Dopaminerjik İlaclar ve Bromocriptine

Dopaminerjik İlaçlar ve Bromocriptine

Ergo cinsi ilaç bromocriptine'in damar daraltıcı yan et­kisini, piyasada başka dopaminerjik ilaç olmadığından de­neyip gözlemlediniz. Bu nasıl oldu, anlatır mısınız? İlk hastam Ş.Ö.'de iki buçuk yıldan sonra 500 mg. 1-dopa'ya mecburen eklenen 5 mg. bromocriptine (günde 2 tablet) almaya başladıktan bir süre sonra bacaklarında renk değişiklikleri, morarmalar, yürüme esnasında baldır­larında kasılmalar, yürümeyi durduran bacak ağrıları baş­ladı. Bunlar bromoeriptine'in bir ergo preperatı "damarla­rı daraltıcı" yan etkisi sonucu idi. Migren tipi baş ağrısı olan hastaların, ağrı kesici gibi ergo içeren damar daraltıcı alanları, bu örnek yan etkiyi daha iyi hatırlarlar.

Bugün, bromocriptine gibi ergo içeren ve içermeyen iki örnek dopaminerjik ilaç grubu vardır. Bu bakımdan, kalp-koroner damarlarında sorunu olan HBS'li hastalarda ergo içermeyen dopaminerjik ilaçlara öncelik verilmelidir. HBS'li hastada böyle bir komplikasyon çıkarsa, non-ergo (damar daraltıcı yan etkisi olmayan) bir dopaminerjik ila­ca geçiş mutlaka yapmalıdır.

1984 yılında tüm dünyada olduğu gibi ergo derivesi de olsa Türkiye'de de bromoeriptineden başka dopaminerjik ilaç yoktu. Pribedil ise piyasada damarlara etkin (vasoak-tif) bir ajan olarak bulunuyordu ve dopaminerjik etkisi mevcut dozuyla hafif ve dopaminerjik etkisi o dönemde pratikte yaygın olarak bilinmiyordu.

Hastada 500 mg. 1-dopa ve 5 mg. bromocriptine uygu­laması HBS belirtilerini oldukça kontrolde tutmuş, ancak bacaklarda damar daraltıcı yan etkiye bağlı renk değişik­likleri ve baldırlarda ağrılar nedeniyle tedavi tatsız hale gel­mişti. Bromocriptine yerine konacak başka ilaç da yoktu.
Bacaklara giden damarların sağlık durumunu sapta­mak için yapılan anj iyoda karından bacaklara ayrılan bü­yük atar damarlarda darlık saptandı. Yapılan plastik da­mar onarımı ameliyatı başarısız oldu ve hastayı kaybettik. O tarihte bu örnek hastalarda, daralmış büyük damarla­rın yerine plastik damar koyma tecrübesi yeterince geliş­memişti. Aramızdan ayrılmış olan ilk hastam (Ş.Ö.) bu­günkü HBS'li hastaların kahramanıdır, onu saygı ile anmalıyız.

Bromocriptine kullanımıyla ilgili olarak bu hastama ait bir anıyı anlatmadan konuyu bağlamak istemiyorum: 1980'li yıllardan itibaren parkinson hastalarında 1-dopa tedavisinden dört-beş sene sonra gelişen ve adına tıp dilin­de "Diskinezi" kol ve bacaklarda dansöz hareketlerine benzer istem dışı hareketlerin bir yan etki olarak çıkması halinde, l-dopa'nın dozunun azaltılıp tedaviye bromocrip-tine eklenmesi biliniyordu, fakat o tarihlerde yaygınlaşma­mıştı. Nedeni, o dönemde yeterli kullanım deneyimi olma­yışı ve bromocriptine'in hanımlarda sütten-emzirmeden kesme ilacı olarak daha yaygın tanınması ve önemlisi, ila­cın pahalı olmasıydı. Hastamız, bromocriptine'i bitince yazdırmak için gittiği hekim şikâyetleri dinlemiş, adını duymadığı hastalığı (HBS) öğrendikten sonra pahalı da olan bromocriptine'i yazmakta tereddüt göstermiş, biraz düşünüp "eğer katır doğurursa, bu ilaç da senin hastalığı­na iyi gelir" demiş. Evet, hastamız katırı doğurtamadı, ama o tarihten 2003'e kadar dünyada en az dört yeni do-paminerjik ilacın (cabergoline, pergolide, pramipexole, ro-pinirole) gelişmesine önderlik etti.

Bunlardan son ikisi ergo derivesi olmayan dopaminerjik ilaçlardır.

lk hastanızdan HBS'de morfin türü ilaçların etkisi yö­nünden yeni bilgiler edinmişsiniz onlardan bahseder misi­niz?

1978'de bize gelişinden çok önce, kalp enfarktüsü ge­çirmiş ve ilk morfin enjeksiyonunu tanımış, HBS semp­tomları kaybolmuş, ancak çok istediği halde belirtilerine iyi gelen bu iğneyi hiç kimseye yazdıramamış. Çünkü ilaç kontrollü alınıyor ve kırmızı reçeteyle satılıyor.

Huysuz Bacak Sendromu

Hastaya, 1-dopa tedavisi uyguladığımız dönemde GA-TA-Ankara Nöroloji'de yatarken, Üroloji Kliniği idrar yolları şikâyeti nedeniyle hastadan sısteskopı istemiş (er kek hastanın, hanımlardakine benzer jinekolojik masada yapılan bevliye muayenesi ve hastanın mesanesinden par­ça alınması için masada uzun süre hareketsiz yatması). Bevliye Kliniği'ne premedikasyon (ağrı duymaması için yapılacak uyuşturucu ilaç) olarak morfin yapılmasını önermiştim. Hastayı Üroloji Kliniği'ne yollamadan önce fazladan o sabah da 250 mg. 1-dopa verip yolladık. Yuka­rıda tarif edilen sisteskopik muayenede "yatış tarzının" getirdiği hareket kısıtlaması; HBS'li hastalar için sonradan 1998 yılında ortaya atılacak ve semptomları gündüzleri çabuk ortaya çıkarmak için bacak hareketini engellemeye dayanan, "hareketsiz bırakma" immobilizasyon testinden daha zorlayıcı hal olduğunu kabul etmemek mümkün de­ğildir. Bu HBS'yi zorlayan test o dönemde henüz bilinmi­yordu. Hastaya premedikasyon için morfin yerine meperi-din, başka bir uyuşturucu ilaç kullanılmış. Aldığı ilaçlara rağmen hastada olası yatış pozisyonuna bağlı uzun süre hareketsiz kalışla artan HBS belirtileri meperidinden sonra daha da artmış. Ürologlar hasta rahat durmayınca ikinci bir meperidin iğnesi daha yapmışlar. Şikâyetler büsbütün artıp biyopsi yapılamayınca, beni aradılar. Morfin enjeksi­yonu isteğimi tekrarladım. Morfinden sonra mesane bi­yopsisi rahatça tamamlandı.

Sonuçta meperidin de bir uyuşturucu ilaç olduğu halde neden HBS belirtilerine en­gel olamamış veya artırmıştı? Bunun nedenini araştırdı­ğımda, meperidin ve morfinin etki yaptığı (bağlandığı) re­septörler (bunları kabul eden DA hücresi organelleri) bir­birinden farklıymış. Morfin, D2 tipi reseptör taşıyan do-pamin hücrelerindeki, "mu" tipi adı verilen opioid resep­törlerine; meperidin ise Dİ tipi reseptör taşıyan dopamin nöronları üzerindeki "kappa" tipi adı verilen opiod resep­törlerine bağlanırmış.
D2 ve Dİ tipi dopamin reseptörleri taşıyan farklı ıkı dopamin nöronunun (sinir hücrelerinin) birbirini frenledi­ğini (karşıt etkili) biliyorduk, bunların opioidlerinin de birbirine zıt etkili oldukları HBS'deki etkilerinden anlaşılı­yordu. Bu, 1984 yılında meperidin-HBS ilişkisinde ilk göz­lemdi.

HBS'de ileti maddesi dopamin mi, yoksa aynı DA sinir hücresinin yapıp "mu" reseptörlerinin saldığı, bedende ya­pılan morfin yahut endojen morfin mi HBS'deki belirtiler­den birinci derecede sorumlu idi?

Bunu anlamak için geçici olarak hastadaki morfin re­septörlerini antagonize etmek (devre dışı bırakmak) mümkündü. Naloxone isimli ilaç bu işi yapabilirdi. Bir gün, akşam ilaçlarını almaya başlamadan 1 saat önce 5 mg. naloxone damar yoluyla verildi. Hasta gece ilaçlarını (500 mg. 1-dopa + 5 mg. bromocriptine) aldı. Hasta, HBS semptomları çıkıp, o gece rahatsız olmadı, ancak sabaha kadar "sık rüya gördüğünden" yakındı. Bir hafta sonra başka bir gece, naloxone damar yoluyla aynı saatte yapı­lıp hastaya geceki tedavi ilaçlan verilmeyince semptomlar sabaha kadar çok şiddetli görüldü; hiç uyuyamadı. Ertesi sabah ilaçlarına yeniden başladığında semptomlar, ancak öğlene doğru düzelmeye başladı. Sonuçta HBS'de "dopa-mine salınması yetersizliği" birincil ve "opioid"in ikincil olduğu izlenimi alındı. Bu sınama, HBS'li bir hasta üze­rinde, ilk kez yapılıyordu.

Sonraki gelişmeler nasıl oldu?

2000 yılında İstanbul'da, Avrupa Uyku Kongresi ya­pıldı. Kongreyi İstanbul Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Nö­roloji Ana Bilim Dalı Başkanı Prof.Dr. Erbil Gözükırmı-zı ve mesai arkadaşları yaptı. Uyku Kongresi'nde, Türk müzisyenlerin "Dünyada ve Türkiye'de ninnilerin müzi­ği" performansı dinleyenleri büyüledi, lıbbıyeden sınıl arkadaşım Prof. İsmet Karacan'ın "Amerika ve dünyada uyku" alanında nörofizyolojik buluşlarıyla adı geçen expert-tanınmış arkadaşlarını (Prof. Dement, Lugaresi ve Guilleminault gibi) getirmesi kongreye tarihi değer katıyordu.

Benim için ek bir önemi ise HBS Uzmanı Dr. Wayne Hening tarafından Amerika'ya davet almamdı. Son yayı­nımın üzerinden on üç yıl geçtikten sonra 2001'de, 1-10 Haziran tarihlerinde Amerika-Chicago'da yapılan 15. APSS (Amerikan Uyku Cemiyeti Federasyonu-nörologların kurduğu bir Uyku Derneği) toplantısına HBS konu­sunda misafir konuşmacı olarak davet aldım.

Bu davet, HBS tedavisinin ülkemizden gösterildiğini kabul ediyordu. Davete gidip orada on üç yıl önceki (nos­taljik) bulgulardan bahsetmek yeterli olamazdı. Ben de dopamin eksikliğinin HBS semptomlarını nasıl tetikleyebi-leceği üzerinde fikir yormaya başladım.

Chicago'daki kongrede, HBS Uzmanları Dr. Richard Ailen, Dr. Arthur Walters ve Dr. Wayne Hening'le birlikte olduk. Dr. Hening kongre programında olmadığı halde benim dopaminerjik bir ilaç olan "lisuride'in insanda be­yin fonksiyonlarına, bilgisayarla ölçülen EEG'ye (CEEG) etkisi" isimli sunumumu programa aldırma nezaketini gösterdi.

Çalışma özetle, lisuride hydrogen maleate 25-75 mcgr. dozlarda ağızdan alındığında plaseboya kıyasla kompute-rize beyin elektroansefalogramında (CEEG), 8-13 Hz. alfa aktivitesini anlamlı artırıyor, yavaş ve süratli EEG aktivite-lerini anlamlı azaltıyordu.

HBS ve EEG alfa aktivitesi ilişkileri üzerinde durarak HBS semptomlarının uyku sürecinde çıkışında, diğer bir anlatımla EEG alfa aktivitesindeki uyanık halden l'nci dönem uykuya geçişteki anı azalmanın muhtemel etkisine değindim. O tarihten sonra HBS patogenezinde EEG alfa aktivitesinde zorlayıcı değişmelerle, HBS belirtilerinin çıkı­şı yönüne ilgim devam etti.

Huzursuz Bacak Sendrom

2003'de Medical Hypotheses dergisinde, HBS belirtile­rinin EEG alfa aktivitesinin bir fonksiyon bozukluğu sonucu gelişebileceği üzerindeki yayınım çıktı. 2006 sonuna kadar bu yöndeki bilgilerimiz gelişti, yerine oturdu ve yeni durumu Medical Hypotheses dergisine Ankara-GATA'dan Dr. H. Aydın ve Dr. Y. Kütükçü'yle birlikte yolladık ve ya­yınımız kabul edildi. (HBS belirtilerinin nasıl çıktığına yeri geldikçe değinilecektir.) Böylece başlangıç olarak HBS'nin tedavisi gibi patogenezi de Türkiye'den bildirilmiş oldu.

2006 Mayıs ayında Türkiye Nöroloji Derneği Hareket Bozuklukları Branşı Ankara'da "Şevket Akpınar HBS Sempozyumu" tertipledi. Tertipleyen meslektaşlarıma mü­teşekkirim. Bu toplantıya Amerika'dan Dr. Richard Ailen, Dr. Wayne Hening ve arkadaşları katıldı.

Dr. Wayne Hening 1982 ve 1987 yıllarında Anka­ra'dan yapılan HBS tedavisiyle ilgili yayınların HBS'yi "karanlık bir dönemden aydınlık bir döneme" çıkardığını vurguladı.

2000 yılından itibaren Türk Nörologları meslektaşla­rım; İstanbul, Kayseri, Mersin ve Aydın'daki üniversitele­rimizden, HBS'yle ilgili yayınlarıyla, değişik yönlerden HBS'nin anlaşılmasında tıbbi literatüre katkılarda bulun­muşlardır.