Huzursuz Bacak Sendromu ve Üner Tan Sendromu
HBS olgularının, Üner Tan Sendromlu hastalarla şaşırtıcı akrabalığı var mı?
Sendrom ilk kez, Çukurova Üniversitesi'nden Prof. Dr. Üner Tan ve çalışma arkadaşları tarafından 2005 yılında tanımlanmıştır. Sendromdan, gazetelerimizde "dört ayaklı yürüyen insanlar" olarak bahsedilmiştir. Hastalığın, yakın akraba evliliği, yani kan bağı olan aileler içinde tekrarlanan evlilikler sonucu oluştuğu anlaşılıyor. Çoğunluğu Güneydoğu Anadolu olmak üzere Türkiye'de ayrı bölgelerde dört ailede bu örnek olgular bulunmuştur.
Bu fırsatla, yakın akraba evliliklerinden sakınmanın önemine değinmek veya vurgulamak yerinde olacaktır. Bu örnek olguların, tüm dünyada ve Türkiye'de çok nadir görülen hastalar olduğunu bilmek insanı sevindirmektedir.
Çocuklar normal doğuyor, ancak emekleme döneminden sonra baş ve gövdelerini dik tutup iki ayak üzerinde yürüyemiyorlar. Duruş ve yürüyüş şekli sanki maymunun-kine benziyor. Baş ve gövdeleri öne eğik, bacakları kalkık (popoları havada), el ile ayakları ve tabanlarına birlikte basarak yürüyorlar. Dört ayaklı (quadruped) veya Dr. Üner Tan'ın deyimiyle, bu "dört bilek yürüyüşü"ne ek olarak, hastalar kendilerinden ve çevrelerinden bilinçli haberdar olamayıp, hiçbir şeyi doğru algılayamıyorlar, zekâları geri ve bakışları şaşı. Konuşmaları zor anlaşılır ve kelime dağarcığı çok fakir olan hastaların çevresinde yaşayan aileler, çocuklarına kötü örnek olduklarını söyleyip, onların ailelerince evlerinde bağlı tutulmalarını istediklerini gazetelerden öğreniyoruz.
Hastaların ebeveynleri ise çocuklarının dışlanmasından şikâyetçi.
Üner Tan Sendromlu hastalardaki genetik çalışmalar, sorumlu genin HBS'li hastalardaki gibi 9p-24 yerleşimli olması dikkatimi çekti. 9p-24 yerleşimli genin HBS olgularından DA reseptör geni olduğunu biliyoruz. Bu gen ne tip değişim (mutasyon) gösterip, Üner Tan Sendromu'na sebep oluyor? Üner Tan Sendromlu hastalardaki genetik araştırmanın 2008'de Ankara Bilkent Universitesi'nde Prof. Dr. Tayfun Özçelik ve çalışma arkadaşları tarafından "moleküler biyoloji ve genetik" bölümünde yapıldığını memnuniyetle belirtmek isterim.
HBS'li ailelerde de aynı geni sorumlu tutan çalışmanın tarihi ise 2004'tür. Amerikalı bir çalışma grubunca yapılmıştır. Dr. Üner Tan, olgularını değerlendirmek için geliştirdiği hipotezde milyonlarca yıl önce dört ayaklı yürüyen insanın iki ayaküstünde yürümeye geçişinin nöral gelişimini aşağıda anlatıldığı gibi önceden kestirebilmiş, buna insan motor sistemi gelişiminin (evolusyon) "psikomotor teorisi" adını vermiştir. Özetle;
1. Başı ve gövdesi dik, iki ayağı üstünde durabilen insanın gelişimi, eldeki bilgilere göre Asya'da yaklaşık 1.3 milyon, Avrupa'da ise 400 bin yıl önce görülmüştür.
Konuşma gelişimi daha sonra, yaklaşık 40 bin yıl önce olmuştur.
2. Gelişimde, önce insanın baş ve gövdesini dik tutup iki ayak üzerinde yürüten, yerçekimine karşı koyan motor sistem (ekstansor motor sistem üstünlüğü) gelişmiş.
Ekstansor motor sistem, dik durmak için gerekli, ancak gerektiğinde insan beden kaslarını büken (flexor) motor sisteme hâkim (üstün) durumda gelişmiştir.
3. Ekstansor motor sistemin düşünen bir aklı olacak ki yerçekimine karşı gelsin, serbest kalan ellerini hüner isteyen işlere ayırsın ve nereye yürüdüğünü bilsin.
3. Konuşma yeteneği daha sonra yan ürün olarak gelişmiş.
4. Dört ayaklılıktan iki ayaklılığa geçiş tek bir genin değişimiyle (mutasyonuyla) oluşmuştur.
Normalde başı ve gövdesi dik, iki ayaküstünde yürüyen insan, nasıl oluyor da Üner Tan Sendromu gösterince dört bilek üstünde maymun gibi yürüyüp, algılamaları çok bozuk, zekâ gerisi ve şaşı olur?
Bunu anlamak için anne-babanın özelliklerini taşıyan tohumların meydana getirdiği ceninde, anne karnında sinir sisteminin ilk doğum gününde kendisindeki 9p-24 yerleşimli DA reseptör geninin (ana maddenin bir parçası diyebiliriz) "normal olarak" geliştirmesi gereken beyin sinir yapılarının neler olduğunu bilmek faydalı olacaktır:
1. İnsanı başı ve gövdesi dik, iki ayak üstünde yürütmek için DA reseptör geni, faydalı bir değişimle (mutasyon);
A) İnsanda yerçekimine karşı koyacak kasları-eksten-sor motor sistemi uyaracak ve büken flexor kasları gerektiği kadar gevşetecek sinir ağı geliştirmeli (buna "eksansor motor sistemin, flexor motor sisteme üstünlüğü gelişimi" de denir) ve
B) Algılama (beden postürü, gördüğünü vb. tanıma) ve hafıza fonksiyonlarından sorumlu beyin sinirsel yapılarını da geliştirmesi gerekir. Böylece kişi nereye gittiğini, ne yaptığını bilebilir.
DA reseptör geni (9p-24) sinir sisteminin ana karnındaki ilk doğum gününden itibaren ve doğumdan sonra bu görevlerin normal gelişiminde görev başındadır.
Bu üçlü gelişime "birlikte gelişim" co-evolution denir. DA reseptör geninin sağlıklı gelişimi A ve B nöral yapılarının sağlıklı gelişimini sağlar.
2. HBS'de DA reseptör genindeki değişim bozuk olup, DRSBD şeklindedir. Bu duyarlığın açığa çıkması (kendini belli etmesi) EEG alfa aktivitesine bağlanmıştır.
HBS'de gen açılımı veya duyarlık vijilansdaki değişmelerde (uyanık halden hafif uykuya geçişteki) alfa aktivite-sindeki zorlayıcı sapma dönemlerinde oluşur. Bu nedenle genellikle akşam ve uyku saatlerinde çıkar ve DRSBD te-tiklenir. Bu DDS de DA reseptörlerinde yetersiz DA salını-mına yol açar. Bu yetersiz DA salmımı algılama nöral ya-pılarında-postür duyusu algılama bozukluklarında, bunlarda extensor motor sistemin üstünlüğünü sağlayan nöral yapıları etkileyip, geçici fakat tekrarlayan şekilde üstünlüğünü flexor motor sisteme kaptırır. Bunu, PLMS, PLMW ve ayakların bileklerinden yere doğru zorlu fleksiyonuyla belli eder.
Motor huzursuzluk; konuşmada kelime akıcılığında bozulma, kortikal ve beyinsapı omuriliğin istemli, istemsiz hareketleri ve postural hareketlerinin geçici, tekrarlayan bozulmaları DRSBD'ye bağlı olarak DA yetersizliğine tepkilerdir.
3. Üner Tan Sendromu'nda 9p-24 yerleşimli DA reseptör geni doğuştan, sinir sisteminin doğum gününde ileri derecede bozuk (anlamsız) bir değişim (mutasyon) gösterir. Bu nedenle onunla birlikte gelişmesi beklenen beyin dokuları A ve B yapıları gelişemez, dumura uğrar. Bunu
Üner Tan Sendromlu hastaların FMRI'larında hipoplastik (gelişmemiş) beyin alanları olarak da görüyoruz. Hastalar hiçbir şeyi algılayamazlar ve ileri dereceye varan zekâ gerilikleri gösterirler.
Ekstansör motor sistemin flexor motor sisteme üstünlüğü tamamen kaybolmuştur. Baş ve gövdeleri öne eğik, popoları havada ve dört ayaklı (quadruped) yürürler.
Beynin A ve B sinirsel yapılarının normal gelişimi "DA reseptör genin çok bozuk değişimiyle birlikte gelişim" kusuruna uğramışlardır.
Çünkü bu sinirsel yapıların gelişimi DA Reseptör Ge-ni'ne bağlı olup, o gelişemediği için diğer sinirsel dokular da oluşamaz. Üner Tan Sendromu'nun gerizekâlı, dört bilek yürüyüşlü, konuşma özürlü hastaların sorumlu geni 9p-24 yerleşimli olup, HBS'den sorumlu genle aynı, fakat HBS'deki EEG alfa aktivitesine bağlantı Üner Tan Sendromu'nda yoktur. Hastaların EEG alfa aktivitesi sinir ağı bağımsız çalışır ve uykuları normaldir.
DRSBD gelişecek nöral dokular Üner Tan Sendromu'nda doğuştan gelişmemiştir.
Üner Tan Sendromu'nda 9p-24 DA reseptör geninin bozuk mutasyonu onu, "çok düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü" Very Loıv Density Lipoprotein Reseptör (VLDLR) geni haline getirmiştir. Bu bozuk mutasyon onun DDS/ DA nöronlarının, beyin algılama alanlarında, beyincikte ve beyinsapı omurilikte postural motor hareket kontrol merkezlerinde etkilerinin ileri derecede bozulmasına yol açarak dört ayaklı yürümeye, algılama bozukluklarına ve zekâ geriliğine yol açar.
HBS ve Üner Tan Sendromu arasındaki ilişkiye sadece DA reseptör geni, algılama, zekâ bozuklukları ve extensor motor system üstünlüğü yönünden değil, diğer belirtiler yönünden bakacak olursak; Üner Tan Sendromlu hastalarda serebellumda (beyincik) değişen derecelerde kalıcı bozulmalar mevcutur. Serebellum algılama ve zamanlama ve hareket kontrolündeki fonksiyonlarını bozmuştur. Konuşma bozukluğu serebeilar etkilenmeyi yansıtır. HBS'de serebeilar fonksiyonlar geçici, tekrarlayıcı, ancak olup düzelen fonksiyon bozuklukları şeklindedir.
Konuşma: HBS'de gündüz semptomsuz dönemde, kelime akıcılığı testinde normal kişilere göre anlamlı azalma, Üner Tan Sendromlu hastalarda primitif, serebeilar katkılı konuşma şeklinden, hiç konuşamamaya varan bozulmalar görülmüştür. Üner Tan Sendromlu hastaların konuştuklarını kimse anlayamıyor, fakat kendi aralarında ve anne-babalarıyla anlaşabiliyorlar. Bu hal, doğuştan kötü gelişmiş algılama fonksiyonu ve hafıza nöral yapılarının motor konuşma fonksiyonu üzerindeki bozucu etkisini göstermektedir.
Bir fikri algılayıp, eskiden öğrenmiş olması gereken kelimeleri hatırlayıp, ifade edemiyor. HBS'de bu etki, ancak algılama testiyle kelime akıcılığında yavaşlama şeklindedir.
Mizaç (mood): HBS'li hastalarda huzursuzluk, endişe, sıkıntı, hatta depresif mizaç değişen derecelerde görülebilir. Dopaminerjik ilaçlar mizaçtaki bozulmalara da iyi gelir. Üner Tan Sendromlu 13 hastanın sadece l'inde, belirgin depresif mizaç görülmüştür. Brezilya'da görülen Üner Tan Sendromlu dört kardeşte, yüzde sert bir ifade (asık surat görünümü) saptanmıştır.
Üner Tan Sendromlu hastalar yukarıdaki haller dışında, genellikle ziyaretçilerle ilgili, iyi ilişkilere istekli, söylenilen basit emirleri anladıkları ölçüde yapmaya hevesli insanlardır. Ciddi bir ruhsal bozukluk bulunmamıştır.
HBS'li hastalar, Üner Tan Sendromlu olgularla bu şaşırtıcı akrabalık için üzülmesinler. Çünkü Üner Tan Sen-dromu olguları son derece nadirdir. Bunların Türkiye'deki sayısı yaklaşık 13( 14-46 yaş), Brezilya'da 4 (32-35 yaş) kişidir.
Üner Tan Sendromu olguları, yakın kan bağı evliliklerinin sakıncalarını ortaya koymuş, nadir görülseler de HBS'nin insanı dik tutan, iki ayaküstüne basarak yürüten sinir sisteminin gelip geçici bir bozukluğu olduğunu bize hatırlatmıştır.
Ayrıca tüm Üner Tan Sendromu olgularında motor konrol bozukluğu örneği olarak şaşılık mevcuttur. Gördüğünü algılayamıyor ve göz motor kontrol hareketine de gerek kalmamış.
Hastalarda motor kusur-felç yoktur. Kemik-tendon refleksleri bacaklarda kollara göre daha canlı bulunur. Motor sistem (piramidal yol-iradi hareket sinir yolu) inhibitör etkisini kaybedince refleksler şiddetlenmiş, ancak motor güç bozulmamıştır; yani felç yoktur. Başı ve gövdesi öne aşağı eğilmiştir. Beyin kabuğu ve beyinsapı-omurilik motor kontrol ilişkileri bozulmuştur. Beyinsapı-omurilik motor kontrol sinir ağı mutasyon nedeniyle gelişememiştir. Bacakların popoyu yüksek tutan extensor kas kasılması (extended legs) omurilik üstü normal inhibitor uyaranların tamamen kalktığını ve beyinsapındaki vestibuler nuk-leusun kontrolsuz kalıp, bacak ekstansör kaslarını devamlı uyardığı görülmektedir.
Üner Tan Sendromu
HBS gibi değişen dereceler de olsa, oldukça sık görülen bir grup hastayla, son derece nadir olan Üner Tan Sen-dromlu olguların birarada aktarılmasının amacının ne olduğu sorulabilir? Her iki grup hastada insanı ayakta tutan Erect postur'un hastalıkları söz konusudur. 9p-24 yerleşimli DA reseptör geninin her iki durumda da sorumlu olduğunu biliyoruz. DA reseptör geni, anne karnında;
1. Faydalı bir değişim (mutasyon) yaparsa, hem kendi gelişir hem de gen şifresinde yazılı görev yerlerine gelişerek ulaşır. DA reseptörlerine düşen doku geliştirme ve DA ileti görevlerini aşağıdaki alanlarda yerine getirir;
a) algılama ve hafızayla ilgili alanlar (beyincik dahil),
b) ekstansör motor sistemin, fleksor motor sisteme üstünlüğünü sağlayan nöral yapılar ve
c) erekt postürün genel beden sağlığıyla (homeostatis) uyumlu gelişimi için hipotalamusta otonomik, hormonal, visseral (beden organları) üzerinde etkili dopaminerjik bağlantılar gerekir.
Yukarıda anlatılanlar normalde, baş ve gövdenin dik ve iki ayak üstünde yürüme, elleri akıllı kullanma, gideceği yeri bilerek gitmek için gereklidir. Yürürken gövdenin iki yanlı simetrik dengesi (gövde ve ayak harekeleri uyumu) için gereklidir.
2. 9p-24 DA reseptör geni bozuk mutasyonu bilinen kadarıyla üç örnek göstermektedir:
DRSBD şeklinde olan;
a) HBS'de olduğu gibi bu duyarlık EEG alfa aktivitesi işleyişine kilitlenmiştir.
DA reseptör geninin bu örnek mutasyonu, uykuda EEG alfanın zorlayıcı sapmalarıyla tetiklenir ve faydalı mutasyonun algılama, hafıza fonksiyonlarını bozar ve ekstansör motor şişemin, fleksör motor sisteme üstünlüğünü ve bazı hipotalamik fonksiyonları geçici fakat tekrarlayıcı bozar.
b) DRSBD yalnız nöroleptiklere duyarlık şeklindedir. NBA gelişir. Alfa aktivitesine bağlantı yoktur. HBS olgularının nöroleptiklere aşırı duyarlı olduğu da unutulmamalıdır.
c) DA reseptör geninin ileri derecede bozuk veya anlamsız mutasyonu DA reseptörleri gelişiminde kusura yol açtığı gibi DA reseptörlerinin ulaşıp geliştirmesi gereken algılama ve hafıza alanları ve cerebellum gelişemez. Ekstansör motor sistemin flexor motor sisteme üstünlüğü kaybolur. Brezilya'daki Üner Tan Sendromlu hastalarda olduğu gibi hipotalamik etkilerle hormonal kusurlara bağlı bulgular gelişir. İşe karışan DA reseptörleri DDS'ye aittir. Nigrostriatal sistem işe karışmamaktadır. HBS olgularında görülen uykusuzluk ve demir eksikliğinden etkilenme Üner Tan Sendromu olgularında görülmemiştir. DRSBD olmadıkça demir eksikliği önemli gözükmemektedir.
