonu düzenli olarak düşük seviyelerdedir ve eNOS ve nNOS tarafından kontrol edilir (113). Bu iki enzimin sentezi posttranskripsiyonel seviyede kontrol edilirken, İNOS uygun uyarı veya NFKB gibi transkripsiyonel faktörlere cevap olarak sentezlenir. Bu sentezi tetikleyen, NFKB'ye yanıt veren elemanların İNOS promotor gen bölgesini aktive etmesidir. Enfeksiyon, enflamasyon veya vasküler travma durumlarında diğer iki NOS formunun ürettiğinin 100-1000 katı kadar daha fazla NO üretir. Ayrıca İNOS, kalsiyum ve uyarıcı ajanlardan bağımsız çalıştığı için, aktivitesi daha uzundur. Bunlara bağlı olarak, iNOS'un ürettiği NO seviyesi, fizyolojik sınırların üstündedir. Bu durum, hücresel süperoksit anyon (02") varlığında ileri derecede toksik olan peroksinitrit molekülünün oluşmasına neden olur. Bunun sonucunda da lipid peroksidasyonu, DNA fragmantasyonu, plazma antioksidanlannın azalması, protein hasarı ve endotelyal düz kas gevşemesinin engellenmesi gibi nedenlerle hücresel hasar oluşabilir. Peroksinitrit oluşumu; süperoksit ile süperoksit dismutaz (SOD) üretimi ve NO üretimi/harcanması arasındaki dengeye bağlıdır. Sonuç olarak, düşük konsantrasyondaki NO, hücresel fonksiyonları pozitif olarak düzenlerken, yüksek konsantrasyonlarda hücre üzerinde toksik etkiler yaratabilir