Anjiogenez Nedir
Tümörlerin progrese olmaları için (primer ve metastatik tümörler) oksijen ve beslenme ürünlerini almaları gerekmektedir. Tümörün ihtiyaç duyduğu oksijen ve beslenme ürünlerinin sağlanabilmesi için de anjiogenezisin olması gerekmektedir.
Tümör kütlesi 2-3 mm çapa kadar gereksinimlerini difüzyon ile karşılar. Ancak tümör bu boyutun üzerine çıktığı zaman tümör ve morfogenezini uyarır. Anjiogenez dinamik ve karışık bir olay olup neovasküler kan akımının sağlanması birbirlerine bağımlı bir seri olay sonucu olur. Anjiogenez kapillerleri çevreleyen bazal membranda lokal yıkım olayı ile başlar. Bunu endotelyal hücrelerin anjiogenik uyarı yönünde etraftaki stromaya invazyonu izler.
Endotelyal hücrelerin migrasyonunu endotel hücre proliferasyonu ve ardından yeni kan damarlarının oluşumu için diğer benzer yapılarla bir araya gelmeleri izler. Solid tümörlerdeki vasküler yapı normal dokulardakinin aynısı değildir. Hücresel kompozisyon, geçirgenlik, damar stabilitesi ve büyümenin düzenlenmesi açısından farklılıklar mevcuttur.
Sağlıklı erişkinlerde yoğun anjiyogenezis, kadın genital sisteminde ortaya çıkmaktadır. Tümörigenezis sırasında ise yeni kapillerlerin büyümesi uyarılmaktadır (24). VEGF, 32-46 kilodalton (kD) solubl dimerik bir proteindir. Endotel hücrelerine karşı spesifik bir mitojen ve kemotaktiktir, vasküler permeabiliteyi de artıran bir faktör olarak rol oynar. VEGF birçok insan tümöründe gösterilmiş ve tümör anjiyogenezisinde önemli rolü olduğu belirlenmiştir .
VEGF ekspresyonu, bazı solid tümörlerde mikrodamar dansitesi ve metastaz gelişimiyle korelasyon göstermektedir
Malign melanomda (29) ve invaziv meme kanserinde (30) metastaz olasılığı ile anjiyogenezis intensitesi arasında bir ilişki olduğu gösterilmiştir.
Serum VEGF’nin değişik kanserlerde, sağlıklı kontrollere göre sıklıkla yükseldiği gösterilmiştir (31). Primer meme kanserli hastalarda serum VEGF’nin yüksek olduğu ve tümör çapı ile korelasyon gösterdiği bulunmuştur (32). Kolorektal kanserli hastalarda yüksek serum VEGF düzeylerinin tümör ikilenme zamanı (doubling time) kısa olan hastalarda görüldüğü bildirilmiştir (33). Her ne kadar değişik tipte insan kanserlerinde serumda yüksek VEGF düzeyleri saptanıyorsa da bunun klinik önemi hakkındaki bilgi birikimi yetersizdir. Ayrıca, insan kanserlerinde serum VEGF’nin prognostik değeri ile ilgili bilgi de çok azdır.
Tümör Angiogenezisinin Prognostik Önemi
Vasküler sistemde artış, tümör hücrelerinin dolaşıma geçişlerini arttırdığı gibi muhtemelen metastaz oranını da arttırmaktadır. Bir çok tümör türünde mikroskobik alandaki küçük damar sayısının metastaz ile doğru, sağ kalım ile ters orantılı olduğu gösterilmiştir (34). Ancak angiogenezis “occult” metastatik hastalıklı hastaları veya muhtemel uzak metastazlı hastaları belirleme amaçlı kullanılması düşüncesi pek de gerçekçi değildir. Çünkü 1) İnsan tümörleri heterojendirler ve değişik biyolojik özellikler taşıyan hücre subpopulasyonlarından oluşurlar. 2) Metastaz olayı birbirleri ile ilişkili ancak bağımsız basamaklar zincirinden oluşurlar. Örneğin angiogenezisi yoğun bir şekilde indükleyen tümör hücreleri dolaşımda sağ kalmayabilir veya uzak organda prolifere olmayabilir ve sonuçta metastaz oluşturmayabilirler. Bu durumda angiogenez metastaz için gerekli bir aşama olup tek başına yeterli değildir. 3) Her ne kadar tüm angiogenik tümörler metastaz yapmasa da angiogenez inhibitörleri tümör hücrelerinin primer ve sekonder bölgelerde büyümesini önlemektedir.
Yüksek angiogenezisi olan tümörler daha sonra metastaz gelişimi ile ilişkili olabileceğinden bu hastaların adjuvan tedaviden en fazla faydalanacak hastalar olarak belirlenebilir. Akciğer kanserinde yüksek angiogenezis indeksi olan hastalarda adjuvan tedavinin sağ kalımı arttırdığı, ancak angiogenez indeksi düşük olanlarda sağ kalım farkı yaratmadığı görülmüştür (35). Ancak yüksek angiogenik indeksi olan tümörlerin adjuvan tedaviden fayda göreceği görüşü yaygın değildir. Son zamanlarda yapılan bir çalışmada meme kanserli hastalarda düşük VEGF ekspresyonu olan hastalar adjuvan tedaviye sekonder olarak daha iyi sağ kalım sağladıkları gösterilmiştir (36). Yüksek angiogenik indeksli tümörler biyolojik olarak hastalığın daha agresif bir varyantını temsil eder ki bu varyantta konvansiyonel adjuvan tedaviler etkili olamayabilirler. Belki bu hastalarda antianjiogenik tedaviler endikedir.
