Trombosit Nedir Trombositler Hakkinda Bilgiler

Trombosit Nedir, Trombositler Hakkında Genel Bilgiler

Fetal hayat boyunca trombosit sayısı progresif olarak artar ve birinci trimesterin sonunda 150.000/mm3 civarına ulaşır. 22 hafta ve üzeri sağlıklı yenidoğanlarda trombosit sayısı erişkinlerle aynı düzeylerdedir (150.000 - 450.000/mm3) (2). Birçok popülasyon çalışmasına göre trombosit düzeyi normal olan annelerden doğan term yenidoğanların >%98’inde trombosit sayısı >150.000/mm3’dir (1, 5, 6). Yaşamla bağdaşan herhangi bir gestasyonel haftada doğan tüm yenidoğanlarda trombosit sayısının <150 .000="" edilmektedir="" kabul="" mm3="" o:p="" olarak="" olmas="" trombositopeni="">

Trombositopeni yenidoğanlarda en sık görülen hematolojik bozukluklardan biridir (2, 3). Yapılan çalışmalarda tüm yenidoğanlarda trombositopeni prevalansı % 1-5 olarak bildirilmektedir (1, 4, 7). Fakat prevalans çalışılan popülasyona göre değişiklik gösterir. Term sağlıklı yenidoğanlarda da görülebilmekle birlikte çoğunlukla üçüncü basamak merkezlerin yenidoğan yo ğun bakım ünitelerinde yatan hasta veya prematüre yenidoğanlarda gözlenir (5). Yenidoğan yo ğun bakım ünitelerinde yatan yenidoğanların %22-35’inde trombositopeni gelişmekte, gestasyonel hafta azaldıkça prevalans artmaktadır (1, 8).

Yenidoğanlarda Trombositopeni Mekanizmaları

Yenidoğanlarda trombositopeniye neden olan mekanizmalar erişkinlerle aynıdır: Trombosit tüketiminin artması, trombosit üretiminin azalması, hipersiplenizm veya bunların kombinasyonu trombositopeniye neden olur (1, 2, 5). Erişkinlerden farklı olarak hasta yenidoğanlarda altın standart testleri (kemik iliği biyopsisi, aspirasyonu ve/veya trombosit kinetik çalışmaları) uygulamadaki zorluktan dolayı altta yatan mekanizma çoğunlukla ortaya konulamaz. Altta yatan mekanizma etyoloji ile ilişkilidir. Örneğin sepsis ve nekrotizan enterokolitte (NEK) trombositopeniden trombosit tüketimindeki artışın sorumlu olduğu düşünülmektedir (2). Ciddi plasental yetmezliği olan annelerin bebeklerinde ise trombosit üretimindeki azalmaya bağlı olarak trombositopeni gözlenir (2, 9, 10). Olguların %75’i ilk 72 saatte gözlenir, bunlarda trombositopeni nedeni çoğunlukla annedeki plasental yetmezliğe bağlı kronik hipoksidir (1, 9-11). Trombosit tüketimindeki artış olguların %25-35’inden sorumludur. Birçok yenidoğanda birden çok mekanizmalar söz konusu olabilir (3, 5). Örneğin intrauterin gelişme geriliği (ÎUGR) olan bir yenidoğanda NEK geliştiğinde hem trombosit tüketimi artar hem de üretimi azalır

Trombosit üretimi ve salınımı 4 basamakta betimlenebilir:

1.                   Trombopoetik sitokinlerin üretimi (çoğunlukla karaciğerde üretilen trombopoetin),

2.                   Megakaryosit progenitörlerinin proliferasyonu,

3.                   Megakaryositlerin trombosit üretebilen geniş, polipoid, matür hücrelere dönüşümü,

4.                   Trombositlerin dolaşıma bırakılması.

Genelde bu basamaklar erişkinlerde ve yenidoğanlarda aynı olsa da hasta yenidoğanlarda hastalığa bağlı trombositopeni oluşumunu açıklayabilecek gelişimsel farklılıklar vardır. Yenidoğanlardaki megakaryositler erişkinlerdekine göre daha küçük ve daha az matürdür. Bilindiği üzere küçük megakaryositler daha büyük ve matür megakaryositlere göre daha az trombosit üretirler. Bu da yenidoğanların trombosit yıkımına karşın trombosit üretme kabiliyetini azalt ır. Ayrıca preterm yenidoğanlar trombositopeni süresince rölatif olarak daha düşük trombopoetin düzeyine sahiptir

İdiopatik Boy Kisaliginda Shox Geninin Onemi

İdiopatik Boy Kısalığı’nda SHOX Geninin Önemi

BK vakalarının yaklaşık 1/40-1/150’sinde, genel popülasyonun 1/2000-1/5000’inde SHOX geni mutasyonu olduğu tahmin edilmektedir (Leka ve ark., 2006, Marchini ve ark., 2007b).

SHOX geninde saptanan mutasyonun tipi ve konumu ile fenotip arasında korelesyon kurulamamıştır. Tüm gen delesyonu ile intragenik null alel arasında da fenotipik farklılık gözlenmemiştir. SHOX geninin neden olduğu BK’da moleküler mekanizmaya bir alelin fonksiyon kaybetmesinin (haploinsuffıciency) neden olduğu bildirilmiştirKullanılan tarama yönteminin ve hasta seçim kriterlerinin farklılığına göre İBK’da SHOX geni mutasyonları %2-15 olarak bulunmuştur (Binder ve ark., 2000, Rappold ve ark., 2002, Stuppia ve ark., 2003, Huber ve ark., 2006, Jorge ve ark., 2007, Rappold ve ark., 2007).

En sık görülen mutasyonlar SHOX genini kapsayan ve birkaç kb’dan birkaç yüz kb’ya kadar değişen boyutlardaki delesyonlardır. SHOX genine ait delesyonlar, SHOX geni mutasyonlarının yaklaşık %80’ini kapsamaktadır. Mutasyonların geri kalan kısmı nokta mutasyonlarından oluşmaktadır (Rappold ve ark., 2002, Blaschke ve Rappold, 2006, Huber ve ark., 2006, Sabhenval ve ark., 2007, Binder, 2011). Öte yandan genin 50-250 kb downstream yönünde bulunan düzenleyici enhancer bölgesinin delesyonlarının da sık görüldüğü ve SHOX geni mutasyonuna bağlı fenotipe neden olduğu bildirilmiştir (Benito-Sanz ve ark., 2005, Benito-Sanz ve ark., 2006, Fukami ve ark., 2006, Sabhenval ve ark., 2007).

SHOX genini kapsayan delesyonların karakterizasyonunu belirlemek amacıyla Benito-Sanz ve ark. tarafından yapılmış olan bir çalışmada (Benito-Sanz ve ark.2006), delesyon taşıyan 47 LWD ve 1 LMD toplam 48 hastada delesyonlar ilk olarak MLPA (Multiple Ligation Probe Amplification) ve MSM’ler (DXYS10092, DXYS201, DYS290, DXYS10093, DXYS233, ve DXYS234) ile gösterilmiş, daha sonra çok sayıda SNP ve MSM kullanılarak daha ayrıntılı bir şekilde kırık noktaları belirlenmiştir. Sonuç olarak SHOX genini içeren delesyonların oldukça heterojenite gösterdiği ortaya konmuştur (en az 8kb-en çok 38Mb). Bu 48 hastanın 44 tanesinde (yaklaşık %91.6) SHOX genini tamamen içine alan delesyonlar saptanırken, 4 tanesinde (yaklaşık %8.4) parsiyel delesyonlar tespit edilmiştir. Dört hastada saptanan parsiyel delesyonların minimum ve maksimum boyutları:

1.   Egzon 4-6a’yı kapsayacak şekilde 8-21 kb,

2.   Egzon 1-2’yi kapsayacak şekilde 21-56 kb,

3.   Egzon 1-2-3-4-5-6a’yı kapsayacak şekilde 70-100 kb,

4.   Egzon 2-3-4-5-6a-6b’yi kapsayacak şekilde 28-83 kb olarak tespit edilmiştir.

Shox Geni Nedir

SHOX Geni Nedir 

SHOX geni ilk olarak Rao ve ark. tarafından X kromozomu kısa kolu distal uç bölgesinde delesyon haritalama yöntemi kullanılarak bulunmuştur (Rao ve ark., 1997). Aynı gen bu gruptan bağımsız olarak Ellison ve ark. tarafından da bulunmuş ve PHOG (Pseudoautosomal Homeobox-containing Osteogenic Gene) olarak isimlendirilmiştir (Ellison ve ark., 1997). SHOX geninin kromozomal lokalizasyonu, genomik yapısı ve cDNA formları şekil 2.3’te gösterilmiştir (Oliveira ve Alves, 2011).

SHOX geni (NCBI Gene İD: 6473) Xpter-p22.32 ve Ypter-p11.2’de lokalize PAR1 bölgesinde yer alan, Xp22.33 ve Yp11.3 yerleşimli, 35.067 bç uzunluğunda bir gendir. Yedi egzona sahip bu genin ilk egzonu kodlamayan egzondur ve 3’ ucundaki egzonun alternatif ayıklanması ile sırasıyla 292 ve 225 aminoasit uzunluğundaki SHOXa ve SHOXb proteinlerini kodlar. SHOX geni mRNA transkriptleri transkript varyant 1; SHOXa’yı kodlar ve transkript varyant 2; SHOXb’yi kodlar. Transkript varyant 1 (3757 bç, NCBI Reference Sequence: NM_000451.3) ve transkript varyant     2      (1951      bç,     NCBI     Reference     Sequence:     NM_006883.2)     mRNA transkriptlerinde ilk 5 egzon aynı olmasına karşın son egzon sırasıyla 6a ve 6b olarak birbirinden farklıdır. SHOXa proteini homeodomain, SH3 (Src Homology 3) bağlanma bölgesi ve OAR (Otp, Aristaless, Rax) bölgesi olmak üzere 3 önemli domaine sahiptir. SHOXb proteininde SH3 bağlanma bölgesi ve OAR bölgesi bulunmaz. Bu nedenle SHOXa proteini transkripsiyon faktörü olarak görev yaparken, SHOXb proteininin transkripsiyonel aktivatör özelliği bulunmaz.

Enkondral kemikleşmenin önemli düzenleyicisi olan brain natriuretic peptide proteinini kodlayan NPPB (Natriuretic Peptide Precursor B) geninin SHOX geninin transkripsiyonel hedeflerinden biri olduğu gösterilmiştir (Marchini ve ark., 2007a). Kondrogeneziste rol alan transkripsiyon faktörleri olan SOX5 ve SOX6 genlerinin de SHOX geni tarafından düzenlendiği bildirilmiştir (Aza-Carmona ve ark., 2011). Ayrıca, Dicker ve ark.’nın yapmış oldukları çalışmada SHOX geninin ekstremite gelişimi üzerine etkisi olan FGFR3 (Fibroblast Growth Factor Receptor 3) genine güçlü pozitif etkide bulunduğu gösterilmiştir