Huzursuz Bacak Sendromu Nedir?
Huzursuz Bacaklar Sendromu (HBS) gösteren hastalarda yakınmalar, genellikle akşamları dinlenme ve gece uyku saatlerinde başlar. Hastalar çoğunlukla bacaklarda, genellikle dizlerle ayak bilekleri arasında "bacakları hareket ettirme dürtüsü" şeklinde duyu bozukluğu algılarlar. Bazı hastalarda buna bacaklarda rahatsız edici uyuşmalar (paresteziler) de eklenir. Bu duyu belirtileri uyku başlangıcında, uykuya geçişte çıktığı gibi uykudan da uyandırabilirler. Duyu belirtilerine zaman zaman, daha çok bacaklarda görülen motor bozuklar (hareket artması) eklenir. Bunlar, bacaklarda periyodik hareketler olup, sıçratıcı-atmalar tarzındadır. Anlatılan duyu ve motor belirtilerin gece içinde tekrarlayıcı karakteri, uykudan uyandırıp dolaşmalara yol açması, uykusuzluğa ve zamanla bunun kronikleşmesine (devamlı olmasına) varır. HBS, önemli bir uyku bozukluğu nedenidir. Hastalar çoğu kez uykusuzluk nedeniyle doktora başvururlar.
ilk HBS olgusuyla ne zaman karşılaştınız?
1978 yılında, yani uzun yıllar önce ilk hastamla karşılaştığımda bu sendromun adını bile duymamıştım. Doğal olarak tanısını da koyamadım. O zamanlar yukarıda bugünkü bilgilerimizle yaptığım tanımlamadan, çoğumuzun haberi olduğunu sanmıyorum. Hastayı bana gönderen doktor arkadaş bacaklardaki istemsiz sıçrama hareketlerine bakarak sara (epilepsi) ilaçları kullandığını, ancak hastanın bundan yararlanmadığını, uykusuzluğun nedeni için bütün gece uykusu elektroense-falogramı (EEG) çekmemi istiyordu.
50 yaşında erkek hasta, yirmi beş yıldır şikâyetleri olan kıdemli bir subaydı. Annesi ve kız kardeşinin de benzer yakınmaları varmış. Her gece, geç saatlere kadar şikâyetleri nedeniyle uyuyamayan aile bireyleri, ev içinde dolaşır ve sonunda her biri oda içinde ayrı köşelere kıvrılır, sızarlarmış. Diğer bir deyimle, ayrı uyku köşeleri varmış. Uyu-yamamak temel şikâyetleriymiş.
Huzursuz Bacaklar Sendromu
Uykusuzluk, ailevi oluş, geceleri bacaklarında atmalar ve bunların sara tedavisinden yararlanmaması tanı koymak için yeterli değildi. Epilepsili olmadığı da anlaşılıyordu. Hastayı izlemek için geceleri Gülhane Askeri Tıp Akademisi (GATA-Ankara)'nde ana bilim dalı başkanı olarak Nöroloji Kliniği'ne geldiğimde gözlemlediğim iki tabloyu unutamıyorum:
Birincisi, hastanın karyola yatağını yere serip dizleri üzerine çökmesi, bir eliyle ayak bileğini, sırt tarafına doğru geriye bükmesi (hiperfleksiyon hali), diğer eliyle baldır kaslarını yumruklaması, ızdıraplı yüz ifadesi, bacaklarında onu rahatsız eden bir şeyler olduğunu hatırlatıyordu. Neden bacaklarına vurduğunu sorduğumda, duyu belirtilerine nispeten iyi geldiğini ve evinde "et tokmağıyla" vurduğunu söyledi.
İkincisi ise bazı geceler eşiyle birlikte geç saatlere kadar bezik oynar görmem ve bezik sayı kayıt tahtasının "tak tuk" sesleriyle karşılaşmamdı. Askeri hastane kurallarına ters düşen bu hale, hasta "belirtilerin çıkışını engelliyor, bana iyi geliyor" dediği için susuyordum.
Bugün, yukarıda anlattığım iki davranışın da hastanın kendisini uyanık tutmak veya uykuya geçişi engellemek için olduğunu anlamış bulunuyorum. Çünkü hastalık belirtileri akşamları ve özellikle geceleri uyku saatlerinde görülüyor ve sabaha karşı kendiliğinden düzeliyordu. Gündüzleri uyanıkken, hemen hemen rahattı. Hasta âdeta gündüz halini yakalamak istiyordu.
1969 baskılı geniş hacimli bir İngilizce nöroloji ders kitabında Restless Legs Syndrome (RLS) "Huzursuz Bacaklar Sendromu" adında tanıya rastladım. O güne kadar RLS adını hiç duymamıştım. Kitap, "sinirsel ağrılar ve sinir iltihapları" bölümünde birkaç satır içinde HBS'den bahsediyor ve başvuru kaynağı olarak İsveçli Dr. Kari Ek-bom'un 1945 yılındaki yayınını gösteriyordu. Bugün HBS için "Sinir Hastalıkları" kitaplarında sayfalar içeren ayrı bir bölüm bulmak mümkün.
Huzursuz Ayak
Dr. Ekbom, sendromu yeterli sayıda olguda incelemiş, özellikle bacaklarda görülen duyu belirtilerine göre hastaları; uyuşmalı (parestetik) ve ağrılı (aljik) olarak iki tipe ayırmıştı.
Dr. Ekbom'un 1945'deki yayınından öğrendiklerimi kısaca özetlemek gerekirse; hastalık belirtilerinin ilk kez, 1672 yılında İngiliz Hekim Sir Thomas Willis tarafından gözlendiği anlaşılıyordu. O çağda "her derdin nedeni pis kandır" kuramı geçerli olduğu için tüm şikâyetlerin tedavisinde genel olarak hastalardan bol kan alınmasının muhtemelen, HBS olgularının belirti verip, göze batışında rol oynadığı anlaşılmaktadır. Çünkü demir eksikliği anemisi (kansızlık) bugün dahi HBS'nin önemli tetikleyici nedenlerinden biri olarak bilinmektedir. Enteresan olan, ayrıca gene o dönemde HBS şikâyetlerinin "morfin" cinsi ilaçtan da yararlanmasıydı.
Morfin cinsi ilaçların bağımlılık yaptığı Amerika'daki Kuzey-Güney savaşından sonra kesin anlaşıldığından, bütün dünyada kullanımları sınırlandırılmış ve HBS'li hastalar için bir tedavi imkânı kalmamıştı.
Durumu hastaya anlatınca ne yaptı? Yirmi beş yıldır derdine çare bulunamaması nedeniyle çok üzüldü. Belirtiler ve uykusuzluk şiddetli idi. İntihan düşündüğünü söyledi. Bunun üzerine "tıp nadiren tedavi eder, ama her zaman teselli eder" tıp kuramından hareketle kendisine bir teklifte bulundum: Sinir hastalıklarının tedavisinde kullandığımız, bilinen ve merkezi (santral) sinir sistemine etkili ilaçları sırayla tek tek deneyip, kendisine nispeten yararlı olanı bulmayı sınamak. Hemen kabul etti. Sırasıyla, sara tedavisinde kullanılan (dört ayrı grup ilaç), depresyon (karamsarlık) ve sıkıntıya karşı (üç ilaç), kas gevşetici (iki ilaç), ruh hastalıklarının tedavisinde kullanılan (bir ilaç) ve Parkinson hastalarında kullanılan 1-dopa'yı ayrı ayrı ve değişik dozlarda gece yatmadan bir saat önce aldı. Bir ilaçtan diğerine geçildiğinde, iki ilaç arasında etkileşim olmaması için bir hafta ara (önceki ilaçtan arınma periyodu) bırakıldı. Bu uygulamalar, hastanın arada taburcu olup geri gelme dönemleri de sayıldığında bir yıldan fazla sürdü.
18 Nisan 1980 gecesi, hasta 125 mg. 1-dopa + bensera-zide ile (Parkinson hastalarının tedavisinde kullanılan bir ilaç) iki saat, ertesi gece aynı ilacın 250 mg. ile dört saat şikayetsiz uyudu. Tüm gece rahat ve şikayetsiz uyuması için ilacın dozu gece saat 12 de 250 mg. ve sabah 5'te de 125 mg. yani gecede toplam 625 mg. yapıldı ve bu doz hastanın şikâyetlerini tama yakın düzeltti.
İlaç, Parkinson hastalarında, "Dopamin (DA)" denilen ve bedende eksik üretilen ileti maddesinin yetersizliğini yerine koymakla etkili oluyordu. 1-dopa'ya benserazide eklenmesinin nedeni, 1-dopa'nın etki yapacağı beyin bölgesine ulaşamadan bağırsaklarda ve bedende değişik yerlerde parçalanmasını engellemekti. Böylece, 1-dopa'nın ekonomik kullanılması sağlanıyordu.
Hastamızda elde edilen sonuç; HBS'nin de Parkinson hastaları gibi vücuttaki normal ileti maddesi dopaminin yetersiz salınmasından ileri gelebileceğine işaret ediyordu.
Diğer yandan, ruh hastalarının tedavisinde kullanılan ve "dopamin" isimli ileti maddesini (transmitter) aşırı salan nöronların-dopamin hücre gruplarının reseptörlerinin DA salgılamaları ve bunları bloke eden ilaçların (nörolep-tikler) varlığı ve HBS'yi artırmaları 1950 yılından beri biliniyordu.
Bu sonuç hastayı ve sizi nasıl etkiledi?
Hasta çok memnundu. "Etekleri zil çalıyor" denir ya, öyle. Ben ise hem ümitli hem de şaşkındım. L-dopa'nın sendroma iyi etkisi, yeni HBS olgularında da gözlenmesi gerekiyordu.
1980'de bir olgu, onu izleyen iki yıl içinde aynı tanıda beş olgu topladım. Bu dört yeni olgu, ailevi özellikler gösteren ve belirtileri şiddetli olan ilk olguya göre HBS yakınmaları bakımından daha hafif-orta derecede idi ve olgusuna göre gece yatmadan önce 125 mg. veya 250 mg. 1-dopa + benserazide tedavide yeterli gelmişti.
HBS hastalarında 1-dopa'nın iyi gelmesi yanında, 17. asırda hastaların tedavisinde morfin cinsi ilaçtan yararlanması dikkatimi çekmişti. Bu nedenle beş hastada 1-dopa'yı yavaş yavaş keserek, ayrı dönemde gece yatmadan bir saat önce 30-120 mg. kodein sülfat (morfin cinsi ilaç) verdim. Hastalar kodeinden de yararlandılar. İlk hastamdan, 1-do-pa'yla kıyaslamasını istediğimde, 1-dopa'nın kodeinden daha etkili olduğunu söyledi.
Beş olguyu tamamlayınca yurt dışında yayınlama nasıl oldu?
Noropsikofarmakolojik ilaçlar ve bunların beynin EEG ile ölçülen fonksiyonlarına etkileri konularındaki bir miktar bilgi birikimim nedeniyle 1-dopa'nın HBS'deki etkisinin yeni bir bulgu olabileceğini düşünerek, ilacın beş olgudaki etkisini nöroloji dalının önemli mecmuası Neurology dergisine (yeşil dergi) neşredilmek ümidiyle yolladım. Aldığım cevapları faydası olabileceğini umarak anlatmak isterim:
Derginin iki ayrı bilimsel komite üyesi şöyle diyordu: Birincisi, "olgu sayısının az olduğunu, plasebo (görünümü esas ilaç gibi ama içinde etkin madde yerine mesela şeker konmuş) kontrollü bir çalışma olmadığını, hastalara ayrıca kodein verildiğini, morfin cinsi ilaçların her şeye iyi geldiğini" yazıyordu. İkinci kritikçi ise benzer fikirlerden sonra, "1-dopa'nın, hastalığı tetikleyen yerde (veya hastalık odağında) etki etmeyebileceğini eklememin doğru olacağını" söylüyor, o da yayını reddediyordu. Diğer bir deyimle "ilaç, hastalık odağında (patolojinin olduğu yer) değil de ondan uzakta eksikliği yerine koyuyor olabilir" dememi istiyordu. Bunun ne demek olduğunu ileride daha iyi anlayabiliriz.
HBS'nin uyku bozukluğu yapan önemli bir neden olduğunu vurgulayarak aynı yazıyı bazı değişikliklerle Arc of Neurology isimli diğer önemli bir nöroloji dergisine yolladım. Hemen kabul edildi ve tıbbi literatürde öncelik aldı (1982).
1987'ye kadar on altı olgu topladımz. Neden yayınınızın başlığını "HBS'nin dopaminerjik ilaçlarla tedavisi" olarak değiştirdiniz?
Huzursuz Ayak Sendromu
On altı olguluk HBS serisinin tedavisini tamamlayınca Clinical Neuropharmacology dergisine yolladım ve 1987'de yayınlandı. Bu seride on üç olgu 1-dopa + bense-razide ile plasebo karşılaştırılmalı olarak incelenmiştir. Geri kalan üç olgudan ikisi hipotiroidili HBS olguları olup, yan etki olarak aşırı bulantı-kusma yaptığından 1-dopa'yı kullanamadılar. Onun yerine dopamin gibi etki yapan başka bir ilaç bromocriptine (hanımlarda bebeği sütten kesme ilacı olarak bilinen) alabildi. Geri kalan bir hasta ise pribedil (dopaminerjik etkili vazoaktif-damarlara etkili bir ilaç olarak takdim edilen) kullanmıştır.
Bu son ilaç başka bir hekim tarafından o hastaya daha önce verilmiş ve HBS belirtileri hafif derecede iken yeterli olmuş. Bize geldiğinde belirtileri artmıştı. Pribedil'in dozunu artırmak semptomları giderdi. Pribedil de bromocrip-tin gibi dopamin etkisi yapan (dopaminerjik) bir ilaçtı. Bu nedenle makalenin başlığını daha geniş anlamda "HBS'nin dopaminerjik (dopamin gibi etkili) ilaçlarla tedavisi" olarak belirttim. Bu deyim, 1987'de HBS tedavisinde ilk kez kullanılıyordu.
Bu on altı olguluk HBS tedavisi nörolojiye neler kazandırdı?
L-dopa, dopaminin ön maddesi olup, ağızdan alındık-dan sonra ilaç, DA hücresi içinde dopamine dönüşür. Dopaminerjik ilaçlar ise hücre içi işlem görmeden etki yapacağı DA hücre reseptörüne dopamin gibi bağlanır.
Her iki örnek ilaç uygulamaları, HBS tedavisinde bize yeni gözlemler kazandırdı. Şöyle ki ailesinde de benzer şikâyetleri olan ilk HBS'li hastada günlük 625 mg.'lık 1-dopa tedavisi yaklaşık iki yıl süreyle başarılı kaldı. Bu süre sonunda sabah uyandıktan sonraki saatlerde HBS belirtileri çıkmaya başladı. Gece uykuda görülen periyodik bacak hareketleri (çoğunlukla bacaklarda sıçrayıcı hareketler) gündüz sabahlan uyanıkken ve daha şiddetli olarak görülüyordu. Uyanıkken bacaklarda çıkan sıçramalara, duyu belirtileri de eşlik ediyordu. Bunun 1-dopa dozunun bir yan etkisi olduğunu düşündüm. L-dopa'yı 125 mg. düşürüp yerine 2,5 mg. bromocriptine tablet koyulduğunda, sabahları görülen belirti çıkışları kayboldu. Sonuçta hastaya 500 mg. 1-dopa + benserazide'a ek olarak 2 tablet (5 mg.) bromocriptine vermek gerekti.
HBS olgularında, 1980'den 1996 yılına kadar (yaklaşık on altı yıl sonra) 1-dopa uygulamalarında bu örnek yan etkiler (semptomların gece yerine sabah veya öğleden sonraları ve daha şiddetli çıkması) görülmüştür. Dr. Ailen ve Earley tarafından bu duruma "augmentation" adı verilmiştir. Anlamı, 1-dopa tedavisinin zamanla bir yan etki olarak belirtilerin gündüz saatlerinde ve eskisinden daha şiddetli çıkması demekti. 1984 yılında bunu ilk gözlemleyen olduğum halde, HBS- 1-dopa ilişkisinde yeni bir yan etki olduğunu anlayamamıştım.
O zaman uyguladığım l-dopa'yı azaltıp dopaminerjik bir ilaç eklemek halen de geçerli. Günümüzde "ogmentasyon"un, kullanılan ilacın vücutta zamanla birikim yapmasından ileri geldiğini biliyoruz.
