Meme Kanseri Tip 1 (BRCAl) ve Meme Kanseri Tip 2 (BRCA2)
İnsan 17. kromozomun q kolunda BRCAl geni ve 13. kromozomun q kolunda BRCA2 geni bulunmaktadır (BRCAl; 17q221, BRCA2; 13ql2.3) (31). BRCAl geni 1863 aa, BRCA2 geni ise 3418 aa'lik bir proteini kodlar. Her iki protein de hücrenin diğer bazı proteinleri ile bağlanarak işlev görür (31). Hücre proliferasyonunun kontrolünde, BRCAl ve BRCA2 proteinlerinin tümör baskılayıcı proteinler ile DNA hasarına ve tamirine katılan proteinler ile transkripsiyonun düzenlenmesinde rol alan proteinler ile hücre siklusunun kontrol noktalarının önemli proteinleri ve DNA'da rekombinasyonda iş gören proteinler ile yakın ilişkileri gösterilmiştir (69). BRCAl ve BRCA2'deki mutasyonlar; BRCA proteinlerinin inaktivasyonu, tümör baskılayıcı proteinlerin ve diğer "genom koruyucu" rolü olan proteinlerinde inaktivasyonuna neden olarak hücreyi tümör oluşumuna götürürler.
Bugüne kadar yapılan çalışmalar ile BRCAl ve BRCA2 genlerinde 1000'den fazla birbirinden farklı DNA dizi değişikliğine dayanan mutasyonlar tespit edilmiştir. Çeşitli mutasyon tiplerine rağmen BRCAl ve BRCA2 genlerindeki germ soyu mutasyonların büyük bir çoğunluğu tek tiptir. Bu mutasyonların topluma ve etnik gruba özel olduğu da gösterilmiştir. Örneğin Ashkenazi yahudilerde üç tane ortak BRCA l/BRCA2 atasal mutasyonları vardır.
Bunlar BRCAl'deki 185delAG ve 5382insC mutasyonları, BRCA2'deki 6174delT mutasyonudur (70). Türk toplumunda yapılan çalışmalarda meme veya ovaryum kanserli hastalarda yapılan BRCAl ve BRCA2 genlerine ait mutasyon taramalarında, Türk toplumuna özgü sayılacak tekrarlayan bir mutasyon bildirilmemiştir. Meme ile birlikte ovaryum kanserine yatkınlık geni taşıyan ailelerde BRCAl ile %80'e yakın ilişki vardır, meme kanserli ailelerde BRCAl için bu oran %45 ve BRCA2 için %35' dir. Büyük ölçekli çalışmalarda, ailesinde 60 yaşından önce meme kanseri teşhisi konan en az dört kadın bireyin veya herhangi bir yaşta meme kanserli erkek bireyin olduğu ailelerde BRCAl (%52) ve BRCA2 (%32) mutant allellerinin meme kanseri ile yakın ilişkisi gösterilmiştir (71,73). Meme dokusunda alveoler ve duktal epitel hücrelerinde BRCAl'in ekspresyonu gözlenir (72). Bu gen hamilelik ve emzirme dönemlerinde belirgin olarak aktif çalışırken, parturisyonda laktasyon sonrası ekspresyonu azalır (72). BRCAl mutasyonuna sahip kadınlarda pubertedan sonra meme veya ovaryum tümörlerinin gelişme riski %5-10 kat artar. BRCAl steroide bağımlı bir hücre döngüsü düzenleyicisi olarak işlev görüyor olabilir.
Gerçektende BRCA1 ve BRCA2 genleri insan meme kanseri hücrelerinde östrojene duyarlıdır ve cevap olarakta her iki gene ait m-RNA seviyeleri artar. BRCA1 geninin bir allelindeki mutasyon erken dönem dişi meme kanserlerinde yüksek risk oluşturur, buna karşılık kolon ve prostatta daha düşük bir risk taşır. BRCA2 genindeki mutasyonlar ise erken dönem erkek meme kanserlerinde yüksek bir risk taşır
