Dopaminerjik İlaçlar ve Bromocriptine
Ergo cinsi ilaç bromocriptine'in damar daraltıcı yan etkisini, piyasada başka dopaminerjik ilaç olmadığından deneyip gözlemlediniz. Bu nasıl oldu, anlatır mısınız? İlk hastam Ş.Ö.'de iki buçuk yıldan sonra 500 mg. 1-dopa'ya mecburen eklenen 5 mg. bromocriptine (günde 2 tablet) almaya başladıktan bir süre sonra bacaklarında renk değişiklikleri, morarmalar, yürüme esnasında baldırlarında kasılmalar, yürümeyi durduran bacak ağrıları başladı. Bunlar bromoeriptine'in bir ergo preperatı "damarları daraltıcı" yan etkisi sonucu idi. Migren tipi baş ağrısı olan hastaların, ağrı kesici gibi ergo içeren damar daraltıcı alanları, bu örnek yan etkiyi daha iyi hatırlarlar.
Bugün, bromocriptine gibi ergo içeren ve içermeyen iki örnek dopaminerjik ilaç grubu vardır. Bu bakımdan, kalp-koroner damarlarında sorunu olan HBS'li hastalarda ergo içermeyen dopaminerjik ilaçlara öncelik verilmelidir. HBS'li hastada böyle bir komplikasyon çıkarsa, non-ergo (damar daraltıcı yan etkisi olmayan) bir dopaminerjik ilaca geçiş mutlaka yapmalıdır.
1984 yılında tüm dünyada olduğu gibi ergo derivesi de olsa Türkiye'de de bromoeriptineden başka dopaminerjik ilaç yoktu. Pribedil ise piyasada damarlara etkin (vasoak-tif) bir ajan olarak bulunuyordu ve dopaminerjik etkisi mevcut dozuyla hafif ve dopaminerjik etkisi o dönemde pratikte yaygın olarak bilinmiyordu.
Hastada 500 mg. 1-dopa ve 5 mg. bromocriptine uygulaması HBS belirtilerini oldukça kontrolde tutmuş, ancak bacaklarda damar daraltıcı yan etkiye bağlı renk değişiklikleri ve baldırlarda ağrılar nedeniyle tedavi tatsız hale gelmişti. Bromocriptine yerine konacak başka ilaç da yoktu.
Bacaklara giden damarların sağlık durumunu saptamak için yapılan anj iyoda karından bacaklara ayrılan büyük atar damarlarda darlık saptandı. Yapılan plastik damar onarımı ameliyatı başarısız oldu ve hastayı kaybettik. O tarihte bu örnek hastalarda, daralmış büyük damarların yerine plastik damar koyma tecrübesi yeterince gelişmemişti. Aramızdan ayrılmış olan ilk hastam (Ş.Ö.) bugünkü HBS'li hastaların kahramanıdır, onu saygı ile anmalıyız.
Bromocriptine kullanımıyla ilgili olarak bu hastama ait bir anıyı anlatmadan konuyu bağlamak istemiyorum: 1980'li yıllardan itibaren parkinson hastalarında 1-dopa tedavisinden dört-beş sene sonra gelişen ve adına tıp dilinde "Diskinezi" kol ve bacaklarda dansöz hareketlerine benzer istem dışı hareketlerin bir yan etki olarak çıkması halinde, l-dopa'nın dozunun azaltılıp tedaviye bromocrip-tine eklenmesi biliniyordu, fakat o tarihlerde yaygınlaşmamıştı. Nedeni, o dönemde yeterli kullanım deneyimi olmayışı ve bromocriptine'in hanımlarda sütten-emzirmeden kesme ilacı olarak daha yaygın tanınması ve önemlisi, ilacın pahalı olmasıydı. Hastamız, bromocriptine'i bitince yazdırmak için gittiği hekim şikâyetleri dinlemiş, adını duymadığı hastalığı (HBS) öğrendikten sonra pahalı da olan bromocriptine'i yazmakta tereddüt göstermiş, biraz düşünüp "eğer katır doğurursa, bu ilaç da senin hastalığına iyi gelir" demiş. Evet, hastamız katırı doğurtamadı, ama o tarihten 2003'e kadar dünyada en az dört yeni do-paminerjik ilacın (cabergoline, pergolide, pramipexole, ro-pinirole) gelişmesine önderlik etti.
Bunlardan son ikisi ergo derivesi olmayan dopaminerjik ilaçlardır.
lk hastanızdan HBS'de morfin türü ilaçların etkisi yönünden yeni bilgiler edinmişsiniz onlardan bahseder misiniz?
1978'de bize gelişinden çok önce, kalp enfarktüsü geçirmiş ve ilk morfin enjeksiyonunu tanımış, HBS semptomları kaybolmuş, ancak çok istediği halde belirtilerine iyi gelen bu iğneyi hiç kimseye yazdıramamış. Çünkü ilaç kontrollü alınıyor ve kırmızı reçeteyle satılıyor.
Huysuz Bacak Sendromu
Hastaya, 1-dopa tedavisi uyguladığımız dönemde GA-TA-Ankara Nöroloji'de yatarken, Üroloji Kliniği idrar yolları şikâyeti nedeniyle hastadan sısteskopı istemiş (er kek hastanın, hanımlardakine benzer jinekolojik masada yapılan bevliye muayenesi ve hastanın mesanesinden parça alınması için masada uzun süre hareketsiz yatması). Bevliye Kliniği'ne premedikasyon (ağrı duymaması için yapılacak uyuşturucu ilaç) olarak morfin yapılmasını önermiştim. Hastayı Üroloji Kliniği'ne yollamadan önce fazladan o sabah da 250 mg. 1-dopa verip yolladık. Yukarıda tarif edilen sisteskopik muayenede "yatış tarzının" getirdiği hareket kısıtlaması; HBS'li hastalar için sonradan 1998 yılında ortaya atılacak ve semptomları gündüzleri çabuk ortaya çıkarmak için bacak hareketini engellemeye dayanan, "hareketsiz bırakma" immobilizasyon testinden daha zorlayıcı hal olduğunu kabul etmemek mümkün değildir. Bu HBS'yi zorlayan test o dönemde henüz bilinmiyordu. Hastaya premedikasyon için morfin yerine meperi-din, başka bir uyuşturucu ilaç kullanılmış. Aldığı ilaçlara rağmen hastada olası yatış pozisyonuna bağlı uzun süre hareketsiz kalışla artan HBS belirtileri meperidinden sonra daha da artmış. Ürologlar hasta rahat durmayınca ikinci bir meperidin iğnesi daha yapmışlar. Şikâyetler büsbütün artıp biyopsi yapılamayınca, beni aradılar. Morfin enjeksiyonu isteğimi tekrarladım. Morfinden sonra mesane biyopsisi rahatça tamamlandı.
Sonuçta meperidin de bir uyuşturucu ilaç olduğu halde neden HBS belirtilerine engel olamamış veya artırmıştı? Bunun nedenini araştırdığımda, meperidin ve morfinin etki yaptığı (bağlandığı) reseptörler (bunları kabul eden DA hücresi organelleri) birbirinden farklıymış. Morfin, D2 tipi reseptör taşıyan do-pamin hücrelerindeki, "mu" tipi adı verilen opioid reseptörlerine; meperidin ise Dİ tipi reseptör taşıyan dopamin nöronları üzerindeki "kappa" tipi adı verilen opiod reseptörlerine bağlanırmış.
D2 ve Dİ tipi dopamin reseptörleri taşıyan farklı ıkı dopamin nöronunun (sinir hücrelerinin) birbirini frenlediğini (karşıt etkili) biliyorduk, bunların opioidlerinin de birbirine zıt etkili oldukları HBS'deki etkilerinden anlaşılıyordu. Bu, 1984 yılında meperidin-HBS ilişkisinde ilk gözlemdi.
HBS'de ileti maddesi dopamin mi, yoksa aynı DA sinir hücresinin yapıp "mu" reseptörlerinin saldığı, bedende yapılan morfin yahut endojen morfin mi HBS'deki belirtilerden birinci derecede sorumlu idi?
Bunu anlamak için geçici olarak hastadaki morfin reseptörlerini antagonize etmek (devre dışı bırakmak) mümkündü. Naloxone isimli ilaç bu işi yapabilirdi. Bir gün, akşam ilaçlarını almaya başlamadan 1 saat önce 5 mg. naloxone damar yoluyla verildi. Hasta gece ilaçlarını (500 mg. 1-dopa + 5 mg. bromocriptine) aldı. Hasta, HBS semptomları çıkıp, o gece rahatsız olmadı, ancak sabaha kadar "sık rüya gördüğünden" yakındı. Bir hafta sonra başka bir gece, naloxone damar yoluyla aynı saatte yapılıp hastaya geceki tedavi ilaçlan verilmeyince semptomlar sabaha kadar çok şiddetli görüldü; hiç uyuyamadı. Ertesi sabah ilaçlarına yeniden başladığında semptomlar, ancak öğlene doğru düzelmeye başladı. Sonuçta HBS'de "dopa-mine salınması yetersizliği" birincil ve "opioid"in ikincil olduğu izlenimi alındı. Bu sınama, HBS'li bir hasta üzerinde, ilk kez yapılıyordu.
Sonraki gelişmeler nasıl oldu?
2000 yılında İstanbul'da, Avrupa Uyku Kongresi yapıldı. Kongreyi İstanbul Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Nöroloji Ana Bilim Dalı Başkanı Prof.Dr. Erbil Gözükırmı-zı ve mesai arkadaşları yaptı. Uyku Kongresi'nde, Türk müzisyenlerin "Dünyada ve Türkiye'de ninnilerin müziği" performansı dinleyenleri büyüledi, lıbbıyeden sınıl arkadaşım Prof. İsmet Karacan'ın "Amerika ve dünyada uyku" alanında nörofizyolojik buluşlarıyla adı geçen expert-tanınmış arkadaşlarını (Prof. Dement, Lugaresi ve Guilleminault gibi) getirmesi kongreye tarihi değer katıyordu.
Benim için ek bir önemi ise HBS Uzmanı Dr. Wayne Hening tarafından Amerika'ya davet almamdı. Son yayınımın üzerinden on üç yıl geçtikten sonra 2001'de, 1-10 Haziran tarihlerinde Amerika-Chicago'da yapılan 15. APSS (Amerikan Uyku Cemiyeti Federasyonu-nörologların kurduğu bir Uyku Derneği) toplantısına HBS konusunda misafir konuşmacı olarak davet aldım.
Bu davet, HBS tedavisinin ülkemizden gösterildiğini kabul ediyordu. Davete gidip orada on üç yıl önceki (nostaljik) bulgulardan bahsetmek yeterli olamazdı. Ben de dopamin eksikliğinin HBS semptomlarını nasıl tetikleyebi-leceği üzerinde fikir yormaya başladım.
Chicago'daki kongrede, HBS Uzmanları Dr. Richard Ailen, Dr. Arthur Walters ve Dr. Wayne Hening'le birlikte olduk. Dr. Hening kongre programında olmadığı halde benim dopaminerjik bir ilaç olan "lisuride'in insanda beyin fonksiyonlarına, bilgisayarla ölçülen EEG'ye (CEEG) etkisi" isimli sunumumu programa aldırma nezaketini gösterdi.
Çalışma özetle, lisuride hydrogen maleate 25-75 mcgr. dozlarda ağızdan alındığında plaseboya kıyasla kompute-rize beyin elektroansefalogramında (CEEG), 8-13 Hz. alfa aktivitesini anlamlı artırıyor, yavaş ve süratli EEG aktivite-lerini anlamlı azaltıyordu.
HBS ve EEG alfa aktivitesi ilişkileri üzerinde durarak HBS semptomlarının uyku sürecinde çıkışında, diğer bir anlatımla EEG alfa aktivitesindeki uyanık halden l'nci dönem uykuya geçişteki anı azalmanın muhtemel etkisine değindim. O tarihten sonra HBS patogenezinde EEG alfa aktivitesinde zorlayıcı değişmelerle, HBS belirtilerinin çıkışı yönüne ilgim devam etti.
Huzursuz Bacak Sendrom
2003'de Medical Hypotheses dergisinde, HBS belirtilerinin EEG alfa aktivitesinin bir fonksiyon bozukluğu sonucu gelişebileceği üzerindeki yayınım çıktı. 2006 sonuna kadar bu yöndeki bilgilerimiz gelişti, yerine oturdu ve yeni durumu Medical Hypotheses dergisine Ankara-GATA'dan Dr. H. Aydın ve Dr. Y. Kütükçü'yle birlikte yolladık ve yayınımız kabul edildi. (HBS belirtilerinin nasıl çıktığına yeri geldikçe değinilecektir.) Böylece başlangıç olarak HBS'nin tedavisi gibi patogenezi de Türkiye'den bildirilmiş oldu.
2006 Mayıs ayında Türkiye Nöroloji Derneği Hareket Bozuklukları Branşı Ankara'da "Şevket Akpınar HBS Sempozyumu" tertipledi. Tertipleyen meslektaşlarıma müteşekkirim. Bu toplantıya Amerika'dan Dr. Richard Ailen, Dr. Wayne Hening ve arkadaşları katıldı.
Dr. Wayne Hening 1982 ve 1987 yıllarında Ankara'dan yapılan HBS tedavisiyle ilgili yayınların HBS'yi "karanlık bir dönemden aydınlık bir döneme" çıkardığını vurguladı.
2000 yılından itibaren Türk Nörologları meslektaşlarım; İstanbul, Kayseri, Mersin ve Aydın'daki üniversitelerimizden, HBS'yle ilgili yayınlarıyla, değişik yönlerden HBS'nin anlaşılmasında tıbbi literatüre katkılarda bulunmuşlardır.
Huzursuz Bacak Sendromu Nedir?
Huzursuz Bacaklar Sendromu (HBS) gösteren hastalarda yakınmalar, genellikle akşamları dinlenme ve gece uyku saatlerinde başlar. Hastalar çoğunlukla bacaklarda, genellikle dizlerle ayak bilekleri arasında "bacakları hareket ettirme dürtüsü" şeklinde duyu bozukluğu algılarlar. Bazı hastalarda buna bacaklarda rahatsız edici uyuşmalar (paresteziler) de eklenir. Bu duyu belirtileri uyku başlangıcında, uykuya geçişte çıktığı gibi uykudan da uyandırabilirler. Duyu belirtilerine zaman zaman, daha çok bacaklarda görülen motor bozuklar (hareket artması) eklenir. Bunlar, bacaklarda periyodik hareketler olup, sıçratıcı-atmalar tarzındadır. Anlatılan duyu ve motor belirtilerin gece içinde tekrarlayıcı karakteri, uykudan uyandırıp dolaşmalara yol açması, uykusuzluğa ve zamanla bunun kronikleşmesine (devamlı olmasına) varır. HBS, önemli bir uyku bozukluğu nedenidir. Hastalar çoğu kez uykusuzluk nedeniyle doktora başvururlar.
ilk HBS olgusuyla ne zaman karşılaştınız?
1978 yılında, yani uzun yıllar önce ilk hastamla karşılaştığımda bu sendromun adını bile duymamıştım. Doğal olarak tanısını da koyamadım. O zamanlar yukarıda bugünkü bilgilerimizle yaptığım tanımlamadan, çoğumuzun haberi olduğunu sanmıyorum. Hastayı bana gönderen doktor arkadaş bacaklardaki istemsiz sıçrama hareketlerine bakarak sara (epilepsi) ilaçları kullandığını, ancak hastanın bundan yararlanmadığını, uykusuzluğun nedeni için bütün gece uykusu elektroense-falogramı (EEG) çekmemi istiyordu.
50 yaşında erkek hasta, yirmi beş yıldır şikâyetleri olan kıdemli bir subaydı. Annesi ve kız kardeşinin de benzer yakınmaları varmış. Her gece, geç saatlere kadar şikâyetleri nedeniyle uyuyamayan aile bireyleri, ev içinde dolaşır ve sonunda her biri oda içinde ayrı köşelere kıvrılır, sızarlarmış. Diğer bir deyimle, ayrı uyku köşeleri varmış. Uyu-yamamak temel şikâyetleriymiş.
Huzursuz Bacaklar Sendromu
Uykusuzluk, ailevi oluş, geceleri bacaklarında atmalar ve bunların sara tedavisinden yararlanmaması tanı koymak için yeterli değildi. Epilepsili olmadığı da anlaşılıyordu. Hastayı izlemek için geceleri Gülhane Askeri Tıp Akademisi (GATA-Ankara)'nde ana bilim dalı başkanı olarak Nöroloji Kliniği'ne geldiğimde gözlemlediğim iki tabloyu unutamıyorum:
Birincisi, hastanın karyola yatağını yere serip dizleri üzerine çökmesi, bir eliyle ayak bileğini, sırt tarafına doğru geriye bükmesi (hiperfleksiyon hali), diğer eliyle baldır kaslarını yumruklaması, ızdıraplı yüz ifadesi, bacaklarında onu rahatsız eden bir şeyler olduğunu hatırlatıyordu. Neden bacaklarına vurduğunu sorduğumda, duyu belirtilerine nispeten iyi geldiğini ve evinde "et tokmağıyla" vurduğunu söyledi.
İkincisi ise bazı geceler eşiyle birlikte geç saatlere kadar bezik oynar görmem ve bezik sayı kayıt tahtasının "tak tuk" sesleriyle karşılaşmamdı. Askeri hastane kurallarına ters düşen bu hale, hasta "belirtilerin çıkışını engelliyor, bana iyi geliyor" dediği için susuyordum.
Bugün, yukarıda anlattığım iki davranışın da hastanın kendisini uyanık tutmak veya uykuya geçişi engellemek için olduğunu anlamış bulunuyorum. Çünkü hastalık belirtileri akşamları ve özellikle geceleri uyku saatlerinde görülüyor ve sabaha karşı kendiliğinden düzeliyordu. Gündüzleri uyanıkken, hemen hemen rahattı. Hasta âdeta gündüz halini yakalamak istiyordu.
1969 baskılı geniş hacimli bir İngilizce nöroloji ders kitabında Restless Legs Syndrome (RLS) "Huzursuz Bacaklar Sendromu" adında tanıya rastladım. O güne kadar RLS adını hiç duymamıştım. Kitap, "sinirsel ağrılar ve sinir iltihapları" bölümünde birkaç satır içinde HBS'den bahsediyor ve başvuru kaynağı olarak İsveçli Dr. Kari Ek-bom'un 1945 yılındaki yayınını gösteriyordu. Bugün HBS için "Sinir Hastalıkları" kitaplarında sayfalar içeren ayrı bir bölüm bulmak mümkün.
Huzursuz Ayak
Dr. Ekbom, sendromu yeterli sayıda olguda incelemiş, özellikle bacaklarda görülen duyu belirtilerine göre hastaları; uyuşmalı (parestetik) ve ağrılı (aljik) olarak iki tipe ayırmıştı.
Dr. Ekbom'un 1945'deki yayınından öğrendiklerimi kısaca özetlemek gerekirse; hastalık belirtilerinin ilk kez, 1672 yılında İngiliz Hekim Sir Thomas Willis tarafından gözlendiği anlaşılıyordu. O çağda "her derdin nedeni pis kandır" kuramı geçerli olduğu için tüm şikâyetlerin tedavisinde genel olarak hastalardan bol kan alınmasının muhtemelen, HBS olgularının belirti verip, göze batışında rol oynadığı anlaşılmaktadır. Çünkü demir eksikliği anemisi (kansızlık) bugün dahi HBS'nin önemli tetikleyici nedenlerinden biri olarak bilinmektedir. Enteresan olan, ayrıca gene o dönemde HBS şikâyetlerinin "morfin" cinsi ilaçtan da yararlanmasıydı.
Morfin cinsi ilaçların bağımlılık yaptığı Amerika'daki Kuzey-Güney savaşından sonra kesin anlaşıldığından, bütün dünyada kullanımları sınırlandırılmış ve HBS'li hastalar için bir tedavi imkânı kalmamıştı.
Durumu hastaya anlatınca ne yaptı? Yirmi beş yıldır derdine çare bulunamaması nedeniyle çok üzüldü. Belirtiler ve uykusuzluk şiddetli idi. İntihan düşündüğünü söyledi. Bunun üzerine "tıp nadiren tedavi eder, ama her zaman teselli eder" tıp kuramından hareketle kendisine bir teklifte bulundum: Sinir hastalıklarının tedavisinde kullandığımız, bilinen ve merkezi (santral) sinir sistemine etkili ilaçları sırayla tek tek deneyip, kendisine nispeten yararlı olanı bulmayı sınamak. Hemen kabul etti. Sırasıyla, sara tedavisinde kullanılan (dört ayrı grup ilaç), depresyon (karamsarlık) ve sıkıntıya karşı (üç ilaç), kas gevşetici (iki ilaç), ruh hastalıklarının tedavisinde kullanılan (bir ilaç) ve Parkinson hastalarında kullanılan 1-dopa'yı ayrı ayrı ve değişik dozlarda gece yatmadan bir saat önce aldı. Bir ilaçtan diğerine geçildiğinde, iki ilaç arasında etkileşim olmaması için bir hafta ara (önceki ilaçtan arınma periyodu) bırakıldı. Bu uygulamalar, hastanın arada taburcu olup geri gelme dönemleri de sayıldığında bir yıldan fazla sürdü.
18 Nisan 1980 gecesi, hasta 125 mg. 1-dopa + bensera-zide ile (Parkinson hastalarının tedavisinde kullanılan bir ilaç) iki saat, ertesi gece aynı ilacın 250 mg. ile dört saat şikayetsiz uyudu. Tüm gece rahat ve şikayetsiz uyuması için ilacın dozu gece saat 12 de 250 mg. ve sabah 5'te de 125 mg. yani gecede toplam 625 mg. yapıldı ve bu doz hastanın şikâyetlerini tama yakın düzeltti.
İlaç, Parkinson hastalarında, "Dopamin (DA)" denilen ve bedende eksik üretilen ileti maddesinin yetersizliğini yerine koymakla etkili oluyordu. 1-dopa'ya benserazide eklenmesinin nedeni, 1-dopa'nın etki yapacağı beyin bölgesine ulaşamadan bağırsaklarda ve bedende değişik yerlerde parçalanmasını engellemekti. Böylece, 1-dopa'nın ekonomik kullanılması sağlanıyordu.
Hastamızda elde edilen sonuç; HBS'nin de Parkinson hastaları gibi vücuttaki normal ileti maddesi dopaminin yetersiz salınmasından ileri gelebileceğine işaret ediyordu.
Diğer yandan, ruh hastalarının tedavisinde kullanılan ve "dopamin" isimli ileti maddesini (transmitter) aşırı salan nöronların-dopamin hücre gruplarının reseptörlerinin DA salgılamaları ve bunları bloke eden ilaçların (nörolep-tikler) varlığı ve HBS'yi artırmaları 1950 yılından beri biliniyordu.
Bu sonuç hastayı ve sizi nasıl etkiledi?
Hasta çok memnundu. "Etekleri zil çalıyor" denir ya, öyle. Ben ise hem ümitli hem de şaşkındım. L-dopa'nın sendroma iyi etkisi, yeni HBS olgularında da gözlenmesi gerekiyordu.
1980'de bir olgu, onu izleyen iki yıl içinde aynı tanıda beş olgu topladım. Bu dört yeni olgu, ailevi özellikler gösteren ve belirtileri şiddetli olan ilk olguya göre HBS yakınmaları bakımından daha hafif-orta derecede idi ve olgusuna göre gece yatmadan önce 125 mg. veya 250 mg. 1-dopa + benserazide tedavide yeterli gelmişti.
HBS hastalarında 1-dopa'nın iyi gelmesi yanında, 17. asırda hastaların tedavisinde morfin cinsi ilaçtan yararlanması dikkatimi çekmişti. Bu nedenle beş hastada 1-dopa'yı yavaş yavaş keserek, ayrı dönemde gece yatmadan bir saat önce 30-120 mg. kodein sülfat (morfin cinsi ilaç) verdim. Hastalar kodeinden de yararlandılar. İlk hastamdan, 1-do-pa'yla kıyaslamasını istediğimde, 1-dopa'nın kodeinden daha etkili olduğunu söyledi.
Beş olguyu tamamlayınca yurt dışında yayınlama nasıl oldu?
Noropsikofarmakolojik ilaçlar ve bunların beynin EEG ile ölçülen fonksiyonlarına etkileri konularındaki bir miktar bilgi birikimim nedeniyle 1-dopa'nın HBS'deki etkisinin yeni bir bulgu olabileceğini düşünerek, ilacın beş olgudaki etkisini nöroloji dalının önemli mecmuası Neurology dergisine (yeşil dergi) neşredilmek ümidiyle yolladım. Aldığım cevapları faydası olabileceğini umarak anlatmak isterim:
Derginin iki ayrı bilimsel komite üyesi şöyle diyordu: Birincisi, "olgu sayısının az olduğunu, plasebo (görünümü esas ilaç gibi ama içinde etkin madde yerine mesela şeker konmuş) kontrollü bir çalışma olmadığını, hastalara ayrıca kodein verildiğini, morfin cinsi ilaçların her şeye iyi geldiğini" yazıyordu. İkinci kritikçi ise benzer fikirlerden sonra, "1-dopa'nın, hastalığı tetikleyen yerde (veya hastalık odağında) etki etmeyebileceğini eklememin doğru olacağını" söylüyor, o da yayını reddediyordu. Diğer bir deyimle "ilaç, hastalık odağında (patolojinin olduğu yer) değil de ondan uzakta eksikliği yerine koyuyor olabilir" dememi istiyordu. Bunun ne demek olduğunu ileride daha iyi anlayabiliriz.
HBS'nin uyku bozukluğu yapan önemli bir neden olduğunu vurgulayarak aynı yazıyı bazı değişikliklerle Arc of Neurology isimli diğer önemli bir nöroloji dergisine yolladım. Hemen kabul edildi ve tıbbi literatürde öncelik aldı (1982).
1987'ye kadar on altı olgu topladımz. Neden yayınınızın başlığını "HBS'nin dopaminerjik ilaçlarla tedavisi" olarak değiştirdiniz?
Huzursuz Ayak Sendromu
On altı olguluk HBS serisinin tedavisini tamamlayınca Clinical Neuropharmacology dergisine yolladım ve 1987'de yayınlandı. Bu seride on üç olgu 1-dopa + bense-razide ile plasebo karşılaştırılmalı olarak incelenmiştir. Geri kalan üç olgudan ikisi hipotiroidili HBS olguları olup, yan etki olarak aşırı bulantı-kusma yaptığından 1-dopa'yı kullanamadılar. Onun yerine dopamin gibi etki yapan başka bir ilaç bromocriptine (hanımlarda bebeği sütten kesme ilacı olarak bilinen) alabildi. Geri kalan bir hasta ise pribedil (dopaminerjik etkili vazoaktif-damarlara etkili bir ilaç olarak takdim edilen) kullanmıştır.
Bu son ilaç başka bir hekim tarafından o hastaya daha önce verilmiş ve HBS belirtileri hafif derecede iken yeterli olmuş. Bize geldiğinde belirtileri artmıştı. Pribedil'in dozunu artırmak semptomları giderdi. Pribedil de bromocrip-tin gibi dopamin etkisi yapan (dopaminerjik) bir ilaçtı. Bu nedenle makalenin başlığını daha geniş anlamda "HBS'nin dopaminerjik (dopamin gibi etkili) ilaçlarla tedavisi" olarak belirttim. Bu deyim, 1987'de HBS tedavisinde ilk kez kullanılıyordu.
Bu on altı olguluk HBS tedavisi nörolojiye neler kazandırdı?
L-dopa, dopaminin ön maddesi olup, ağızdan alındık-dan sonra ilaç, DA hücresi içinde dopamine dönüşür. Dopaminerjik ilaçlar ise hücre içi işlem görmeden etki yapacağı DA hücre reseptörüne dopamin gibi bağlanır.
Her iki örnek ilaç uygulamaları, HBS tedavisinde bize yeni gözlemler kazandırdı. Şöyle ki ailesinde de benzer şikâyetleri olan ilk HBS'li hastada günlük 625 mg.'lık 1-dopa tedavisi yaklaşık iki yıl süreyle başarılı kaldı. Bu süre sonunda sabah uyandıktan sonraki saatlerde HBS belirtileri çıkmaya başladı. Gece uykuda görülen periyodik bacak hareketleri (çoğunlukla bacaklarda sıçrayıcı hareketler) gündüz sabahlan uyanıkken ve daha şiddetli olarak görülüyordu. Uyanıkken bacaklarda çıkan sıçramalara, duyu belirtileri de eşlik ediyordu. Bunun 1-dopa dozunun bir yan etkisi olduğunu düşündüm. L-dopa'yı 125 mg. düşürüp yerine 2,5 mg. bromocriptine tablet koyulduğunda, sabahları görülen belirti çıkışları kayboldu. Sonuçta hastaya 500 mg. 1-dopa + benserazide'a ek olarak 2 tablet (5 mg.) bromocriptine vermek gerekti.
HBS olgularında, 1980'den 1996 yılına kadar (yaklaşık on altı yıl sonra) 1-dopa uygulamalarında bu örnek yan etkiler (semptomların gece yerine sabah veya öğleden sonraları ve daha şiddetli çıkması) görülmüştür. Dr. Ailen ve Earley tarafından bu duruma "augmentation" adı verilmiştir. Anlamı, 1-dopa tedavisinin zamanla bir yan etki olarak belirtilerin gündüz saatlerinde ve eskisinden daha şiddetli çıkması demekti. 1984 yılında bunu ilk gözlemleyen olduğum halde, HBS- 1-dopa ilişkisinde yeni bir yan etki olduğunu anlayamamıştım.
O zaman uyguladığım l-dopa'yı azaltıp dopaminerjik bir ilaç eklemek halen de geçerli. Günümüzde "ogmentasyon"un, kullanılan ilacın vücutta zamanla birikim yapmasından ileri geldiğini biliyoruz.
Huzursuz Bacak Sendromu Nedir
Dopaminerjik İlaçlar ve Bromocriptine
Huzursuz Bacak Sendromu Bulguları
Huzursuz Bacak Sendromu Risk Faktörleri
HBS ve Uykusuzluk
HBS'da EEG Alfa Aktivitesinin Rolü
Çocuklarda Huzursuz Bacak Sendromu
HBS'da Kullanılması Sakıncalı İlaçlar
Melatonin ve HBS
Huzursuz Bacaklar Sendromu Tedavisi
HBS İlaçla Tedavisi
Levodopa ve Dopamin Agonisti İlaçlar ve Yan Etkileri
HBS'nin Kişisel Tespiti
Huzursuz Bacak Sendromu Vakfı
HBS ve Üner Tan Sendromu
Etiketler: Huzursuz Bacak Sendromu
