İdiopatik Boy Kisaliginda Shox Geninin Onemi

İdiopatik Boy Kısalığı’nda SHOX Geninin Önemi

BK vakalarının yaklaşık 1/40-1/150’sinde, genel popülasyonun 1/2000-1/5000’inde SHOX geni mutasyonu olduğu tahmin edilmektedir (Leka ve ark., 2006, Marchini ve ark., 2007b).

SHOX geninde saptanan mutasyonun tipi ve konumu ile fenotip arasında korelesyon kurulamamıştır. Tüm gen delesyonu ile intragenik null alel arasında da fenotipik farklılık gözlenmemiştir. SHOX geninin neden olduğu BK’da moleküler mekanizmaya bir alelin fonksiyon kaybetmesinin (haploinsuffıciency) neden olduğu bildirilmiştirKullanılan tarama yönteminin ve hasta seçim kriterlerinin farklılığına göre İBK’da SHOX geni mutasyonları %2-15 olarak bulunmuştur (Binder ve ark., 2000, Rappold ve ark., 2002, Stuppia ve ark., 2003, Huber ve ark., 2006, Jorge ve ark., 2007, Rappold ve ark., 2007).

En sık görülen mutasyonlar SHOX genini kapsayan ve birkaç kb’dan birkaç yüz kb’ya kadar değişen boyutlardaki delesyonlardır. SHOX genine ait delesyonlar, SHOX geni mutasyonlarının yaklaşık %80’ini kapsamaktadır. Mutasyonların geri kalan kısmı nokta mutasyonlarından oluşmaktadır (Rappold ve ark., 2002, Blaschke ve Rappold, 2006, Huber ve ark., 2006, Sabhenval ve ark., 2007, Binder, 2011). Öte yandan genin 50-250 kb downstream yönünde bulunan düzenleyici enhancer bölgesinin delesyonlarının da sık görüldüğü ve SHOX geni mutasyonuna bağlı fenotipe neden olduğu bildirilmiştir (Benito-Sanz ve ark., 2005, Benito-Sanz ve ark., 2006, Fukami ve ark., 2006, Sabhenval ve ark., 2007).

SHOX genini kapsayan delesyonların karakterizasyonunu belirlemek amacıyla Benito-Sanz ve ark. tarafından yapılmış olan bir çalışmada (Benito-Sanz ve ark.2006), delesyon taşıyan 47 LWD ve 1 LMD toplam 48 hastada delesyonlar ilk olarak MLPA (Multiple Ligation Probe Amplification) ve MSM’ler (DXYS10092, DXYS201, DYS290, DXYS10093, DXYS233, ve DXYS234) ile gösterilmiş, daha sonra çok sayıda SNP ve MSM kullanılarak daha ayrıntılı bir şekilde kırık noktaları belirlenmiştir. Sonuç olarak SHOX genini içeren delesyonların oldukça heterojenite gösterdiği ortaya konmuştur (en az 8kb-en çok 38Mb). Bu 48 hastanın 44 tanesinde (yaklaşık %91.6) SHOX genini tamamen içine alan delesyonlar saptanırken, 4 tanesinde (yaklaşık %8.4) parsiyel delesyonlar tespit edilmiştir. Dört hastada saptanan parsiyel delesyonların minimum ve maksimum boyutları:

1.   Egzon 4-6a’yı kapsayacak şekilde 8-21 kb,

2.   Egzon 1-2’yi kapsayacak şekilde 21-56 kb,

3.   Egzon 1-2-3-4-5-6a’yı kapsayacak şekilde 70-100 kb,

4.   Egzon 2-3-4-5-6a-6b’yi kapsayacak şekilde 28-83 kb olarak tespit edilmiştir.

Shox Geni Nedir

SHOX Geni Nedir 

SHOX geni ilk olarak Rao ve ark. tarafından X kromozomu kısa kolu distal uç bölgesinde delesyon haritalama yöntemi kullanılarak bulunmuştur (Rao ve ark., 1997). Aynı gen bu gruptan bağımsız olarak Ellison ve ark. tarafından da bulunmuş ve PHOG (Pseudoautosomal Homeobox-containing Osteogenic Gene) olarak isimlendirilmiştir (Ellison ve ark., 1997). SHOX geninin kromozomal lokalizasyonu, genomik yapısı ve cDNA formları şekil 2.3’te gösterilmiştir (Oliveira ve Alves, 2011).

SHOX geni (NCBI Gene İD: 6473) Xpter-p22.32 ve Ypter-p11.2’de lokalize PAR1 bölgesinde yer alan, Xp22.33 ve Yp11.3 yerleşimli, 35.067 bç uzunluğunda bir gendir. Yedi egzona sahip bu genin ilk egzonu kodlamayan egzondur ve 3’ ucundaki egzonun alternatif ayıklanması ile sırasıyla 292 ve 225 aminoasit uzunluğundaki SHOXa ve SHOXb proteinlerini kodlar. SHOX geni mRNA transkriptleri transkript varyant 1; SHOXa’yı kodlar ve transkript varyant 2; SHOXb’yi kodlar. Transkript varyant 1 (3757 bç, NCBI Reference Sequence: NM_000451.3) ve transkript varyant     2      (1951      bç,     NCBI     Reference     Sequence:     NM_006883.2)     mRNA transkriptlerinde ilk 5 egzon aynı olmasına karşın son egzon sırasıyla 6a ve 6b olarak birbirinden farklıdır. SHOXa proteini homeodomain, SH3 (Src Homology 3) bağlanma bölgesi ve OAR (Otp, Aristaless, Rax) bölgesi olmak üzere 3 önemli domaine sahiptir. SHOXb proteininde SH3 bağlanma bölgesi ve OAR bölgesi bulunmaz. Bu nedenle SHOXa proteini transkripsiyon faktörü olarak görev yaparken, SHOXb proteininin transkripsiyonel aktivatör özelliği bulunmaz.

Enkondral kemikleşmenin önemli düzenleyicisi olan brain natriuretic peptide proteinini kodlayan NPPB (Natriuretic Peptide Precursor B) geninin SHOX geninin transkripsiyonel hedeflerinden biri olduğu gösterilmiştir (Marchini ve ark., 2007a). Kondrogeneziste rol alan transkripsiyon faktörleri olan SOX5 ve SOX6 genlerinin de SHOX geni tarafından düzenlendiği bildirilmiştir (Aza-Carmona ve ark., 2011). Ayrıca, Dicker ve ark.’nın yapmış oldukları çalışmada SHOX geninin ekstremite gelişimi üzerine etkisi olan FGFR3 (Fibroblast Growth Factor Receptor 3) genine güçlü pozitif etkide bulunduğu gösterilmiştir

İdyopatik Boy Kisaligi ve Shox Geni

İdyopatik Boy Kısalığı ve Shox Geni

SHOX Geni İle İlişkili Klinik Durumlar 

İBK (Ellison ve ark., 1997, Rao ve ark., 1997), LWD (Shears ve ark., 1998) ve LMD (Belin ve ark., 1998) SHOX geni mutasyonları ile genotip-fenotip korelasyonu bakımından açık bir bağlantı saptanan klinik durumlardır. Bu 3 klinik durum da SHOX geninin fonksiyonel kaybına bağlı olarak hafif klinik tablodan (İBK) ağır klinik tabloya doğru (LMD) bir spektrum şeklinde ortaya çıkar (Munns ve Glass, 2005). Ayrıca SHOX geninin, 45,X Turner sendromundaki BK ve ek kemik bulgularından sorumlu olduğu da gösterilmiştir (Rao ve ark., 1997, Blaschke ve Rappold, 2000, Clement-Jones ve ark., 2000). 

LWD belirgin mezomelik ekstremite kısalığı, orantısız boy kısalığı ve Madelung deformitesinin olduğu iskelet displazisidir (Langer, 1965). SHOX geni heterozigot mutasyonuna bağlı gelişir ve psödootozomal dominant kalıtım paternine sahiptir (Belin ve ark., 1998, Cormier-Daire ve ark., 1999, Spranger ve ark., 1999, Munns ve Glass, 2005). LWD hastalarında SHOX geni mutasyonu saptama oranı %60-100 arasında değişmektedir (Cormier-Daire ve ark., 1999, Schiller ve ark., 2000). Her iki cinsiyette de görülmesine karşın kız çocuklarında östrojenin olası etkisine bağlı olarak genellikle daha ağır seyreder (Fukami ve ark., 2004).

LMD SHOX geni homozigot delesyonu ya da null alele neden olan SHOX geni bileşik heterozigot mutasyonu sonucunda ortaya çıkar (Belin ve ark., 1998, Shears ve ark., 1998, Ogata ve ark., 2002, Shears ve ark., 2002, Zinn ve ark., 2002). Her iki üyesinin de LWD’li olduğu çiftlerin çocuklarında LMD hastalığı ortaya çıkar (Shears ve ark., 2002, Thomas ve ark., 2004). LMD çok daha ağır bir iskelet displazisidir. Tipik olarak hedef boyun 130 cm olduğu ağır BK gelişir. Özellikle kemiklerin proksimalinde belirgin olmak üzere uzun tubuler kemiklerde kısalma meydana gelir. LMD ulna ve fibulada aplazi ya da ağır hipoplazi, tibia ve radiusta kalınlaşma ve yassılaşma ile karakterize bir iskelet displazisidir. Tipik olarak LMD hastalarında Madelung deformitesi görülmez (Langer, 1967, Munns ve Glass, 2005).