Meme Kanseri ve Sigara İliskisi

Meme Kanseri ve Sigara İlişkisi

Sigara ve meme kanserine yatkınlık üzerine yapılan çalışmalarda farklı sonuçlar elde edilmiştir. Meme kanserinin gelişme riskinin sigara içiciliği ile ilişkisinin zayıf olduğu bilinmektedir. Erken yaşlarda sigaraya başlayanlarda, fazla miktarda kullananlarda ve pasif içicilerde sigaranın zararlı etkileri gözlenmiştir. Öte yandan tütün dumanında bulunan bazı ajanlar antiöstrojenik etkilere sahiptirler. Örneğin; nikotinin CYP19 enzimlerini inhibe ettiği gösterilmiştir. Bu nedenle sigara kullananlarda menopoz kullanmayanlara göre daha erken gerçekleşmektedir.
Sigara katranı 3000’den fazla bileşik içermektedir. Bunların 30 tanesinin karsinojen olduğu bilinmektedir. Sigara dumanındaki en önemli karsinojenler; polisiklik aromatik hidrokarbonlar (PAH), aril aminler, heterosiklik aromatik aminler (HAA) ve nitrosaminlerdir.
Sigara dumanı ile vücuda alınan PAH’lar ilk evrede: Sitokrom P4501A1, ikinci evrede ise GST enzimleri tarafından detoksifiye edilerek suda çözünebilir türevlerine dönüştürülür. PAH’lar meme hücreleri için mutajenik etkiye sahiptirler ve lipofilik bileşikleri memeyi de içeren adipoz dokularda depo edilir. Bu nedenle, PAH sonucu oluşan DNA hasarı normal meme dokusunda ve kanserli meme dokusunda belirlenmiştir. Aromatik aminler, NAT enzimi ile N-asetilasyon katalizasyonu yoluyla detoksifiye olurlar.
Sigara dumanı oksijen radikalleri bakımından zengin olduğu gibi sigara dumanı MnSOD(manganez superoksit dismutaz) gibi bazı antioksidan enzimleri indükler. Sigara dumanındaki semiquinon radikalleri oksijene indirgendiğinde süperoksidler oluşur. Bu şekilde hidrojen peroksid ve hidroksil radikalleri (OH)’nin üretimi stimüle olur. Hidroksil radikalleri reaktif olduklarından DNA’da endojen oksidasyon oluşması için başlıca adaylardır.

Meme Kanserinde Hormonal Faktorler

Meme Kanserinde Hormonal Faktörler

Cinsiyet hormonları ve analogları kadınlar arasında yaygın olarak kullanılan ilaçlardan olup bunların güvenilirliği konusunda endişeler mevcuttur. Genellikle, hormonların zararlı etkilerini ayrı ayrı çalışmak mümkün değildir. Çünkü bunların birçoğu oral kontraseptiflerde veya hormon replasman tedavisinde (HRT) olduğu gibi ya kombinasyon şeklinde ya da aynı hastada arka arkaya kullanılmaktadır.

Epidemiyolojik olarak yapılan 54 çalışmanın sonuçları toplu olarak analiz edildiğinde; oral kontraseptif kullanımı süresi artışıyla meme kanserine yakalanma riskini arttırdığı saptanmıştır. Premenopoz ve uzun süreli oral kontraseptif kullanmış kadınlarda meme kanseri riskinde artış bulunmuştur. Genellikle 35 yaş ve altındaki kadınlarda daha belirgin risk artışı gözlenmektedir (32). 45 yaş altındaki genç kadınlarda uzun süreli oral kontraseptif kullanımının etkisini araştıran yedi çalışmanın tümünde meme kanseri riskinin %3.1 arttığı hesaplanmıştır. Buna göre 10 yıl boyunca oral kontraseptif kullanan genç bir kadında hiç oral kontraseptif kullanmayan bir kadına göre meme kanseri oluşma riski %36 artmaktadır. Oral kontraseptiflerin kullanımının kesilmesinden sonraki 10 yıllık süreçte meme kanserine yakalanma riski üzerindeki etkisi ortadan kalkmaktadır (31). Yapılan 51 çalışmanın analizi sonucunda HRT kullanan kadınlarda meme kanserine yakalanma riskinin az da olsa arttığı gösterilmiştir (33). 5 yıl veya daha uzun süreli HRT kullanan kadınlarda meme kanseri riskinde %35 oranında bir artış gözlenmekte ve bu risk artışı HRT kullanımıyla meydana gelen menopozda gecikmeyle ilişkilendirilmektedir. Hormon kullanımının kesilmesiyle 5 yıl sonunda çoğunlukla bu risk ortadan kalkmaktadır.
Günümüzde kombine östrojen-progesteron preparatları kullanılmakta olup meme kanseri riskini tek başına östrojen kullanımına göre daha fazla arttırmaktadır (34). Östrojen-progestin kullanımıyla ilgili (5 yıllık kullanım için) kontrollü olarak yapılan çalışmalarda meme kanserinde %26’lık bir artış saptanmıştır (35). Daha önce HRT kullanan kadınlarda kanserin hiç kullanmayanlara göre daha az agresif olma eğiliminde olduğu gösterilmiştir, ancak bununla çelişkili olan sonuçlar da vardır. HRT kullanıcılarında mortalite oranının düşük olduğu fakat uzun süreli kullanımlarda sağlanan yararın azaldığı gösterilmiştir.
Böcek zehirleri (pestisid), boyalar, kirleticiler ve gıda koruyucularını içeren, östrojene benzer etkileri olan kseno-östrojenlerin meme kanserinin etyolojisinde önemli bir role sahip olabileceği gösterilmiştir. Örneğin; PCB (polychlorinate biphenyl)’nin katekol metabolizmasının karsinojenik östrojen metabolitlerini inhibe ederek östrojen metabolizmasını değiştirdiği gösterilmiştir.

Meme Kanserinde Endokrin Nedenler

Meme Kanserinde Endokrin Nedenler

Son yapılan çalışmalar endojen hormon seviyesi ve meme kanserine yakalanma riski arasında bir bağlantı olduğunu göstermiştir. Bu bağlamda östron, östrodiol, östriol, androstenedion, testesteron, dihidroepiandrosteron, progesteron, seks hormonu bağlayan globulin ve prolaktin serum düzeylerinin önemli olduğu düşünülmektedir. Yaşam boyunca kadınlar; menarşta, ilk gebelik döneminde, çok sayıdaki gebelik sonucu ve menopoz çağını içeren bazı dönemlerde yüksek düzeyde endojen seks steroidlerine maruz kalmaktadır. Erken yaşta başlayan düzenli mestrual siklus ve menarştan sonraki birkaç yıl çok yüksek düzeydeki östrojen seviyesi sonucu meme epitelinin sürekli östrojene maruz kalması ile kadınlarda meme kanserine yakalanma riski artmaktadır.
Genel olarak menarşın her bir yıl gecikmesi ile meme kanseri riskinin %20 azaldığı ön görülmektedir. Ancak, meme kanseri riski yönünden menstruasyonun başlama yaşı yanında ilk düzenli (önceden tahmin edilebilen) menstruasyon yaşı da önemlidir (7). Benzer şekilde, menopozun ileri yaşlara kadar sarkması ovulator siklusların sayısını arttırmakta ve bu da riskin artmasına neden olmaktadır (18). 45 yaşından önce menopoza giren kadınlarda meme kanseri riski, 55 yaşından sonra menopoza giren kadınlardaki riskin yarısı kadardır. Menopoz yaşında her bir yıllık artış için meme kanserine yakalanma riski yaklaşık olarak %3 artmaktadır (7). Yüksek parite ve erken doğum yaşı gibi faktörlerin her ikisi de yaşam boyunca meme kanser insidansının düşük kalmasında etkilidir.
İlk çocuğunu 20 yaşından önce yapma, ilk çocuğunu 30 yaşından sonra yapmaya göre meme kanserine yakalanma riskini yarı yarıya düşürmektedir. Paritenin koruyucu etkisi ve mekanizması tam olarak anlaşılmamakta ancak meme bezi hücrelerini erken dönemde tam olarak farklılaştırdığı ve onları karsinojenik transformasyonlara daha az duyarlı hale getirdiği düşünülmektedir (27). Ayrıca sürekli emzirme de meme kanserine yakalanma riskini azaltmaktadır.
Uzun süren laktasyonların toplam ovulatuar dönem sayısını azaltarak koruyucu etki yapması beklenmektedir. Çin’de yapılan bir çalışmada toplam 5 yıllık bir emzirme süresinin meme kanseri riskini %30, 4-12 ay arasında emziren kadınlarda riski %11; iki yıl veya daha fazla emzirenlerde ise %25 oranında azalttığı gösterilmiştir (29). Östrojen reseptörü (ER) ve progesteron reseptörü (PR) pozitif olanlar negatif olanlarla karşılaştırıldığında yukarıda bahsedilen hormonla ilişkili faktörlerin bu kişilerde daha etkili olduğunu göstermiştir.

Meme Kanserinde Aile ve Genetik Faktörler

Genetik faktörler meme kanserinin etyolojisinin yaklaşık dörtte birini oluşturmaktadır. İsveçli, Danimarkalı, Finlandiyalı mono ve dizogotik ikizler üzerinde yapılan bir çalışmada; genetik faktörler tüm meme kanserli olguların %27’sini açıklayabilmiştir.
Meme kanseri genetik midir?
Magnusson ve ark. meme kanserli bir kişinin annesinde toplumdaki kadınlara göre meme kanseri gelişme riskinin 2 kat fazla, kız kardeşinde ise 2.5 kat fazla olduğunu göstermiştir. Atipik hiperplazi saptanan kadınlarda meme kanseri oluşma riski %4.4 artarken atipik hiperplazi ile birlikte ailevi meme kanseri öyküsü olanlarda meme kanseri oluşma riski %9 artmıştır.
Meme kanserinin etyolojisinde suçlanan genler arasında tek başına meme kanser riskini yükselten yüksek penetranslı genler ve tek başına kanser riskinde daha az etkili olan düşük penetranslı genler olmak üzere iki grup gen vardır. Yüksek penetranslı genlerin hastalığa neden olan allelik varyantları genel popülasyonda beklenenden azdır. Popülasyonda bu genotiplerle açıklanabilecek meme kanserini oranı düşük penetranslı genlerden çok daha azdır.
BRCA1 (“Breast cancer susceptibility gene”-meme kanserine yatkınlık geni1), BRCA2 ve p53 (tümör baskılayıcı gen) yaygın olan yüksek penetranslı genler olup tümör supressör gen grubundandırlar. Bu genlerin erken dönemde görülen meme kanserlerinin familyal grubunun aşağı yukarı yarısını kapsadığı tahmin edilmektedir. Bu genler hem hastalığın erken başlangıçlı olmasına, hem de mültifokal tümörlere yatkınlığa neden olur (18). BRCA1 ve BRCA2 proteinleri genomik stabilitenin korunmasında, DNA zararlarına hücresel yanıtta, transkripsiyonel regülasyonda ve hücresel proliferasyonda rol oynar (21). BRCA1 geninin lokalizasyonu 17q12-21 şeklindedir ve otozomal dominant özellik gösterir. Bu gen kalıtsal meme kanserlerinin büyük bir kısmından (%42) sorumludur.
Erken meme kanserlilerde BRCAl’de erken protein sonlanmasına neden olan bir mutasyon (1200 insA), bir yanlış anlam mutasyonu (2080A^G) ve gen dizi farklılaşması bulunmuştur. BRCA2 13q12-13 kromozom bölgesinde yer alır. BRCA2 genindeki mutasyonlar, kalıtsal kadın meme kanser vakalarının %32’sini ve erkeklerdeki meme kanserlerinin çoğunu açıklar. İki adet birinci derece akrabasında meme kanseri olanlarda erken protein sonlanmasına neden olan (6880 insG) ve (3034 delAAAC) BRCA2 mutasyonu saptanmıştır. Bu genlerin kalıtımsal meme kanseri ile ilişkisini belirlemek amacıyla yapılan popülasyon genetiği çalışmalarında değişik toplumlarda BRCA1 ve BRCA2 mutasyonlarının sıklıklarının önemli farklılıklar gösterdiği görülmüştür.
p53 tümör süpresör geni 17. kromozomun p12-13.3 gen bölgelerinde bulunan ve hücrede proliferasyonu düzenleyen 53 Kd’luk bir fosfoprotein kodlayan gendir. Bu protein hücrenin S(sentez) fazına girmesini pRb (protein of Retinablastoma) fosforilasyonunu engelleyerek meydana getirirler. p53 geni, insanlarda gözlenen birçok kalıtsal ve sporadik form kanserde aktif olarak rol oynamaktadır. Bu gendeki mutasyonlar kanserde en sık rastlanan genetik değişikliklerdir. Mutasyonlar hücre proliferasyonundaki en önemli baskılayıcı mekanizmayı ortadan kaldırırlar ve hücrede genetik bir dengesizlik oluştururlar. Bu olay tümör proliferasyonunun artmasına yol açar.
Hücre bölünmesini durduran ve DNA hasarının düzeltilmesini sağlayan genlerin transkripsiyonunu aktive eden bir transkripsiyon faktörü olmasının yanı sıra p53 onarılmayan DNA hasarlı hücrelerde de apopitozu sağlayan bir role sahiptir. Endojen faktörler veya yaşam şekli ile birlikte hareket eden düşük penetranslı genler henüz tam olarak tanımlanmamıştır (24). Düşük penetranslı genler üzerindeki bilgilerimiz meme kanseri üzerine etkisi olduğu düşünülen biyokimyasal ve fizyolojik yollara dayanmaktadır. Substrata bağlı olarak enzimler bu yolda ya inaktif ya da aktif role sahip olabilirler. Yapılan çok geniş çaplı çalışmalarda, meme kanserine ilişkin düşük penetranslı genlerin CYP, GST, NAT ve COMT’u kodladığı saptanmıştır.
Meme kanserlerinin yaklaşık %30’unda meme epitelinde mutasyonlar sonucu protoonkogen aşırı ekspresyonu gözlenmektedir. Bunlar arasında en karakteristik olan HER-2 (Epidermal Büyüme Faktör Reseptörü) protoonkogeninin aşırı ekspresyonudur. HER-2 geni epidermal büyüme faktör reseptör ailesinin (HER-1, HER2, HER3, HER4) bir üyesidir (9). HER-2 geni 17q12-q21 kromozom bölgesinde lokalizedir. Yaklaşık 3 kb uzunluğundadır ve 27 ekson içermektedir. HER-2 185 kd ağırlığında tirozin kinaz aktivitesi gösteren bir reseptör kodlar. Aşırı HER-2 ekspresyonu hücre yüzeyinde homodimer (HER2-HER2) ve heterodimer (HER2- HER1) oluşumu artışına yol açmaktadır (25). HER-2’nin oluşturduğu dimerler diğer aile üyelerinin birleşmesiyle ortaya çıkan dimerlerden daha aktiftir. Dimerler oluştuktan sonra; Ras/MAP Kinaz, PI-3K/Akt, JAK/STAT, PLC-y, src ve strese bağlı aktifleşen kinaz gibi değişik sinyal yollarının uyarılabildiği gösterilmiştir. Östrojen reseptörü negatif tümörlerde HER-2 ekspresyonu daha sık görülürken reseptör pozitif tümörlerde ekspresyonun daha ender gözlenmesi HER-2 ile östrojen reseptörü arasında endokrin ve parakrin sinyallerin etkileşimi ile birbirini baskılayan bir çevrimin bulunduğunu düşündürmektedir.