Cocuklarda Direncli Epilepsi Hakkinda

Çoçuklarda Dirençli Epilepsi Hakkında

Epilepsi; çocuk nörolojisinin en önemli kronik hastalıklarından biri olup genel prevalansı % 0.5­1 olarak kabul edilmektedir. Epilepsi terimi Yunanca tutmak yakalamak manasına gelen epilambanein kelimesinden gelmektedir. Bu kelimenin iki anlamı olduğu kabul edilir. Birincisi, hastalığın şeytanların yakalaması sonucunda saldırı, atak, hamle şeklinde oluşan bir kavram olduğu inancıdır. Bu kavram, özellikle hastaların bilinçlerinin kaybolduğu vücutlarının sarsıldığı ve sanki başka biri tarafından kontrol ediliyormuşçasına hareket ettiği epileptik nöbetler için kullanılmıştır. İkinci anlamı olan yakalanmak ise aniden oluşan hastaya nöbet ve sonrası olaylardan kaçma şansı vermeden yakalayan hastalık olarak yorumlanmaktadır. Epilepsinin tarihi insanlık tarihi kadar eskidir. Hipokrat yirmi beş asır önce bu hastalığın organik bir nedeni olduğuna işaret etmiş, fakat yaklaşık bir asır öncesine kadar insanların bu hastalığa karşı tutumlarında büyük bir değişiklik görülmemiştir. Epilepsi tıp terminolojisine ilk kez İbn-i Sina tarafından sokulmuş ve ‘’Epileptik nöbet beyinden kaynaklanır, duyuların kaybı ve düşme olur’’ şeklinde tariflemiştir.

Eski çağlarda ise Tanrı tarafından gönderilen tehlikesi büyük bir hastalık olarak tanımlanmıştır. Mukaddes bir hastalık olup kötü ruhlarla bağlantılı olma şeklinde tariflenmiştir. Tedavide, bağış, kurban kesme, dua, dini ayinler, türbe ziyareti, kutsal obje kullanma (zincir, kolye, şapka), fitoterapi (kedi otu, ayı gülü, beyaz şeytan otu, kınakına, güzel avrat otu) kullanılmıştır. Akşemsettin (1390­1459) epilepsi için özel ilaç hazırlamış ve müzik tedavisi (Rast makamı) uygulamıştır. İbn-i Şerif epilepsiyi “Epilepsi gözlerin tutulması, organların kenetlenmesi” şeklinde tarifleyerek, tedavide afyon kullanmıştır. Şerafettin Sabuncuoğlu (1385-1470) epilepsi de ilk kez cerrahi teknikler tanımlamışdır. Paracelsus (1493-1541) epilepsiyi ‘’Epilepsi mistik bir hastalık değil, organik bir hastalıktır, hayvanların da epilepsisi olabilir, hastalık ortadan kalkmaz, ancak semptomlar önlenebilir’’ şeklinde tariflemiştir.

Epilepsi terimi ilk defa 1874 yılında Jackson tarafından ‘’ epilepsi gri maddenin zaman zaman ortaya çıkan ani, aşırı hızlı ve lokal boşalımlarının adıdır.’’ şeklinde tarif edilmiştir (10). Klinik ayrımlarını yapmak güç olsa da bu tanım modern epileptik fenomenleri anlamanın temeli olarak kalmıştır. 1920 yılında elektroensefalogram (EEG) kullanımı ile epileptik nöbetler anlaşılmaya başlanmıştır (11). Gibbs ve ark. (12) EEG ile epilepsi tiplerini Grandmal, psikomotor, petitmal diye gruplandırmışlardır. Penfield and Jasper (13) : Anatomik başlangıç ve cerrahi gereksinimi ifade etmişlerdir.

Lennox; elektroklinik sınıflama (14,15) yaparak epileptik nöbetleri Petitmal triadı (saf petitmal, myoklonik, atonik) Konvulsif triad (jeneralize, fokal, jaksonien) Temporal lob triadı (atomatik, sübjektif, tonik fokal, otonomik) olarak tanımlamıştır.

Gastaut (16,17): Fokal veya jeneralize ayırımı, EEG bulguları, yaş, etyoloji ve anatomik bölgeye göre sınıflama yapmıştır. Epileptik nöbet ile epileptik sendrom arasındaki farkı vurgulamıştır.

Epilepsi en ciddi beyin hastalıklarından birisidir. Dünya Sağlık Örgütünce epilepsi; birçok etyolojik nedenin yol açtığı kronik serebral fonksiyon bozukluğunda görülen tekrarlayıcı nöbetler şeklinde tanımlanmıştır. Görülme sıklığı çocuk ve adolesanda 50-100/100000 civarında olmakla birlikte adolesan döneme kadar populasyonun % 4-10 kadarı en az bir nöbet geçirmektedir. Tüm dünyada en az 50 milyon insanı etkilemektedir. Bunların % 80’i gelişmekte olan ülkelerdedir ve bu ülkelerde insanların %80-90’ı ya yetersiz tedavi görmekte ya da hiç tedavi görmemektedir. Lord Byron, Dostoevsky, Napoleon, Julius Sezar, Vincent van Gogh, Alfred Nobel, Tchaikovsky gibi ünlülerin de muzdarip olduğu epilepsi tarih boyunca insanları etkilemiştir.

Nöbet ve epilepsi farklı durumlar olup iki terim birbirinin yerine kullanılmamalıdır. Epilepsi teriminin tam karşılığı “nöbet” değildir ancak “nöbet hastalığı” olabilir. Nöbetler bulgudur, oysa epilepsi tekrarlayan nöbetlerle karakterize bir hastalıktır. Nöbetler nöronların anormal istemsiz, ritmik deşarjlarından kaynaklanan zaman sınırlı paroksismal belirtileridir. Konvülsiyonlar, nöbet esnasında oluşan kas kontraksiyonlarını ifade eder. Tüm nöbetler konvülsif olmadığı gibi tüm konvülsiyonlarda nöbet değildir. Konvulsiyonlar sürekli (tonik) veya kesintili (klonik) istemsiz kas kontraksiyonları ile giden ataklardır. Presipite edici faktörlerin varlığında oluşan ve rekürrens göstermeyen nöbetler konvulsiyon olarak kabul edilir. Epilepsi konvulsiyonların belli bir paroksizm içinde tekrarlaması olayıdır. Epileptik nöbetler; az ya da çok yaygın bir grup serebral nöronun anormal veya aşırı aktivitesi sonucu ortaya çıkan geçici klinik olaylardır. Uygun koşullarda normal insan beyninin epileptik nöbet yaratabilme kapasitesine sahip olduğu bilinmektedir. Merkezi sinir sistemi dışından kaynaklanan birçok değişiklik (özellikle çocuklarda) epileptik nöbetleri uyarabilir.

Epilepsi Nobetleri ve Epileptik Sendromlar

Epilepsi Nöbetleri ve Epileptik Sendromların Sınıflandırılması

Bir hastalığa ait ortak bir sınıflamanın kabul edilmesi o hastalığa ait altta yatan nedenlerin araştırılabilmesi, uygun tedavi ve takibin yapılabilmesi için gerekli ve önemli bir adımdır.

Epileptik sendromlar; nöbet tipi, nöbet başlangıç yaşı, aile hikâyesi, fizik inceleme, iktal, interiktal EEG ve görüntüleme tetkikleri gibi pek çok faktörle tanımlanır. Her epileptik sendromun kendine özel bir hikâye, prognoz ve tedavisi vardır. Epileptik sendromların terminolojisi ve tanımı sağlık personeli arasında hastalığı tanımada iletişimi kolaylaştırır; prognoz ve tedavide yol gösterici olabilir. Sendromik sınıflamada; nöbet tipi, nöbetlerin başlangıç yaşı, aile hikayesi, fizik inceleme, iktal ve interiktal EEG, görüntüleme çalışmaları (etyolojik faktörler) rol oynamaktadır.

Hipoksik iskemik ensefalopati, beyin içine kanama ve infarkt, travma, ensefalit, menenjit, abse, intrauterin enfeksiyonlar, postnatal enfeksiyonlar, hipoglisemi, hiperglisemi, hiponatremi, hipokalsemi, hipomagnezemi, selenyum eksikliği, glikojen depo hastalıkları, metabolik hastalıklar, piridoksin eksikliği, Polimikrogri, heterotopiler, lisensefali, holoprosensefali, hidransefali, kortikal displaziler, annenin kullandığı ilaçların ani kesilmesine bağlı yenidoğanlarda görülen yoksunluk sendromu, idyopatik benign neonatal nöbetler, tubero sklerozis, incontinentia pigmenti, nörofibromatozis, intrakraniyal tümörler, porfiri, hipertansiyon, karaciğer yetmezliği, böbrek yetmezliği, toksinler, ilaç tedavisinin kesilmesi epilepsiye neden olabilir.

İlk insan EEG sinin 1934’ te kaydından bu yana nöbet ve epilepsi sendromlarının sınıflaması için pek çok çalışma yapılmıştır. Nöbetler geleneksel olarak grand mal veya petit mal nöbetler olarak sınıflandırılmış fakat bu terminolojinin bütün nöbetleri kapsamadığı görülmüştür. Standardizasyon ILAE tarafından 1981’ de yapılmış, 1989’ da gözden geçirilmiştir (31-32). Son bir kaç yıldır yeni bir sınıflama üzerinde çalışılmaktadır.

Nöbetler parsiyel ve generalize olarak iki ana grupta incelenir. Nöbet anındaki bulgular esas alınarak sınıflama yapılır. Bu nedenle sınıflama test sonuçlarından çok klinisyenin gözlemlerine dayanılarak yapılır. Sınıflama için bazı vakalarda interiktal EEG bulgularına ihtiyaç duyulur. Generalize nöbetler tüm korteksin tutulması nedeniyle nöbet başlangıcında tam şuur kaybı ile görülmektedir. Parsiyel nöbetlerde başlangıç sınırlı beyin bölgesinden olduğu için şuur korunabilir. Bu nedenle şuurun nöbet başlangıcında kaybolup kaybolmamasına göre ilk ayrım yapılabilir. Parsiyel nöbetler daha sonra generalize olabilir.

İdyopatik, Semptomatik ve Kriptojenik Epilepsiler

İdyopatik, Semptomatik ve Kriptojenik Epilepsiler

İdyopatik epilepsiler

Epilepside tanıda epilepsi türlerinin belirlenmesi esastır. Altta yatan gösterilebilen bir nedenin olmadığı muhtemelen kalıtsal yatkınlığın rolü olduğu düşünülen epilepsi ve epileptik sendromlardır. Moleküler biyoloji ve genetikteki son gelişmeler çoğu idyopatik epilepsinin genetik geçişli nörotransmisyon anormalliğine bağlı olduğunu göstermiştir. Tüm epilepsi vakalarının % 60’ ında bir neden bulunamaz, nöbetler genellikle 15 yaşından önce başlar.

Semptomatik epilepsiler

Semptomatik epilepsi bilinen bir yapısal neden veya bilinen bir hastalık sonucu oluşur. Yapısal nedenler; malformasyon, tümör, travma olabilir ve görüntüleme yöntemleri ile neden gösterilebilir. Yapısal anomali dışında perinatal anoksi, metabolik anormallikler ve kromozom defektleri de semptomatik epilepsiye neden olabilir.

Kriptojenik Epilepsiler

Kriptojenik epilepside yapısal bir kaynaktan şüphelenilir ancak gösterilebilir bir hastalık ve neden yoktur. Bazı vakalarda mental retardasyon, silik hemiparezi gibi nörolojik bulguların varlığı nedeniyle yapısal beyin hastalığı düşünülür. Yüksek rezolüsyonlu MRG inceleme ile pek çok kriptojenik epilepsi nedeni saptanmakta ve bu vakalar semptomatik gruba kaymaktadır.

Günümüze kadar epileptik aktivitenin oluşmasını önleyecek ilaçların geliştirilememiş olmasına rağmen tedavide nöronların uyarılma gücünü azaltan veya epileptik aktivitenin yayılımını etkileyen anikonvulsanlardan yararlanılmaktadır. Kullanımdaki ilaçlar nöbet kontrol gücü, etkinlik süresi, etkinliğin kalıcılığı ve etkin olduğu nöbet tiplerinin sayısı dikkate alınarak major ve minor antikonvulsanlar olmak üzere iki grupta toplanabilirler.

Major ilaçlar: Fenobarbital (FB), fenitoin (FT), karbamazepin(CBZ), valproat (VPA),

Minor ilaçlar: Diazepam, klonazepam (CLN), lorazepam, clobazam (CLB), etosuksimid (ETH)

Yeni ilaçlar: Vigabatrin (VGB), gabapentin (GBP), lamotrijin (LTG), felbamat (FLB), zonizamid, topiramat (TPM), okskarbazepin (OXZ), levetirasetam (LVT), pregabalin (PG), tiagabine (TGB) Diğer ilaçlar: Adrenokortikotropik hormon (ACTH), asetazolamid, B6 vitamini, intravenöz immunglobulin, pridoksal fosfat etki mekanizmasına göre antiepileptiklerin sınıflandırılması Voltaj bağımlı sodyum kanallarını bloke edenler: CBZ, FT, LTG Kalsiyum akımını değiştirenler: ETH GABA metabolizmasını değiştirenler: FB, GBP, TGB, VGB Antikonvülzan tedavisinde bazı ilkelerin benimsenmesi başarı oranını yükseltir. Bunlar, ilaç seçiminin nöbet tipine göre yapılması, tedaviye tek ilaç ile başlanması, ilaç prepratlarının seçiminde hastanın yaşı, mental durumu ve ailenin sosyoekonomik düzeyinin dikkate alınması, antikonvülsanların farmokinetikleri elverdiği ölçüde seyrek aralıklarla verilmesi, kan düzeyinin sağlanması, hesaplanan doza yavaş ulaşılması, nöbetler kontrol altına alınıncaya veya yan etkiler ortaya çıkıncaya kadar doz artırılmadan bir ilaçtan vazgeçilmemesi, nöbetleri kontrol altına alınmış hastalarda nedensiz ilaç değişimi yapılmaması, plazma düzeylerinin gerekmedikçe belirlenmemesidir, Hastaların en az 6 ayda bir kontrol edilmesi gereklidir.

Monoterapi ile ilaca ait yan etkiler daha az görülür. İlaç etkileşim sorunu ile karşılaşılmaz. Bilişsel işlevler daha az etkilenir ve daha ucuz tedavi olanağı sağlanır. İlaç sayısı arttıkca hastaların ilaçları düzenli kullanma olanağı azalır, yan etkiler artar. Monoterapi ile çocuk vakaların %75’inden fazlasında uzun süreli remisyon sağlanabilir. Antikonvulsanlar tek tek verildiğinde nöbetlerin kontrol altına alınamadığı durumlarda veya hastanın farklı antikonvulsanlara yanıt veren farklı tipte nöbetlerinin bulunduğu durumlarda politerapi uygulanabilir. Sinerjistik kombinasyonu yakalamak güçtür. İlaç kombinasyonlarının yararlı olması için etkinliğinin toksisiteden fazla, etkileşimlerinin en az, etki biçimleri ile toksitelerinin farklı ve alınmalarının kolay olması aranılan özelliklerdir. Ancak dirençli epilepsilerde bu bilgiler gözardı edilerek hastaların klinik durumları ve ilaç kan düzeyleri yakından izlenerek değişik kombinasyonlar denenebilir. Tek ilaç etkili değilse ikinci ilacı eklemek yerine etkili olabilecek bir başka ilacı denemek gerekir. İkinci ilaç etkili olunca ilk ilaç azaltılarak kesilir. İlk ilaç 6-8 haftada azaltılarak kesilmeli ve ilaç kesimine de ikinci başlanan ilacın etkili düzeye çıkması ile başlanmalıdır.

Epilepsi hastalarının yaklaşık olarak üçte biri pek çok antiepileptik ilaçla tek başına veya kombine olarak tedavi edilsede ilaca dirençli olabilmektedir. Bu durum son 10 yılda çıkan ilaçlarla da değişmemiştir. Bir ilaca yanıt vermeyen hastanın farklı etki mekanizmasına sahip başka bir ilaçlada nöbet geçirme şansı en az %20 olmaktadır. Epilepsili hastaların yaklaşık üçte birinde antiepileptik ilaçlar yeterli nöbet kontrolü sağlıyamamaktadır. Antiepileptik ilaç tedavisine dirençli epilepsi hastalarında sıklıkla kullanılan antiepileptik ilaçlar sayı ve dozunun yüksek olması ve tekrarlayan nöbetler nedeniyle ilaç toksitesi artmakta, kognitif ve psikososyal disfonksiyon gelişebilmektedir. Dirençli epilepsi hastalarında cerrahi, ketojenik diyet, vagal sinir stimulasyonu gibi tedavi seçenekleride uygulanabilmektedir.

Dirençli epilepsi hastanın nöbet tipine uygun ilaçları yeterli süre ve dozda kullanmasına rağmen nöbetlerin sürmesi olarak tanımlanır. Bu tanım için kullanılması gereken antiepileptik sayısı, nöbet sıklığı ve hastalık süresi üzerine görüş birliği sağlanamamıştır. İlk antiepileptik ilaca yanıt vermeyen hastaların sadece %11’inde daha sonraki tedavilerle nöbetsizlik sağlanabilmesi ve antiepileptik ilaçlara direnç gelişiminde genetik faktörlerin rolunun gösterilmesi epilepsinin başlangıcından itibaren dirençli olduğunu düşündürmektedir. Sık nöbetlerin ilerleyici nöronal disfonksiyon veya kayıp nedeni olabileceğinin gösterilmesi ise alternatif tedavilerden yaralanacak hastaların erken evrede belirlenmesi gerekmektedir.

Epilepsili hastalarda dirençli epilepsi gelişme ile ilişkili olabilecek faktörler birçok çalışmada araştırılmıştır. Bu çalışmalarda erkek cinsiyet, nöbetlerin erken yaşta başlaması; nöbet başlangıcının bir yaşından önce olması, hastalık süresinin uzun olması, tedavi öncesi ve tedavi sırasında nöbet sayı ve sıklığının yüksek olması, nöbet tipi, tedavi süresince veya hastalık süresi boyunca statusta kalması, EEG’de zemin aktivitesi bozukluğu veya fokal /jeneralize aktivite bozukluğu, zeka geriliği ve motor kayıp olması, nöroradyolojik bulgu olması, dirençli epilepsi gelişimiyle ilişkili bulunmuştur. Febril konvulsiyon veya ailede epilepsili birey bulunması dirençli epilepsi gelişimi ile ilişkili bulunmamıştır .