Uriner İnkontinans Nedir

Üriner İnkontinans Patofîzyolojisi

Alt üriner sistemin iki fonksiyonu vardır; Depolama ve idrarı boşaltma. Mesane böbrekten gelen idrarla dolar ve işeme hissi oluşur; sosyal durum göz önüne alınarak miksiyon geciktirilebilir. Miksiyon başlatılacaksa sfinkter gevşer mesane kontraksiyonunu takiben miksiyon başlatılır. Ponsta yerleşmiş olan miksiyon merkezi tarafından kontrol edilen miksiyon, istemli kontrol altındadır. Sakral parasempatik ve somatik sinirlerin, torakolomber yerleşimli sempatik sinirlerin modulasyonu ve integrasyonu miksiyon refleksi için gereklidir.

Stres Üriner inkontinans kadınlarda yaygın olup nadiren ciddi medikal durumlar sonucunda ortaya çıkarken aksine erkeklerde de görülen bu durumda sıklıkla altta yatan daha önce geçirilmiş cerrahi yada yaralanma öyküsü vardır. Klinik yönden bakıldığında inkontinans semptom, bulgu ve durum olarak ele alınır. Semptom idrarın istemsiz kaçırılması, bulgu objektif olarak idrar kaçırmanın gözlenmesi, durum ise altta yatan patofizyolojinin klinik veya ürodinamik açıdan saptanmasıdır. Buna göre yedi tip inkontinans tarif edilmiştir.

1-) Urge İnkontinans; Ani işeme isteğiyle istemsiz olarak idrar kaçırma
2-) Stres inkontinans; Fiziksel aktiviteyle idrar kaçırma (fekal inkontinans)
3-) Bilinçsiz idrar kaçırma; hasta idrar kaçırdığının farkına varmaz
4-) Sürekli idrar kaçırma; Hasta gün içerisinde sürekli ıslak kalmaktadır
5) Enuresis Nokturna; Uyku esnasında idrar kaçırma
6) Postvoid damlama; İşeme sonrası damla damla idrar gelmesi
7) Taşma İnkontinansı; üriner retansiyonla beraber hastanın idrar kaçırmasıdır.

Detrusör hiperaktivitesi detrusör kasındaki istemsiz olarak kasılmalara verilen genel addır altta yatan nörojenik bir sebep varsa bu duruma detrusör hiperrefleksi yoksa detrusör instabilitesi denmektedir. Düşük mesane kompliansı; Artan volüm karşısında mesane içi basıncın yüksek cevabı olarak verilen addır. Sfinkterik bozukluklar kasında fonksiyonel veya anatomik kaynaklı olarak sınıflandırılırken erkekte sıklıkla anatomik kökenli olup radikal prostatektomi gibi geçirilmiş bir operasyona bağlıdır. Üretral hipermobilite pelvik taban kaslarındaki zayıflıktan ileri gelmektedir. Artan intraabdominal basınç karşısında bu zayıflıktan dolayı mesane boynu ve proksimal üretrada rotasyonal desensus olur eğer eş zamanlı olarak üretra açılırsa inkontinans olur. Bununla beraber her üretral hipermobilite inkontinansla sonuçlanmaz. İntrinsik sfinkter yetmezliği mesane boynu açıklığı ve düşük valsalva kaçırma basıncıyla karakterizedir. Üretral hipermobilite ve sfinkter yetmezliği aynı anda da bulunabilir.

ve açılır. İnkontinansın belirlenememesinin sebebi, inceleme sırasında eksternel üretral sfinkterin çok kısa süreli istemli kontraksyonu olabilir.

Tip 1: Mesane boynu istirahat anında kapalı ve simpisis pubisin üzerindedir. Stres sırasında mesane boynu ve proksimal üretra açılır ve inkontinans gözlenir. Sistosel yoktur yada küçük bir sistosel vardır.(bilgiler http://zehirlenme.blogspot.com sitesinde yayınlanmaktadır.)

Tip 2A: İstirahatte mesane boynu kapalı fakat sinfizis pubis altında yer alır. Stres sırasında, mesane boynu ve proksimal üretra açılır ve dönerek aşağıya iner. Bu sistoüretroselin karakteristik özelliğidir. Abdominal basınç artışlarında üriner inkontinans görülür.

Tip 2B: Mesane boynu istirahatte kapalıdır ve sinfizis pubis seviyesinde veya altında lokalizedir. Stres sırasında aşağıya daha fazla inebilir veya inmeyebilir. Fakat proksimal üretra açılır ve inkontinans oluşur.

Tip 3: İstirahat anında mesane boynu ve proksimal üretra açıktır. Proksimal üretra artık bir sfinkter görevi göremez.

Raz’ın yaptığı sınıflandırmada ise ;
-Anatomik inkontinans,
-İntakt sfinkterin malposizyonuna bağlı,
-İntrensek sfinkter yetmezliği,
-Sfinkterin intakt değil, hipermobilite var yada yok.
Mixt üriner inkontinans (Mİ) hastaların % 25-35’inde anatomik stres inkontinans (ASİ) ile detrusör instabilitesi (Dİ)’nın birlikte bulunduğu gözlenmektedir. Bu hastalarda üriner inkontinans (Üİ)’a katkısı fazla olan komponenetin belirtilmesi ve tedavisinde ona öncelik verilmesi önerilmektedir.

Pelvik Taban Bozukluklarının Fizyopatolojisi

Normal üriner kontinans mekanizmasında santral ve periferik sinir sistemi fonksiyonunun, mesane duvarının, detrusör kasının, üretranın, pelvis tabanının ve bağ dokusunun normal olması gereklidir. Bunların herhangi birindeki disfonksiyon, alt üriner sistem fonksiyonları olan idrarın depolanması ve toplanan idrarın üretra yoluyla uygun zamanda boşaltılması aşamalarında aksamalara neden olacaktır. Kadınlarda gerek istirahat, gerekse karın içi basıncını artıran stres durumlarında üriner kontinansı sağlamak için üretra içi basıncın mesane içi basınçtan yüksek olması gereklidir. Yapılan çalışmalarda üriner kontinan kadınlarda gülme sırasında mesane içi basınç pikinden önce daha yüksek değerde üretra basınç pikinin oluştuğu tesbit edilmiştir.

Pelvik taban anatomisi ve üriner kontinans konusunda yapılan çalışmalarda, karın içi basıncın artmasına neden olan stres durumlarında üriner kontinansın sağlanması için mesane boyunun ve proksimal üretranın destek sistemiyle retropubik pozisyonda olması gerekir.

Pelvik taban yetmezliği patofizyolojisinde nörolojik komponent önemli yer tutar. Primer obstetrik hasar, pelvik taban kaslarını inerve eden sinirlere özellikle de pudental sinire olmaktadır. Pudental sinirin hasar görmesi levator aninin özellikle medial bölümü ve perine çizgili kaslarının atrofisine neden olur.

Ciddi pelvik yetmezliğin en sık nedeni çocuk doğumu ve histerektomi travmasıdır. Stres üriner inkontinans pelvik desteğin tehlikeye girdiği obstetrik veya jinekolojik travmadan daha fazla menopoz sırasında veya menopozdan kısa bir süre sonra görülmektedir.

Kadınlarda Çıkış Direncini oluşturan mekanizmalar ve pelvik taban egzersizleri

Kadınlarda mesane çıkış direnci istirahat ve stres sırasında çeşitli faktörlerce sağlanır. Bu faktörler dört gruptan oluşur:

1. Anatomik ve Fonksiyonel Üretral Uzunluk: Anatomik üretral uzunluk internal ve eksternal meatus arasındaki mesafe olarak tanımlanır. Üretranın bir bölümünün kaybı ile sonuçlanan konjenital anomaliler ve travmatik hasarlar inkontinansa neden olabilir. Fonksiyonel üretral uzunluk üretral basıncın mesane basıncını geçtiği üretral basınç

prolometri yoluyla ölçülen üretranın toplam uzunluğuna karşılık gelir. Kadın üretrasının distal 1/3’ ünün rezeksiyonu inkontinansa sebep olmaz. Asemptomatik nullipar kadınların % 20’ sinde istirahat sırasında yapılan transvajinal ultrasonografilerinde mesane boynunun açık olduğu görülmüştür. Bunun yanında, kötü koaptasyonlu üretranın cerrahi olarak uzatılmasıyla da kontinans sağlanmaz. Bunların sonucu olarak, pasif ve stres sırasında kontinansı sağlamak için belirli kritik uzunlukta, sağlıklı ve fonksiyonel bir üretra gerekmektedir.

2. Üretranın Kapayıcı Kuvvetleri: Kadınlarda normal üretrayı saran sağlıklı üretral mukoza ve süngerimsi vasküler doku ince müskülofasyal zarla çevrelenmiş olup etkili bir kapayıcı kuvvet sağlar. Üretrayı saran üretropelvik ligament ve indirekt levator kasının gerici kuvvetleri proksimal ve midüretrada kompresyon sağlar. Ek olarak üretranın orta 1/3 kısmındaki çizgili kas yapısının bazal tonusu üretraya daha fazla kapayıcı kuvvet sağlar. Üretranın etkin bir şekilde kapanmasında, üretranın pelvisteki pozisyonundan ziyade subüretral tabakanın stabilitesi daha önemlidir. Ayrıca, mesane boynu ve üretral destek dokularının sağlıklı olduğu durumda, stres anında etkin refleks kas kontraksiyonuyla kontnansın sağlanması mümkündür

3. Stres Srasında Pelvik Tabanın Kas Aktivitesi: Abdominal basınçtaki ani yükselme nörolojik açıdan sağlam kadınlarda hem levator grubu, hemde ürogenital diafram kasları refleks kaslar oluşturarak midüretral basıncı yükseltirler. Levator ve obturator kasların istemli veya refleks kasılması da üretropelvik ligamentler üzerindeki gerilmeyi arttırır, bu durum hızla proksimal üretrayı yukarı kaldırır ve komprese eder.

4. Çıkışın Pozisyon ve Anatomik Desteği: Gerçek valvüler etki mesane boynuyla ilişkili mesane tabanının ve üretranın yüksek retropubik fiksasyonuyla sağlanır. Stres sırasında iyi destekli üretraya karşı mesane tabanının sınırlı posterior rotasyonu mesane boynunun valvüler etkisini arttırır.

Menopozal hormonal değişiklikler, nöromüsküler fonksiyon bozukluğu, cerrahi hasar, travma ve radyasyon tedavisine sekonder üretral fonksiyon bozulabilir. Zayıflamış levator kası stres sırasında yeterli midüretral basıncı sağlayamaz. İntrensek üretral direncin kaybı veya pelvik taban kas aktivitesinde kayıp, kontinansı olumsuz etkilese de kadınlarda çıkış direncini bozan en sık neden mesane boynu ve üretranın anatomik desteğinin kaybıdır. Pelvik tabanın zayıflaması, üretropelvik ligamentlerin ve midüretral kompleksin zayıflaması üretra ve mesane boynunun posterio-inferiora doğru önemli rotasyonuna yol açar. İntraabdominal basınçtaki ani yükselme zayıf destekli mesane çıkışının açılmasını ve kaçağı kolaylaştırır.

Uretra Nedir Uretra Agzi İltihabi

Üretra Nedir, Üretra Ağzı İltihabı

Kadın üretrası yaklaşık 4-5 cm uzunluğunda ve 8-9 mm çaptadır. Vajinanın hemen ön tarafında mesane ile vestibul arasında uzanır. Mukozası proximal kısımda çok katlı değişici epitel ile dış orifise yakın kısımlarda ise çok katlı yassı epitel ile döşelidir. Üretra hem intrinsik hem de extrinsik özellikleriyle üriner kontinansa katkıda bulunur. Mukoza ve vasküler submukoza tabakaları intravesikal basınç arttığında idrar kaçışını önleyen bir bariyer oluştururlar.

Huisman üretranın artan istirahat basıncına katkıda bulunan proximal ve distal olmak üzere iki submukozal vaskuler plexus tanımlamıştır.

Üretra Anatomisi

Mukoza ve submukozayı saran içte longitudinal ve dışta ince bir sirkuler düz kas tabakası vardır. Longitudinal düz kas tabakası miksiyon sırasında üretranın kısalmasını sağlamanın yanında kontinans için de önemlidir. Alfa adrenerjik reseptörler üretra düz kasındaki belirgin sempatik sistem reseptörleridir ve üretral düz kas kasılması yanında submukozal damarlanmanın angorjmanını da sağlayarak kontinansa katkıda bulunurlar.

Kontinans iki faktöre bağlıdır: Normal alt üriner sistem desteği ve normal sfinkter fonksiyonu. Sfinkter mekanizması iki kısımda incelenebilir: İnternal ve external sfinkter. İnternal sfinkter mesane boynunda üretral lumenin proximal kısmı yanındadır.

U şeklindeki detrusör kas halkası mesane boynunun anterior kısmını sarar ve mesane boynu kapanmasını sağlar. Geri kalan detrusörden farklı hareket etmesi lokalize alfa adrenerjik inervasyona bağlıdır. Bu tabaka ile üretral lumen arasında düz kas ve elastinden oluşan bir halka yani Trigon bulunur ki mesane boynunun bu kısmının kapanmasında rol oynar.

Alt üriner sistem desteği ve internal sfinkter idrarın proximal üretraya girmesini engeller.

Ancak bu mekanizma mükemmel değildir. Kontinan kadınların % 50 sinde bir öksürük sırasında idrar üretraya girmektedir. Bu vakalarda kontinans-inkontinans arasındaki farkı distal üretra oluşturmaktadır. Üretranın sfinkterik aktivitesi üç doku elemanından kaynaklanır: Düz kas, çizgili kas ve vasküler elemanlar. Herbiri üretranın istirahat kapanma basıncının yaklaşık üçte birini oluşturur. Çizgili ürogenital sfinkter kası, total üretra uzunluğunun % 20-80’ inde dış tabakayı oluşturur. Üst üçte ikisinde sfinkter lifleri sirküler yapıdadır ve distalde, üretradan ayrılarak ya vajen duvarına bağlanıp üretrovajinal sfinkteri ya da perineal membrana bağlanan kompresör üretrayı oluşturur.

Bu kas çoğunlukla slow-twitch (yavaş seğiren) kas liflerinden oluşur ki bu da sürekli olan tonusu sağlar ve fazla kapanma basıncı ihtiyacı olduğunda istemli artış sağlayarak yedek kontinans mekanizması görevi yapar. Distal üretrada bu çizgili kas üretrayı yukarıdan ve proximalden komprese eder ve lümeni kapatır

Tibolon Nedir

Tibolon Nedir

19-Nortestosteron türevi olan Tibolon, Noretinodrelden ek bir 7-alfa metil gurubu ile ayrılırken, noretisterondan üçüncü ve beşinci C arasındaki çift bağ yerine beşinci ve onuncu C’lar arasında çift bağ olmasıyla ayrılır. Tibolon sistemik dolaşıma katıldıktan sonra metabolitlerine ayrılmaktadır. Bu metabolitleri 3-alfa-OH, 3-beta-OH ve delta- 4 izomeridir. Ana bileşik ve metabolitleri hedef organ üzerinde zayıf östrojenik, zayıf gestagenik ve çok zayıf androjenik etki gösterir. Çalışmalar Tibolonun östrojenik etkisinin etinil östradiolün 1/30’u kadar progestajenik aktivitesinin ise noretisteronun 1/8’i kadar olduğunu göstermiştir. Oral verilim sonrası plazmada birbuçuk-dört saat sonra pik yapar, feçesle atılır. Yarılanma ömrü 45 saat kadardır. Tibolon ve metabolitleri enterohepatik dolaşıma katılmaz. Postmenopozal olgularda vazomotor semptomların düzeltilmesinde ve özellikle libidonun arttırılmasında etkin bulunmuştur.

Menopozda bir yılını doldurmuş kadınlarda kesintisiz kullanıldığında düzensiz kanamalarla karşılaşılmamaktadır. Tibolon kullanımında genelde endometriyumda atrofi olur ve Tibolonun hiperplaziye sebep olmadığı savunulmaktadır. Tibolonun fibrinojen seviyesini düşürürken antitrombin-3 seviyelerini arttırdığı ve fibrinoliz aktivitesini hızlandırdığı gösterilmiştir. Tibolon VLDL, total kolesterol, LDL düzeylerinde değişiklik yapmazken trigliseridleri düşürür, HDL-K düzeyini düşürürken HDL2-K düzeylerini değiştirmemektedir. Tibolonun iki yıl süreyle kullanımında önceden osteoporozu bulunan postmenopozal olguların % 8’inde kemik mineral dansite artışı yaptığı bildirilmiştir.

Progesteron Testi Nedir

Progesteron Nedir, Progesteron Testi

Karaciğerdeki östrojen resöptör sayısını azaltırlar. Hücre içinde 17-OH steroid dehidrogenaz, sülfataz, sülfotransferaz ve aromataz enzimlerini aktive ederek östradiolün daha az kuvvetli şekli olan östrona dönüşümünü hızlandırırlar ve sonuçta hücrenin mitotik aktivitesini azaltırlar. Özellikle endometriyumda güçlü olan bu etkileri nedeniyle antiöstrojenik etki gösterirler.

Postmenopozal Hormon Tedavisinde Progesteron Östrojenin neden olacağı endometriyum hiperplazisini engellemek amacıyla, histerektomi geçirmiş ancak overlerde endometrioid kistlerin tespit edildiği kadınlarda ve endometriyum kanseri sonrası uygulamada kullanılır.

Hamilelikte progesteron

Postmenopozal hormon tedavisinde endometriyum üzerine etkinliği daha fazla olan progestagenler kullanılmaktadır. Progestagenler, progesteron reseptörlerine bağlanabilme yeteneğine sahip ve onun biyolojik aktivitesini gösterebilen sensitif bileşiklerdir ve günümüzde kullanılan formları şu şekilde sınıflandırılabilir. Pregnan Gurubu (21 C’lu)

Medroksi progesteron asetat Megestrol asetat Klormodion asetat Siproteron asetat Estran Gurubu (19 C’lu) Noretindron Noretindron asetat Noretinodiel Etinodiol diasetat Gonan Gurubu (19 C’lu) Levonorgestrel Desogestrel Norgestimate Gestodene

Oral yoldan alınan progesteronların lipid metabolizmasına negatif etkileri vardır. Androjenik etkiler testesteron türevlerine oranla daha az olduğu için 21 Karbon (C) atomlu progesteronlar daha yaygın kullanılmaktadır. 19 C’lu progesteronların endometriyumda sekretuar değişiklik yapabilme özellikleri daha fazladır.

Progesteron azlığı

Daha önce progesteronun meme dokusunda da antiöstrojenik etkisi gösterilerek olası meme kanser riskini azalttığı düşünülmekteydi. Günümüzde bu konu henüz kesinliğe kavuşmamış olup son yıllarda yapılan bazı çalışmalar östrojenle birlikte progesteron kullanıldığı zaman meme kanseri gelişme oranının arttığını göstermektedir.

Androjenler

Östrojen tedavisine rağmen bazı menopoz semptomlarının devam ettiği görülür. Bu olgularda tedaviye androjenli preparatlar eklenmesi yarar sağlayabilir. ABD’de oral, depoenjektabl ve subkütan implant formları en yaygın kullanılan testosteron preparatlarıdır. Bu preparatların büyük çoğunluğunda testosteron, östrojen ile kombine edilmiştir. Androjen tedavisinin menopozal indeks içinde yer alan somatik ve psikolojik semptomları gidermede ve optimal seksüel fonksiyonların sağlanmasında kullanılabilir

Postmenopozal ve Tedavisi

Postmenopozal Nedir

Post Menopozal Hormon Replasman Tedavisi


Postmenopozal hormon tedavisi klimakterik dönemde östrojen eksikliğine bağlı spesifik semptomların giderilmesi için geliştirilmiştir. Vazomotor semptomlar ve ürogenital atrofinin östrojen kullanımıyla yarar göreceği şüphesizdir. Ancak son yıllarda gözler menopozun uzun dönem sorunlarından olan osteoporoz, kardiyovasküler hastalıklar ve bilişsel işlevler üzerindeki önleyici yararlarına çevrilmiştir. Hormon tedavisinin asıl amacı kadın hayatını uzatmak değil, yaşanan ömür içinde premenopozal, menopozal ve postmenopozal dönemdeki kadınların yaşam kalitesini arttırmaktır. Her kadın hormon tedavisinin yararlı etkileri konusunda aydınlatılmalı ve hormon tedavisinin kontrendikasyonları, istenmeyen etkileri ve öngörülen riskler konusunda bilgilendirilmelidir. Hormon tedavisinin belirli bir standartı yoktur. Bu tedavi kişiye özgüdür.

Hormon tedavisinin kontrendikasyonları

a) Hormon Tedavisinin Kesin Kontrendikasyonları Gebelik
Ciddi karaciğer hastalığı Endometrium kanseri Meme kanseri Östrojene bağımlı tümör varlığı

b) Hormon Tedavisinin Göreceli Kontrendikasyonları

Endometriozis Tromboembolizm öyküsü Ateroskleroz Diabetes Mellitus Hipertansiyon Melanoma

Kullanılan ilaçlar


A. Östrojenler

1) Doğal Östrojenler

Östron, östradiol, östriol, katekol östrojenler, konjuge östrojenler (östron, ekilin, 17-alfadihidroekilin), mikronize östrojen (mikronize östradiol).

2) Sentetik östrojenler

Oral olarak aktif steroidler: Etinil estradiol, mestranol, estriol dihemisüksinat, östriol, siklopentileter.
Enjektabl steroidler: Östradiol benzoat, östradiol dipropionat, östradiol valerat.
Steroid olmayan östrojen etkisi yapanlar: Stilbenler (DES), klomifen.

a) Oral östrojenler

Doğal östradiol, gastrointestinal sistemde süratle inaktive edildiğinden oral olarak kullanılmamaktadır. Onyedinci karbon atomuna etinil grubunun eklenmesiyle elde edilen 17- beta östradiol suda çözünmekte ve yüksek oranda emilmektedir. Bu şekilde elde edilen mikronize östradiol preparatlarının ortalama dozu 1 mg/gündür. Bu dozla sağlanan serum östradiol düzeyi ise 40-100 pg/ml’dir. Oral alımdan sonra portal sistemdeki östrojen konsantrasyonu periferdekinden dört-beş kat daha yüksektir. Ayrıca östradiol/östron oranı portal sistemde değişmektedir. Bundan dolayı ilk geçiş etkisi ya da lipoprotein etkileri açısından önemlidir. Bu durum hormon bağlayıcı globülin, pıhtılaşma faktörleri (özellikle faktör yedi), renin substratı ve lipoproteinler gibi bazı hepatik proteinlerin sentezini, parenteral östrojen kullanımına oranla daha fazla arttırır.


Oral östrojen kullanımının avantajları; geniş seçeneğe sahip olması, HDL ve HDL2 kolesterol düzeylerin arttırması, lipoprotein (a), LDL ve total kolesterol düzeylerini düşürmesi kullanım kolaylığı ve ucuz olmasıdır.

Dezavantajları ise serum östriol/östron oranının düşük olması, hergün ilaç kullanımı, absorbsiyon farklılığının bulunması, yüksek dozlara gereksinim olması, karaciğerde protein sentezini değiştirmesi, trigliserid düzeylerini artırması, faktör VII düzeylerin artırması, safra kolesterol satürasyon indeksini etkileyerek safra taşı oluşumunda artışa neden olmasıdır.
Oral sentetik östrojenler (etinil östradiol, mestronel v.s.) metabolik yan etkileri ve uzun yarılanma ömürlerinden dolayı postmenopozal hormon tedavisinde kullanılmamaktadır. Oral östrojenle ilgili yapılan çalışmalarda, östrojenin sağladığı lipid profilindeki olumlu değişimlerin, tüm kardiyoprotektif etkinin sadece % 25-30 kadarını oluşturduğu ve bunun da tek başına karaciğer üzerinden meydana gelmediğinin anlaşılması üzerine ilk geçiş etkisi eski önemini terketmeye başlamıştır.

Östrojenin belirli lokalizasyonlardaki (örneğin; koroner arter, karotis ve serebral arterler gibi) damarların duvarında daha belirgin olmak üzere, karaciğere bağlı olmaksızın, antioksidan özelliği ile periferik lipoprotein metabolizmasını etkilemekte ve bu bölgelerde antiaterojenik özellik göstermektedir. Hormon tedavisinde kullanılan ideal östrojen dozu normal menstrual siklusun erken foliküler fazındaki E2 konsantrasyonuna ulaşacak şekilde 40-60 pg/ml arasında olmalıdır.

Hormon tedaviside kullanılan oral östrojen ve dozları:
Oral yolda kullanılan östrojenin adı Dozu (mg)
Konjuge Ekin Östrojen 0,625-1,25
E2 valerat 1-2
Östradiol(17-beta) 2
Piperazin östron sülfat 1,5
Östriol 1

b) Transdermal Östrojenler


Transdermal östrojenler etanol içeren bir jel içerisinde ve çözünmüş olarak rezervuarlarında bulunurlar. Günde 25, 50, 100 mikrogram E2 emilimine uygun bu sistemlerde ciltten emilim sonrasında cilt damarlarına, ardından kardiyovasküler sisteme ve takiben sirkulasyona ulaşan E2 hepatik ilk geçiş etkisini göstermektedir. Transdermal östrojen vasomotor semptomlar, kardiovasküler semptomlar ve kemik metabolizması üzerine oral kullanım kadar etkindir. Transdermal östrojenlerin lipid metabolizmasına olan iyileştirici etkileri oral östrojen kadar olumlu bulunmamaktadır. Transdermal östrojenler bilier satürasyon indeksini değiştirmediklerinden safra taşı oluşumuna neden olmazlar.

c) Transvajinal Östrojenler


Vajinal östrojen vajen epitelinden emilerek sistemik dolaşıma ulaşır. Ancak vaginal sekresyon değişimlerine vaskülarizasyon farklılıkları vaginal östrojenleri sabit olarak serum konsantrasyonu sağlanmasında negatif yönde etkilemektedir.
Düşük dozda vaginal östrojenler, yalnız vaginal mukozada iyileştirici etki yaparak ürogenital atrofilerde hızla düzelme sağlar. Sistemik etki göstermeyebilir. Vaginal tabletler hidrofilik bir matriks içinde 25 mikrogram mikronize 17-beta E2 ihtiva eder.

d) Subkütaneal Östrojen Preparatları


20, 50, 100 mg östradiol içeren ve cilt altına yerleştirilen implantlardır. Altı ay süreyle yerinde tutulur, çünkü etkinlikleri uygulamanın üç-altı ayları arasında görülür ve daha sonra süratle geriler. Karaciğerden ilk geçiş etkisi göstermeden sistemik dolaşıma geçerler.

e) İntranazal Spreyler Ve Dil Altı Östrojenler

Nazal östrojen uygulamaları günde bir-iki doz olarak 200-300 mg’ lık E2 spreyleri kullanılmaktadır. Uygulamadan sonra serum E2 düzeyleri hızla yükselip kısa sürede değerler normale düşmektedir. Dil altı östrojen uygulamalarında serum östrojen düzeyi en yüksek seviyesine yaklaşık bir saat içerisinde ulaşır.

Bikunin ve Bobrek Tasi Tedavisi

Bikuninin Böbrek Taşı Tedavisi

Makromoleküller ve taş kristalleri arasındaki etkileşimin kristalleşme ve taş oluşumu üzerinde nasıl bir etkiye sahip olduğunu anlamak amacıyla pek çok teknik denenmiştir (8). Bunlar arasında; canlı dışı çalışmalarda makromoleküllerin varlığı ve yokluğunda kristallerin incelenmesi, hayvan modeller üzerinde deneysel olarak taş geliştirilmesi, canlı dışı ortamda taş ve renal epiteller arasındaki ilişkinin araştırılması, böbrek taşlarının ışık ve elektron mikroskopları yardımıyla incelenmesi ile taş ve kristallerin biyokimyasal analizleri gibi çeşitli yaklaşımlar sayılabilir.

Proteinler idrarda en yaygın bulunan moleküller ve taş matriksinin önemli bileşenleridir. Böbrek taşlarının organik matriksinde yirmiden fazla farklı protein bulunmaktadır. Bu proteinlerin biyo-mineralizasyondaki gerçek rolleri hakkındaki bilgi henüz yeterli değildir.

İdrar içerisinde kristallerin epitel hücrelere tutunmasını azaltan makromoleküller de mevcuttur. Bunlardan dört proteinin öncelikli olarak taş hastalığının önlenmesinde rol oynadığı gözlenmiştir. Bunlar bikunin, osteopontin, protrombin fragment 1 ve Tamm-Horsfall glikoproteinidir. Bu proteinler asidik amino asitlere sahip anyonik moleküller olup fosforilasyon, glikolizasyon gibi translasyon sonrası işlemlerden geçmişlerdir Etkilerini CaOx’ın yüzeyine bağlanarak göstermektedirler.

İnter-α-önleyici glikoprotein ailesine dahil proteinler taş oluşumu üzerinde önemli rollere sahiptirler). Bikunin CaOx kristalleşmesini engelleyen bir moleküldür (10). Bikuninin rolünü anlayabilmek amacıyla normal ve deneysel olarak taş oluşturulmuş sıçanlarda IαI dağılımı ve bikunin gen ifadesi çalışılmıştır. Yapılan bağışıklık cevabı çalışmalarında bikunin proteini, normal sıçanlarda proksimal tübüllerde gözlenirken taş geliştirilmiş sıçanlarda proksimal tübüllere ek olarak kortikomedüller birleşme yerinde de gözlenmiştir (10). Alfa1-mikroglobulin/bikunin öncüsüne ait mRNA’nın karaciğer ve böbrekte yüksek miktarlarda, beyin ve testiste ise düşük miktarlarda sentezlendiği ortaya çıkarılmıştır (10). Bikuninin çeşitli dokularda sentezleniyor oluşu farklı fizyolojik rollere sahip olduğunu göstermektedir.

Normal sıçanlara nazaran taş geliştirilmiş sıçanlarda bikunin gen ifadesinde (transkripsiyon) artış görülmüştür. Bu durum böbreğin bikunini CaOx’a cevap olarak sentezlediğini, hiperokzaloürinin bikunin gen ifadesini tetiklediğini ortaya koymaktadır.

İçme sularına etilen glikol katılarak taş oluşturulmuş sıçanlarla yapılan RT-PCR çalışmaları sonucunda da bikunin gen ifadesinde artış gözlenmiştir.

Serbest haldeki bikunin hem plazmada ve hem de idrarda bulunur. İdrardaki bikunin glomerular filtrasyonla salınmaktadır. Ancak; deneysel olarak kalsiyum okzalat taşı geliştirilmiş sıçanların, böbrek ve karaciğerlerinde, gen ifadesindeki değişimlerin kıyaslamalı olarak izlendiği bir çalışmada, normal sıçanlar ile taş oluşturulmuş sıçanların karaciğerdeki bikunin sentezleri arasında önemli bir farklılık olmadığı ortaya çıkarılmıştır. Bu durum bikuninin üriner salınımdaki artışın karaciğerdeki üretimin artışından kaynaklanmadığına işaret etmektedir. O halde hiperokzaloürinin artışı ile bikuninin böbrekteki sentezinin artışı arasında ilişki vardır. Kalsiyum okzalata maruz kalan renal epitel hücreler bikunini artan kristal deişimine cevap olarak sentezlemektedirler.

İdrarda iki farklı bikuninin bulunduğu düşünülmektedir (36). Bunların kristalleşmeyi önleyici etkinlikleri ve moleküler ağırlıkları birbirinden farklıdır (36). İki bikunin arasındaki farklılık köken aldıkları dokudan kaynaklanmaktadır (36). Bu düşünceye göre; idrarda bulunan bikuninlerden biri karaciğer, diğeri böbrek kaynaklıdır (36). Aynı zamanda CaOx taşların matriksinde IαI ailesine ait H1 ve H2’ye de rastlanmıştır (36). Bu demek olur ki; normal koşullarda glomerular filtrasyonla idrara geçebilen IαI-ilişkili proteinler, böbrek tarafından da sentezlenip idrara salınabilmektedir.

Bikunin CaOx kristalleşmesini derişimine bağlı bir davranışla kuvvetle engeller (1). Bikunin derişimi sağlıklı bireylerle taş hastaları arasında dikkate değer bir farklılık göstermektedir (1). Proteinin derişimi üretilen miktarına bağlı olarak değişir. Taş hastalarında bikunin derişiminin normal bireylere oranla düşük olduğu tespit edilmiştir

Sağlıklı bireylerde bikunin ve beraber sentezlendiği A1M’in üriner salınımında doğrusal bir ilişki vardır (1). Ancak taş hastalarında bu ilişki gözlenememektedir. Bikunin ve A1M’in üriner derişimlerindeki doğrusal ilişkinin ortadan kaybolma nedeni ve önemi net olarak bilinememektedir.

Farklı bir çalışmada; canlı dışı ortamda okzalata maruz bırakılan renal epitel hücrelerde bikunin sentezinin arttığı görülmüştür (6). Artmış bir sentez ile üretilen bikunin, okzalat değişiminin zararlı etkilerine karşı verilmiş, renal epitel hücrelerin koruyucu bir cevabıdır. Fakat bu cevabın nasıl bir mekanizmayla oluştuğu hakkında bilgi yoktur

Bikunin karbonhidrat zincirlere sahip bir moleküldür. Ancak bikuninin CaOx taş oluşumunu önleyici etkinliği üzerinde karbonhidrat zincirlerin etkisinin olmadığı düşünülmektedir. Bilindiği gibi bikunin iki Kunitz tip bölgeye sahiptir. Bunlardan Kunitz bölge 2’nin (HI-8) varlığının CaOx kristallerini önlemede gerekli ve yeterli olduğuna inanılmaktadır.

Bikuninin CaOx’a bağlanarak kristalleşmenin önüne nasıl geçtiği hakkında farklı görüşler vardır. Bu etkiyi açıklayan birinci olası modele göre; bikunin Kunitz bölge 2 içinde pozitif yüklü bir gruba sahiptir ve elektrostatik bir etkiyle kalsiyumun kristallere bağlanmasını engellemektedir. Proteinin bağlanışı kristallerin etrafındaki elektrostatik yüzeyi değiştirmektedir. Protein molekülünün pozitif yüzeyi katyonları itmekte ve düşük Ca iyon derişimine neden olmaktadır. İkinci olası modele göre ise; bir önleyici proteinin CaOx kristallerine bağlanması kristalleri ve kristal matriks proteinlerini yapısal değişime sürüklemekte, böylece kalsiyumun bağlanma enerjisinde değişikliğe neden olmaktadır (15). Yani bikunin Ca iyonlarıyla etkileşime girerek kendi aralarındaki olası etkileşimin önüne geçmektedir. Sonuç olarak; kristallerin renal hücrelere tutunması engellenmiş olmaktadır.

Taş oluşumunun hastalık şeklinde gelişimi diğer patolojik mineralizasyon olaylarında olduğu gibi inflamasyonun önemli role sahip olduğu bir işleyiş olabilir (9). İnter-alfa-önleyici, TSG-6 (tumour necrosis factor-stimulated gene-6) tarafından etkin hale getirilen bir anti-inflamatuar ajandır (37). Tümör nekrozis faktör ve interlökin 1 gibi pro-inflamatuar sitokinlerin düzenlemesiyle çeşitli hücre tiplerinden sentezlenen TSG-6, 35 kDa ağırlıklı bir proteindir (37). Tahriş olmuş doku; hyaluronan, TSG-6 ve IαI’nın katılımıyla onarılır (37). Hyaluronan molekülleri hücre yüzey reseptörü CD44’e bağlı veya serbest halde bulunurlar (Şekil 5) (37). İnter-α-önleyiciye dahil ağır zincirler bu hyaluronan moleküllerine bağlanır (Şekil 5) (37). TSG-6 türü bilinmeyen bir bağla ağır zincirlere bağlanır (37). Hyaluronan ve TSG-6 kovalent olmayan bir etkileşimle bir arada tutulmaktadırlar (37). Ağır zincirlerin hyaluronan molekülüne bağlanması ile bikunin serbest kalmaktadır.

Böbrek taşına sahip bireyler ile sağlıklı kontrollerden alınan idrarlar üzerinde yapılan deneyler; taş hastalarının idrarlarındaki bikunin proteininin kontrollere oranla daha düşük önleyici etkinlik gösterdiğini ortaya çıkarmıştır (4). Etkinlikteki bu azalma, bikunin geni üzerinde meydana gelmiş ve protein yapısını etkilemiş olan bir değişmeden kaynaklanabilir (4). Bunun yanı sıra taş hastalarının idrarlarında normal bireylerdekinden daha düşük derişimde bikunin varlığı gözlenmiştir.

Bikunin Nedir

Bikunin Nedir

1909 yılında çeşitli patolojik durumlardan muzdarip hastaların idrarlarının tripsin etkinliğini engelleme özelliğine sahip olduğu ortaya atıldı (12). 1955’te antitriptik etkinliğe sahip molekül idrardan saflandırıldı ve UTI (urinary trypsin inhibitor) olarak adlandırıldı. Güçlü asitlere dayanıklı olduğu görülen proteine farklı araştırmacılarca ASTI (acid stable trypsin inhibitor) adı verildi (12). Serumda tespit edilmiş ve moleküler ağırlığından dolayı HI-30 (human inhibitor 30) adı verilmiş olan proteinin UTI ile aynı protein olduğu anlaşıldı (12). Aynı protein farklı kaynaklarda mingin, ürinastatin, ülinastatin gibi isimler de almıştır 1990 yılında bir grup araştırmacı bir araya gelerek isim çeşitliliğinden kaynaklanan sorunu çözmek maksadıyla, sahip olduğu iki Kunitz bölgeden dolayı, bikunin isminin kullanılmasına karar vermişlerdir

Bikunin; tripsin, kimotripsin, plazmin, lökosit elastaz, katepsin B ve H gibi çeşitli serin proteazların önleyicisidir (inhibitör). Serumda, idrarda ve çeşitli dokularda yüksek miktarlarda bulunur Serumda serbest ve bileşik halde bulunurken idrarda sadece serbest durumdadır

Bikunin hücre içi kalsiyum seviyesinin ayarlanmasında rol aldığı gibi hücre dışı matriks proteinlerinin düzenlenmesinde, inflamasyonda ve kanser hücrelerinin metastazı ve yayılımının etkin biçimde önlenmesinde de rol aldığı rapor edilmiştir (12,14). Bikunin hücre gelişiminin düzenlemesinde iki fazlı bir etkiye sahiptir. Düşük derişimdeki bikunin gelişimi teşvik ederken, yüksek derişim hücre gelişimini engellemektedir

Farklı çalışmalarda; insan, sıçan ve farelerde bikunini kodlayan cDNA klonlanmış ve bikuninle beraber α1-mikroglobulinin (α1-m) de kodlandığı ortaya çıkarılmıştır

Bikunin Protein Yapısı

Bikunin polipeptit zinciri etkin Kunitz tip iki proteaz önleyici bölgeye (domain) sahiptir. Bu bölgeler aynı zamanda HI-14 ve HI-8 olarak da adlandırılmaktadırlar (2). Ortalama 50 amino asitten oluşan kunitz tip bölgeler isimlerinden de anlaşılacağı gibi 14 ve 8 kDa ağırlıktadırlar (2,16). Bu bölgeler içerdikleri üç disülfit köprü ile kendilerine özgü bir yapı oluştururlar Farklı sayılarda Kunitz tip bölgeye sahip bilinen birçok protein mevcuttur. Bunlar BPTI (bovine pancreatic trypsin inhibitor), TFPI (tissue factor pathway inhibitor), APP (Alzheimer amiloid β-protein precursor)’nin alternatif intron ayıklanması sonucu oluşan varyantı, yılan zehiri temel proteaz önleyicileri ile tip VI ve tip VII kollajenlerin C-uç kısımlarıdır


Kristalografik çalışmalar, aynı eksen üzerindeki iki kunitz tip bölgenin kısa bir peptitle birleştiğini ortaya çıkarmıştır (16). Proteazı tanımakla görevli kısımlar V biçimli her bir Kunitz bölgenin birbirine zıt uçlarında bulunur

Bikunin Karbonhidratları

Bikunin 35 kDa ağırlıkta bir glikoprotein olup % 8,5 oranında karbonhidrat içerir.

Bikunin N-uç uzantısı üzerinde Ser10 (peptit zincirinde 10. sırada bulunan serin amino asiti) ve Kunitz bölge 1 içinde Asn45 (peptit zincirinde 45. sırada bulunan asparajin amino asiti) olmak üzere iki glikozilasyon bölgesi bulundurur. Ser10’a bağlı kondroitin sülfat zinciri 7-8 kDa moleküler ağırlığa sahiptir ve GlcA (glukuronik asit) ve GalNAc (N-asetil galaktoz amin)’in oluşturduğu 15±3 disakkarit birimden oluşur (16). H1, H2 ve H3 ile bikunin arasındaki bağlantı kondroitin sülfat zinciri aracılığıyla olmaktadır (12,13,16). Kunitz bölge 1 içindeki Asn45’e bağlı diğer karbonhidrat zincirinin elektron mikroskopisi ile sadece N-asetilglukozamin birimi anlaşılabilmiştir

Kondroitin sülfat zincirindeki sülfatlanma polipeptite en yakın beş GalNAc birimden gerçekleşmektedir. Diğer glikozaminoglikan tiplerinde de görüldüğü gibi polipeptit bağlanma bölgesindeki şeker birimleri kondroitin sülfat zincirinde de Xyl-Gal-Gal-GlcA’dır. Bikunine bağlanan diğer karbonhidrat ise Kunitz bölge 1 içinde bulunan Asn45’e tutunan N-bağlı oligosakkarittir

Karbonhidrat zincirleri bikunin molekülünün hidrodinamik özellikleri üzerinde önemli bir etkiye sahiptir. 25-26 kDa ağırlıktaki bikuninin SDS-PAGE (sodyum dodesil sülfat- poliakrilamid jel elektroforezi)’ndeki hareketliliği neticesinde gözlenen ağırlığı 35-45 kDa’dur Kondroitin sülfat zincirinin uzunluğuna ve sülfatlanmanın derecesine bağlı olarak bikunin SDS-PAGE’de sıklıkla net olmayan yayılmış bir bant görüntüsü verir

Böbrek Taşı Oluşumu Nedenleri

Okzalat Nedir


Okzalat (C2O4²) küçük bir dikarboksilik asittir (26). Glomerulustan kolaylıkla süzülebilir (26). Pek çok taş oluşumu vakasında ortak olan idrarda aşırı doygun miktarda okzalatın bulunmasıdır. Bu durum hiperokzalaüri olarak adlandırılmaktadır (27). Memelilerde beslenme yoluyla aşırı dozda alınmasına rağmen serumdaki okzalat miktarı düşüktür (28). Glomerulustan süzülen okzalatın derişimi ise % 50-80 gibi yüksek oranlardadır (28). Suyun geri emilimi ile tübüler sistemdeki okzalat derişimi doygunluk noktasının üzerine çıkar (süpersaturasyon) ve idrara salınacak olan kalsiyum okzalat kristallerinin oluşmasına neden olur (kristalüri, Ca oksalat)

Hiperokzalaürinin CaOx taş hastalığında önemli bir role sahip olduğu düşünülmektedir (26, 29). Üriner okzalatın, kalsiyumun aşırı doygunluk seviyesinden daha önemli bir belirleyici olduğuna inanılmaktadır

Kalsiyum oksalat kristalleri

İdrara salınan okzalat miktarı beslenme yoluyla alıma, vücut içi üretime, bağırsaklardaki emilime ve renal taşınıma bağlıdır (26, 29). Vücuttaki üretim glioksilat ve askorbat metabolizması sonucu gerçekleşir (26). Ancak taş hastalarında okzalat metabolizmasında bir düzensizlik gösterilememiştir

Sitrat

Sitratın toplam salınımı ve idrardaki derişimi, sağlıklı bireylerden oluşan kontrol grubuna göre taş oluşturanlarda düşüktür (3). Sitrat kristal gelişiminin, yığılmanın ve heterojen çekirdekleşmenin etkin bir önleyicisidir (3). Kalsiyum iyonları ile etkileşime girerek kalsiyumun okzalat iyonlarıyla bir araya gelmesine engel olur

Magnezyum

Normal şartlarda idrarda bulunan magnezyum, okzalat iyonlarına bağlanarak kalsiyum okzalat kristal oluşumunu engeller (22). Magnezyumun idrarda düşük derişimde bulunması hali hipomagnezüri olarak adlandırılır. Hipomagnezüri taş oluşumunda etkindir

Ürat

Ürat, idrarda yüksek derişimde bulunduğu takdirde (hiperürikosüri) CaOx’ın çökelmesini sağlar

pH

Böbrek içerisinde hakim olan pH, CaOx’ın çözünürlüğü üzerinde etkilidir (22). CaOx taş hastaları ve sağlıklı bireylerin idrarlarında yapılan çalışmalar neticesinde kristalleşme riskinin en yüksek olduğu pH aralığı 4,5-5,5 olarak bulunmuştur (30). 4,5’tan düşük ve 6,0’dan yüksek pH değerleri de çalışılmış ve en az taş riskinin 4,5’tan düşük pH değerlerinde olduğu gözlenmiştir (30). Bu durum asidik pH’da CaOx’ın çözünürlüğünün artmasından dolayıdır

Bobrek Tasi Nasil Olusur

Böbrek Taşı Nasıl Oluşur?

İdrarda çeşitli iyonlar, tuzlar, makromoleküller ve metabolitler bulunur (8). Böbrek taşı oluşumu tüm bu bileşenlerin varlığında gerçekleşir (8). Proteinler, yağlar ve glikozaminoglikanlar yaygın üriner makromoleküllerdir. İdrarda baskın olarak bulunan kristaller ise kalsiyum okzalat (CaOx) ve kalsiyum fosfattır (CaP).

İnsanlığın büyük bir kısmı için ciddi bir sağlık sorunu olan böbrek taşı (kalkuli), üriner sistemde CaOx ve CaP gibi katı maddelerin oluşumuyla tanımlanır (3). Dünya genelinde, coğrafik bölgeye de bağlı olarak, populasyonun %1-14 kadarı taş hastalığından muzdariptir.

Böbrek taşı çok çeşitli organik veya inorganik bileşimlerin oluşumu neticesinde gözlenir. Ancak taş oluşumlarının %70’den fazlası birincil eleman olarak CaOx içerir (3). Taş oluşumunda iki ana basamak açıklıkla ayırt edilir (3). Birincisi; böbrekte tutulmuş katı fazdaki bir takım parçacıkların taş çekirdeği olarak görev yapması, ikincisi ise oluşan çekirdeğin üzerine devamlı olarak CaOx birikimi sonucunda böbrek taşının gelişimidir (3). Bu iki basamak; çekirdek oluşumu, kristalin gelişmesi ve kümelenme safhalarından oluşmaktadır.

Çekirdek Oluşumu ve Böbrek taş

Okzalokalsik taş hastalarının idrarları CaOx açısından aşırı doygundur (3). Aşırı doygunluk kristalleşmenin gerçekleşmesi için ön koşuldur (23). Ancak kristali oluşturacak parçacıkların homojen çekirdekleşmesi için yeterli değildir (3). Kalsiyum okzalat; kalsiyum fosfat, ürik asit, bazı mikropartiküller ve böbrek dokusu gibi çeşitli substratların da katılımı sonucu bir mekanizmayla karma yapılı (heterojen) çekirdekleşmeye gider (3). Bu çekirdek böbrekte kalabilmek için iç duvarlara tutunur (3). Böbrek duvarı glikozaminoglikan bir tabaka ile korunuyor olduğundan oluşan taş çekirdekleri koruyucu tabakanın hasarlı veya ince olduğu kısımlara tutunabilir (3). Kalsiyum okzalat kristallerinin renal epitellere tutunumu kristal tipine özgün bir durumdur ve idrarda bulunan glikozaminoglikanlar ve glikoproteinlerce önüne geçilebilir

Kristal Gelişimi

Böbrekte hakim olan koşullar altında, CaOx kristal gelişimi, “yüzey tepkimesi” ile kontrol edilir (3). Taş gelişimine katkıda bulunan her bir kristal parçası, gelişmekte olan kristal gövdeye dahil olmak üzere kristal yüzey üzerine yerleşir (3). Yeni kristal parçacık gövde yüzeyinden geçirilir (3). Peşpeşe gerçekleşen kristal katılımı, taşın gelişimine neden olur, ancak; gelişim oranını belirlemede rol sahibi değildir (3). Bu şartlar altında kristal gelişimini önleyen moleküller (inhibitörler) çekirdek oluşumunu kayda değer ölçüde düşürür (3). Ancak bu süreç sürekli ve tam bir sonuç sağlamaz (3). Dolayısıyla böbrekte tutulan CaOx taş çekirdeği bir zaman sonra tam büyüklükte bir taşa dönüşür (3). Altını çizmek gerekir ki; bu gelişimin oranı aşırı doygunluk ve çeşitli bileşiklerin varlığı gibi böbrekteki mevcut şartların bir ürünüdür (3).

Kümelenme

Okzalokalsik renal taşların merkezleri, 5 µm genişlikteki sayısız parçacıktan oluşan, kümesel çoklu kristalin bir yapıya sahiptir (3). Taş çekirdeğini oluşturan 5 µm çaplı, çok sayıdaki kristalin düzenli gelişimi sonucu, az sayıda ve geniş çaptaki kristaller oluşur (3). Bu aşamalı işleyiş ve organizasyon, kümelenmenin taş gelişiminde önemli bir basamak olduğuna işaret etmektedir (3).

Bazı araştırmacılar kümelenmenin “ikincil yığılma mekanizması” denen bir yolla gerçekleştiğine inanmaktadırlar (3). Bu düşünceye göre; kümelenme, sıvı içindeki Brownian hareketi sergileyen bağımsız parçacıkların çarpışması neticesinde gerçekleşmektedir (3). Fakat; idrarda bulunan katı parçacıklar yukarı üriner sistemde de varlık göstermektedir (3). Burada ikincil yığılmanın ortaya çıkabilmesi için gerekli koşulları sağlayabilmektedir (3) Bu durumda parçacıkların taş oluşturan tüm bireylerin idrarlarında gözlenmesi ve bu kişilerin kristalüriyi sergilemesi beklenir (3). Ancak klinik araştırmalar neticesinde taş oluşturan bireylerin önemli bir kısmının gözlenebilir bir kristalüri sergilemedikleri bilinmektedir (3). Bu demek olur ki; ikincil yığılma mekanizmasının, sanılanın aksine, taş gelişiminde bir rolü yoktur (3).

Kümelenme için öne sürülen bir diğer mekanizma ise “birincil yığılma mekanizması”dır (3). Çeşitli sayıdaki, farklı orijinli kristallerin oluşturduğu çoklu-kristalin yapının taş oluşumuna neden oluşu ile açıklanır (3). Birincil yığılma; yeni kristallerin, düzensiz gelişmiş ana kristallerden koparak gelişip aynı büyüklüğe gelmesi ile açıklanabilecek bir tür kristal gelişim bozukluğudur (3). Bu mekanizma taş oluşumuna neden olacak kristallerin dereceli olarak artışına neden olur (3). Yapılan çalışmalar göstermiştir ki; birincil yığılma mekanizması, kalsiyum okzalat monohidrattan oluşan okzalokalsik taş çekirdeğinin oluşumundan sorumlu birincil baskın mekanizmadır (3).

Taş Oluşum Mekanizması

Kalsiyum okzalat taşları, yukarı üriner sistem duvarlarına tutunmuş çözünmez katı parçacıkların oluşturduğu çekirdekten köken alarak oluşurlar (3). Bu parçacıklar ancak sıvı içerisinde meydana gelebilirler (3). Her iki durumda da işleyiş önleyicilerin (inhibitor) eksikliği veya özendiricilerin (promoter) varlığı ile desteklenir (3). Taş oluşumu için gerekli koşul böbreğin iç duvarlarını kaplayan tutunmayı engelleyici tabakanın hasarlı veya incelmiş olmasıdır (3).

Oluşan her bir taş çekirdeği böbrekten yıkanıp atılamadığı takdirde gelişmiş bir taşa dönüşür (3). Bir taşı oluşturan kristallerin sayısı, birincil yığılma ve yeni kristallerin karma yapılı (heterojen) çekirdekleşmesi ile artar (3).

Taş oluşumunda, önleyici etkinliğin azalması ve çekirdekleşmeye yön veren özendiricilerin varlığı önemli derecede etki sahibidir (3). Ancak böbreğin iç yüzü tutunmayı engelleyici tabaka ile çok iyi korunuyorsa bu faktörlerin varlığı taş oluşumu için yeterli değildir (3). Koruyucu glikozaminoglikan tabaka hasar gördüğünde veya inceldiğinde önleyici eksikliği ve özendirici varlığı taş oluşumunu destekler (3). Bu halde renal taş oluşumunun belirleyici basamağı taş çekirdeğinin oluşumudur (3). Dolayısıyla bu basamak baskılanırsa taşlaşma da engellenebilecektir (3). Taş oluşumunda, önleyici proteinlerin etkisi bu proteinleri şifreleyen genlerin çalışılması ile netliğe kavuşacaktır (25).