İdiopatik Boy Kısalığı’nda SHOX Geninin Önemi

BK vakalarının yaklaşık 1/40-1/150’sinde, genel popülasyonun 1/2000-1/5000’inde SHOX geni mutasyonu olduğu tahmin edilmektedir (Leka ve ark., 2006, Marchini ve ark., 2007b).
SHOX geninde saptanan mutasyonun tipi ve konumu ile fenotip arasında korelesyon kurulamamıştır. Tüm gen delesyonu ile intragenik null alel arasında da fenotipik farklılık gözlenmemiştir. SHOX geninin neden olduğu BK’da moleküler mekanizmaya bir alelin fonksiyon kaybetmesinin (haploinsuffıciency) neden olduğu bildirilmiştirKullanılan tarama yönteminin ve hasta seçim kriterlerinin farklılığına göre İBK’da SHOX geni mutasyonları %2-15 olarak bulunmuştur (Binder ve ark., 2000, Rappold ve ark., 2002, Stuppia ve ark., 2003, Huber ve ark., 2006, Jorge ve ark., 2007, Rappold ve ark., 2007).
En sık görülen mutasyonlar SHOX genini kapsayan ve birkaç kb’dan birkaç yüz kb’ya kadar değişen boyutlardaki delesyonlardır. SHOX genine ait delesyonlar, SHOX geni mutasyonlarının yaklaşık %80’ini kapsamaktadır. Mutasyonların geri kalan kısmı nokta mutasyonlarından oluşmaktadır (Rappold ve ark., 2002, Blaschke ve Rappold, 2006, Huber ve ark., 2006, Sabhenval ve ark., 2007, Binder, 2011). Öte yandan genin 50-250 kb downstream yönünde bulunan düzenleyici enhancer bölgesinin delesyonlarının da sık görüldüğü ve SHOX geni mutasyonuna bağlı fenotipe neden olduğu bildirilmiştir (Benito-Sanz ve ark., 2005, Benito-Sanz ve ark., 2006, Fukami ve ark., 2006, Sabhenval ve ark., 2007).
SHOX genini kapsayan delesyonların karakterizasyonunu belirlemek amacıyla Benito-Sanz ve ark. tarafından yapılmış olan bir çalışmada (Benito-Sanz ve ark.2006), delesyon taşıyan 47 LWD ve 1 LMD toplam 48 hastada delesyonlar ilk olarak MLPA (Multiple Ligation Probe Amplification) ve MSM’ler (DXYS10092, DXYS201, DYS290, DXYS10093, DXYS233, ve DXYS234) ile gösterilmiş, daha sonra çok sayıda SNP ve MSM kullanılarak daha ayrıntılı bir şekilde kırık noktaları belirlenmiştir. Sonuç olarak SHOX genini içeren delesyonların oldukça heterojenite gösterdiği ortaya konmuştur (en az 8kb-en çok 38Mb). Bu 48 hastanın 44 tanesinde (yaklaşık %91.6) SHOX genini tamamen içine alan delesyonlar saptanırken, 4 tanesinde (yaklaşık %8.4) parsiyel delesyonlar tespit edilmiştir. Dört hastada saptanan parsiyel delesyonların minimum ve maksimum boyutları:
1.   Egzon 4-6a’yı kapsayacak şekilde 8-21 kb,
2.   Egzon 1-2’yi kapsayacak şekilde 21-56 kb,
3.   Egzon 1-2-3-4-5-6a’yı kapsayacak şekilde 70-100 kb,
4.   Egzon 2-3-4-5-6a-6b’yi kapsayacak şekilde 28-83 kb olarak tespit edilmiştir.

Shox Geni Nedir

SHOX Geni Nedir 

SHOX geni ilk olarak Rao ve ark. tarafından X kromozomu kısa kolu distal uç bölgesinde delesyon haritalama yöntemi kullanılarak bulunmuştur (Rao ve ark., 1997). Aynı gen bu gruptan bağımsız olarak Ellison ve ark. tarafından da bulunmuş ve PHOG (Pseudoautosomal Homeobox-containing Osteogenic Gene) olarak isimlendirilmiştir (Ellison ve ark., 1997). SHOX geninin kromozomal lokalizasyonu, genomik yapısı ve cDNA formları şekil 2.3’te gösterilmiştir (Oliveira ve Alves, 2011).

SHOX geni (NCBI Gene İD: 6473) Xpter-p22.32 ve Ypter-p11.2’de lokalize PAR1 bölgesinde yer alan, Xp22.33 ve Yp11.3 yerleşimli, 35.067 bç uzunluğunda bir gendir. Yedi egzona sahip bu genin ilk egzonu kodlamayan egzondur ve 3’ ucundaki egzonun alternatif ayıklanması ile sırasıyla 292 ve 225 aminoasit uzunluğundaki SHOXa ve SHOXb proteinlerini kodlar. SHOX geni mRNA transkriptleri transkript varyant 1; SHOXa’yı kodlar ve transkript varyant 2; SHOXb’yi kodlar. Transkript varyant 1 (3757 bç, NCBI Reference Sequence: NM_000451.3) ve transkript varyant     2      (1951      bç,     NCBI     Reference     Sequence:     NM_006883.2)     mRNA transkriptlerinde ilk 5 egzon aynı olmasına karşın son egzon sırasıyla 6a ve 6b olarak birbirinden farklıdır. SHOXa proteini homeodomain, SH3 (Src Homology 3) bağlanma bölgesi ve OAR (Otp, Aristaless, Rax) bölgesi olmak üzere 3 önemli domaine sahiptir. SHOXb proteininde SH3 bağlanma bölgesi ve OAR bölgesi bulunmaz. Bu nedenle SHOXa proteini transkripsiyon faktörü olarak görev yaparken, SHOXb proteininin transkripsiyonel aktivatör özelliği bulunmaz.
Enkondral kemikleşmenin önemli düzenleyicisi olan brain natriuretic peptide proteinini kodlayan NPPB (Natriuretic Peptide Precursor B) geninin SHOX geninin transkripsiyonel hedeflerinden biri olduğu gösterilmiştir (Marchini ve ark., 2007a). Kondrogeneziste rol alan transkripsiyon faktörleri olan SOX5 ve SOX6 genlerinin de SHOX geni tarafından düzenlendiği bildirilmiştir (Aza-Carmona ve ark., 2011). Ayrıca, Dicker ve ark.’nın yapmış oldukları çalışmada SHOX geninin ekstremite gelişimi üzerine etkisi olan FGFR3 (Fibroblast Growth Factor Receptor 3) genine güçlü pozitif etkide bulunduğu gösterilmiştir

İdyopatik Boy Kisaligi ve Shox Geni

İdyopatik Boy Kısalığı ve Shox Geni

SHOX Geni İle İlişkili Klinik Durumlar 

İBK (Ellison ve ark., 1997, Rao ve ark., 1997), LWD (Shears ve ark., 1998) ve LMD (Belin ve ark., 1998) SHOX geni mutasyonları ile genotip-fenotip korelasyonu bakımından açık bir bağlantı saptanan klinik durumlardır. Bu 3 klinik durum da SHOX geninin fonksiyonel kaybına bağlı olarak hafif klinik tablodan (İBK) ağır klinik tabloya doğru (LMD) bir spektrum şeklinde ortaya çıkar (Munns ve Glass, 2005). Ayrıca SHOX geninin, 45,X Turner sendromundaki BK ve ek kemik bulgularından sorumlu olduğu da gösterilmiştir (Rao ve ark., 1997, Blaschke ve Rappold, 2000, Clement-Jones ve ark., 2000). 

LWD belirgin mezomelik ekstremite kısalığı, orantısız boy kısalığı ve Madelung deformitesinin olduğu iskelet displazisidir (Langer, 1965). SHOX geni heterozigot mutasyonuna bağlı gelişir ve psödootozomal dominant kalıtım paternine sahiptir (Belin ve ark., 1998, Cormier-Daire ve ark., 1999, Spranger ve ark., 1999, Munns ve Glass, 2005). LWD hastalarında SHOX geni mutasyonu saptama oranı %60-100 arasında değişmektedir (Cormier-Daire ve ark., 1999, Schiller ve ark., 2000). Her iki cinsiyette de görülmesine karşın kız çocuklarında östrojenin olası etkisine bağlı olarak genellikle daha ağır seyreder (Fukami ve ark., 2004).
LMD SHOX geni homozigot delesyonu ya da null alele neden olan SHOX geni bileşik heterozigot mutasyonu sonucunda ortaya çıkar (Belin ve ark., 1998, Shears ve ark., 1998, Ogata ve ark., 2002, Shears ve ark., 2002, Zinn ve ark., 2002). Her iki üyesinin de LWD’li olduğu çiftlerin çocuklarında LMD hastalığı ortaya çıkar (Shears ve ark., 2002, Thomas ve ark., 2004). LMD çok daha ağır bir iskelet displazisidir. Tipik olarak hedef boyun 130 cm olduğu ağır BK gelişir. Özellikle kemiklerin proksimalinde belirgin olmak üzere uzun tubuler kemiklerde kısalma meydana gelir. LMD ulna ve fibulada aplazi ya da ağır hipoplazi, tibia ve radiusta kalınlaşma ve yassılaşma ile karakterize bir iskelet displazisidir. Tipik olarak LMD hastalarında Madelung deformitesi görülmez (Langer, 1967, Munns ve Glass, 2005).

İdyopatik Nedir

İdyopatik Nedir, İdyopatik (İBK) Tanımı

Pediatrik endokrinolojide İBK tanımı hakkında farklı düşünce ve tartışmalar bulunmaktadır. Bunun nedeni birçok çalışma yapılmış olmasına rağmen deneysel ve gözlemsel bilgilerin eksikliğidir

 Kısa ve kısa olmayan bireyleri ayırmakta kullanılan tanım açıktır. Kısa; boyun aynı yaş, cinsiyet ve popülasyon grubu için verilen boy ortalamasının -2 standart sapma değeri (SSD)’nin altında olması şeklinde tanımlanmıştır. Bu tanıma göre kısalık tamamen istatistiksel bir durumdur ve direkt olarak patolojik bir durumu belirtmez (Ranke, 1996). Çoğu klinik çalışmada BK tanımı için bu alt limit kullanılmıştır (Bryant ve ark., 2007).

2008 yılında yapılan İBK konsensüs toplantısında (Cohen ve ark., 2008) İBK tanımı şu şekilde kabul edilmiştir: ‘İBK bilinen sistemik, endokrin, nutrisyonel ve kromozomal bir hastalık olmadan boyun aynı yaş, cinsiyet ve popülasyon grubu için verilen boy ortalamasının -2 SSD’nin altında olmasıdır’. İdiopatik boy kısalığı tanımının kullanılabilmesi için anamnez, fizik muayene, laboratuvar tetkikleri ve görüntüleme yöntemleri ile BK nedeninin saptanamamış olması gerekir (Ranke, 1996). Hastaların BH eksikliği ve direnci, düşük doğum ağırlığı, kötü kalori alımı ve psikiyatrik problemlerinin olmaması gereklidir (Rosenfeld, 2005). İskelet displazileri ve Turner sendromu gibi dismorfik fenotiplere sahip çocuklar İBK tanımı dışında tutulmalıdırlar. İBK tanımı dışında tutulması gereken diğer bir grup çölyak hastalığı, inflamatuvar barsak hastalığı, juvenil kronik artrit, hipotiroidizm ve Cushing’s sendromu gibi açık olarak tanımlanmış hastalıklardır (Cohen ve ark., 2008). İBK tanısı diğer tanımlanabilir durumların dışlanmasına bağlı bir tanımdır, İBK’ya özgü bir pozitif bulguya dayanmaz Tüm BK olgularının %60-80’inin İBK olgusu olduğu tahmin edilmektedir. (Lindsay ve ark., 1994). BK erkeklerde daha rahatsız edici bir durumdur. Olguların kliniklere başvurmaları sosyoekonomik durumları ile ilişkilidir (Cohen ve ark., 2008).
Geçtiğimiz birkaç yılda BK’nın birçok nedeni keşfedilmiştir ve tüm genom ilişkilendirme çalışmaları (TGİÇ) sonucunda normal popülasyonda boyda varyasyona neden olan birçok gen bulunmuştur. Ayrıca büyümenin zamanlamasının yani matürasyonun genetik olarak belirlendiği fikri benimsenmiştir. İBK’nın aşağıda verilen 3 gen grubundan biri ya da daha fazlasının varyasyonlarına bağlı olarak geliştiği bildirilmektedir

Uykunun Epilepsiye Etkisi

Uykunun Epilepsiye Etkisi

Uyku bozuklukları epilepsi hastalarında sık görülen bir durumdur. Bu durum hastanın günlük işlevlerini azaltan, gün içindeki nöbet aktivitesini arttıran bir durumdur. Hızlı göz hareketlerinin olmadığı derin uykunun interiktal epileptik aktiviteyi artırdığı belirlenmiştir
Uykunun, epilepsi üzerine olan etkileri çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Adachi ve ark. (71) temporal lob epilepsili hastalarda uyanıklık ve uykuda EEG kaydı yapmışlar; olguların %51,8'inde uyanıklıkta, %78,3'unde uykuda lateralize edici bulgu gözlemişlerdir.
Uykunun epilepsi üzerine etkisi epilepsi tiplerine göre farklılık göstermektedir (62,72). Uyku sırasında görülen nöbetlerin çoğu non-REM Evre II' de gözlenirken REM evresinde nöbet gözlenmemektedir (73-76). Herman ve ark. (77) 133 epilepsili hastada yaptıkları bir çalışmada; nöbetlerin %43,1'inin uyku sırasında meydana geldiği ve tüm uyku nöbetlerinin non-REM uykusunda başladığı, REM uykusunda nöbet görülmediğini belirtmişlerdir.
Uyku ile jeneralize tonik-klonik nöbet gelişimi arasındaki ilişki çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Primer jeneralize tonik-klonik nöbeti olan hastalarda nöbetler genellikle uykuya daldıktan kısa bir süre sonra ya da sabaha karşı görülür. Absans ya da miyoklonik nöbetlerin eşlik ettiği jeneralize tonik-klonik nöbetler çoğunlukla uyanırken ortaya çıkarlar. Nöbetler sıklıkla non-REM uykusunda gelişirler
Semptomatik ve idiyopatik parsiyel epilepsilerde interiktal EEG deşarjlarının non-REM uykusu ile harekete geçtiği belirtilmiştir (68). Uykuda görülen parsiyel nöbetler epileptik fokus yerine ve epilepsi sendromunun tipine bağımlıdır. Frontal lob nöbetler, temporal lob nöbetlere göre non-REM evrede daha sık görülürken, temporal lob nöbetlerde sekonder jeneralize tipe daha çok non-REM uykuda geçer
Uyku yoksunluğunun mekanizması tam olarak açıklanamasa da nöbet veya interiktal deşarjları ortaya çıkardığı bir gerçektir. İnteriktal deşarjlar postdeprivasyon uykusunda %30-50, postdeprivasyon uyanıklılığında %15-30 sıklığında artabilmektedir (79). Rutin EEG'leri normal olan kompleks parsiyel, sekonder jeneralize olan basit veya kompleks parsiyel ve primer jeneralize tonik-klonik nöbetli olarak sınıflandırılan hastaları içeren bir çalışmada, 24 saatlik uyku deprivasyonunu takiben uyanıklık ve hemen arkasından yapılan poligrafık uyku EEG'si kayıtları sonucunda; primer jeneralize tonik-klonik nöbetli hastalarda 24 saatlik uyku deprivasyonundan sonraki uyanıklık EEG'lerinde, kompleks parsiyel, sekonder jeneralize olan basit veya kompleks parsiyel nöbetli hastaların 24 saatlik uyku deprivasyonundan sonraki uyku EEG'lerinde daha fazla patoloji olduğunu belirtmişlerdir
Sirkadian ritmin de nöbetlere katkısı olabilir. Örneğin primer jeneralize epilepsilerden Juvenil Myoklonik Epilepsi, absans nöbetleri, uyanma ile ilişkili epileptik nöbetler, lokalize ilişkili epileptik sendromlardan santrotemporal dikenli selim çocukluk çağı epilepsisi, benin çocukluk çağı oksipital nöbetleri, temporal lop epilepsisi, frontal lop epilepsisi uyku uyanıklık döngüsü ile yakından ilişkiliyken, yaygın semptomatik epilepsiler (West sendromu, Lennox-Gastaut sendromu, Progresif Myoklonik Epilepsiler vs) ilişkili değildir
Görüldüğü gibi nöbetlerin önemli bir kısmı uykululuk halinde ve non–REM evrede ortaya çıkmaktadır. Ancak epilepsi ve uyku arasındaki iliŞki tam olarak açıklanabilmiŞ değildir. Non–REM evrede talamokortikal bağlantılar interiktal epileptiform deŞarjları oluŞmasını tetiklediği, desenkronizasyonun ortaya çıktığı ve gama-aminobütürikasit inhibitör mekanizmaların yetersizliği sonucunda nöbetler oluŞtuğu düŞünülmektedir. REM uykusu ise talamokortikal senkronizasyon mekanizmalarının inhibisyonu ile karakterizedir. EEG paterninde desenkronizasyon ve epileptiform deŞarjların inhibisyonu görülür. Bu yüzden nöbetlerin çoğu bu evrede gözlenmez.

Epileptik Nöbet ve Epilepsinin Uykuya Etkisi

Epileptik hastaların en sık yakındıkları durumlar; geçirilen nöbetler nedeni ile uyku devamlılığının bozulması ve bunun bir sonucu olarak da ertesi gün dinlenememiş olarak kalkma, gün içi uykululuk halidir. Uyku bozuklukları epileptik olgularda oldukça sık görülen bir yakınmadır. Bu durum, epilepsinin kendisiyle veya rastlantısal olabileceği gibi hastaların kullanmak durumunda oldukları antiepileptiklerin etkileriyle de ortaya çıkabilir
Epilepsinin uyku üzerine olumsuz etkileri vardır. Epilepsili hastalarda uykuya dalma güçlüğü olur, uyku latansı uzamıştır, REM oranı azalır, uyku etkinliği azalır (62). Uyku fazlarının stabilitesi azalmıştır, uyku iğciklerinin yoğunluğu azalır. Uykunun yüzeyel evreleri olan NREM I ve II oranında artış, derin fazlar olan NREM III ve IV oranında azalma görülür (63). Hızlı göz hareketlerinin olduğu uyku evresinde nöbet sıklığının azaldığı belirlenmiştir
Epileptik sendromun tipi, nöbet şekli, sıklığı, nörolojik bozukluk derecesi, iktal ve interiktal biyoelektrik patolojiler de uyku kalitesini olumsuz etkiler
Uyku bozuklukları hem parsiyel hem de primer jeneralize tüm nöbetlerde ortaya çıkmaktadır. Basit parsiyel ve kompleks parsiyel nöbetler gece boyunca tekrar ederse uykuyu bozabilirler. Kabus görme, gece terörü, uykuda yürüme, yorgun uyanma şeklinde yakınmalar da görülebilir. Nöbet olmayan akşamlarda REM uykusunun süresi normalken, primer ya da sekonder jeneralize nöbetlerin olduğu akşamlarda REM uykusunun süresi kısadır.
Tachibana ve ark. (67) nöbetleri olan iki hastanın polisomnografik kayıtlamasını yaparak aynı hastaların nöbetlerinin kontrol altına alındıktan sonra yapılan kayıtlamalarını karşılaştırmış ve hastaların uyku kalitelerinin ve REM uykusunun arttığını göstermiştir.
Bazil ve ark. (62) temporal lob epilepsili hastaların nöbet sonrası uykularının polisomnografik kayıtlamasını yapmışlardır. Gündüz oluşan nöbetten sonra REM uykusunda azalma gözlenmiştir. Ancak uyku etkinliğinde ve diğer uyku evrelerinde değişiklik gözlenmemiştir. Gece oluşan nöbetlerden sonra REM uykusunda azalma, evre I'de uzama ve uyku etkinliğinde azalma saptanmıştır.
Crespel ve ark. (68) nöbetlerin kontrol altında olduğu temporal lob epilepsili 12 hastanın ve frontal lob epilepsili 10 hastanın uyku kayıtlamasını yapmıştır. Her iki grubun karşılaştırmasında uyku evrelerinin oranları açısından bir fark gözlenmemiştir. Temporal lob epilepsi olan grupta uyku sonrası uyanıklık sıklığının daha fazla olduğu gözlenmiştir.
Sonuç olarak nokturnal nöbetleri olan epilepsili hastalarda polisomnografide sıklıkla artmış uyku bölünmesi, uyanıklık ve hafif uyku yüzdelerinde artışla birlikte evre 3 ve REM uykusunda azalma saptanır. Ek olarak, nokturnal nöbetleri olmayan epileptik hastalarda da uykunun mikroyapısında değişiklikler olur ve uyku instabil hale gelir