Sjogren Sendromu

Sjögren Sendromu

Tanım


Sjögren sendromu(SS) başlıca tükrük ve gözyaşı bezleri olmak üzere ekzokrin bezlerin hasarı ile sonuçlanan, göz kuruluğu ve ağız kuruluğu ile karakterize otoimmün bir hastalıktır. Klinik özelliklerinin tümü ekzokrin bezlerdeki fonksiyon bozukluklarına bağlı olarak gelişmektedir. Egzokrin bezlerde yoğun lenfosit infiltrasyonu oluşmaktadır. SS’nun primer ve sekonder olarak adlandırılan iki ayrı formu vardır. Primer SS’da altta yatan bir bağ doku hastalığı yoktur. Sekonder SS, romatoid artrit (RA), sistemik skleroz, sistemik lupus eritematosuz (SLE) ve polimiyozit gibi sistemik bağ doku hastalıklarıyla birlikte bulunmaktadır.

Epidemiyoloji

SS klinik ve patolojik özellikleri ilk olarak 1933’de Danimarkalı bir göz uzmanı olan Henrik Sjögren tarafından tanımlanmıştır. Yıllarca, SS nispeten seyrek görülen ve çoğu kez romatoid artritle ilişkili, öncelikle yaşlı kadınları etkileyen bir hastalık olarak düşünülmüştür. SS’nun toplumdaki prevalansı %0.5 dir ve kadınları daha fazla etkilemektedir (Kadın erkek oranı: 9-10/1). Bu özellikleri ile SLE’ye benzer. En çok görülen üç romatizmal hastalıktan biridir. SS insidansı yaşla artar ve çocuklarda hemen hemen hiç görülmemektedir. Primer SS, 20-30 yaş arasında ve menapozdan hemen sonra (Ortalama 50 yaş) olmak üzere iki yaş dönemde artış göstermektedir. 60 yaş üzerindeki kadınların yaklaşık %2’sinde özellikle göz kuruluğu ve ağız kuruluğu gibi primer SS bulguları görülmektedir. SLE hastalarının %10-25 ve RA hastalarının % 30-50’inde sekonder SS bulunmaktadır. SS-A (Anti-Ro) pozitifliği olan SLE hastaları ile SS gelişimi arasında yakın bir ilişki vardır. RA’da sekonder SS gelişiminin HLA-DR4 varlığı ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.

Tanı Kriterleri

Fizik muayenede aşikar ağız veya göz kuruluğu saptanan ANA ve/veya anti-Ro/anti-La antikorları pozitif bulunan bir hastada primer SS tanısının konulması zor değildir. Bu hastalarda tedavinin planlanması ve tükrük bezi dışı organ tutulumlarının belirlenmesi daha önemlidir. Semptomları silik olan veya otoantikor pozitifliği olmayan hastalara tanı konulmasında güçlükler olmaktadır. Klinik olarak göz kuruluğunun saptanması kolay olmasına rağmen ağız kuruluğunun saptanması nispeten daha zordur. Ağız ve göz kuruluğunu gösteren klinik ve laboratuar ölçümlere ilave olarak otoantikorlar ile tükrük bezinin anatomik ve histolojik yapısını değerlendiren görüntüleme metodlarının da kullanıldığı tanı kriterleri oluşturulmuştur. Bu güne kadar bir çok tanı kriteri geliştirilmiş ve zamanla bu kriterlerde düzenlemeler yapılmıştır. En son önerilen Amerika-Avrupa konsensus grubu tarafından hazırlanan tanı kriterleridir

Klinik Belirtiler

Etiyoloji


Çok sayıda moleküler, histolojik ve klinik çalışmalar yapılmasına rağmen SS’nin patogenezi ve altta yatan sebepler henüz tam olarak bilinmemektedir. Genetik ve çevresel faktörlerin etyolojide rol oynadığı, patogenezin bir çok faktörden etkilendiği tahmin edilmektedir. Genetik olarak yatkın bireylerde bazı çevresel faktörler tarafından hastalığı başlatan mekanizmaların tetiklendiği düşünülmektedir. Hastalıkla yakın ilişkili otoantikorların varlığı ve dokudaki yoğun lenfosit infiltrasyonu nedeniyle patogenetik sürecin otoantikorlar tarafından yürütüldüğüne inanılmaktadır

Çevresel tetikleyici faktörler arasında viral enfeksiyonlar ve ağız florasındaki bakteriler suçlanmıştır. Bazı incelemeler, retroviral enfeksiyonların (HIV-1, HTVL) SS’nun sebebi ya da gelişimine katkıda bulunan primer faktör olabileceğini ileri sürmektedir. Fakat retroviral enfeksiyonlar ile SS arasındaki nedensel ve etkilenim ilişkisi hala kurulamamıştır. Özellikle Epstein-Barr virüs (EBV) ile hastalık arasında ilişki olduğu, SS hastaların tükrük bezlerinde EBV genomunun olduğu iddia edilmiştir. Fakat tüm SS’lu hastalarda EBV genomu tespit edilememektedir. HCV, Herpesvirular ve enteroviruler SS etyolojisinde düşünülen ve araştırılan diğer viruslerdir. Bazı araştırmacılar ağız mukozasında mutant streptococ türleri ve Candida spp varlığı ile tükrük miktarındaki düşüklük arasında ilişki olduğunu ileri sürmüşlerdir (4, 5). Bu ajanların kronik inflamasyona, tükrük bezlerinde fonksiyon bozukluklarına ya da tükrük miktarında azalmaya neden olup olmadıkları konusu henüz tam açıklık kazanmamıştır

SS’nun genetik temellerinin olduğu bilinmektedir. Tek yumurta ikizleri, hayvan modelleri ve aday genlerle yapılan çalışmalarda genetik yatkınlığı olduğu görülmüştür. Özellikle obes olmayan diabetik (NOD) farelerde yapılan çalışmalarda 1. ve 3. kromozom üzerindeki bazı aday alleller tespit edilmiştir.

İnsanlarda yapılan çalışmalarda HLA gen polimorfizmlerinin primer SS gelişimiyle ilişkili olduğu gösterilmiş ve anti-Ro/anti-La oluşumuyla spesifik HLA alleleri arasındaki ilişki tanımlanmıştır. SS’nin patogenizinde rol alan normal immun sistemin farklı evrelerinde önemli roller oynayan IL-10, IL-4R, IL6, TNF-a, CTLA-4 ve MBL (Mannoz bağlayıcı leptin) gibi bazı moleküllerin genlerindeki polimorfik değişiklerin hastalık gelişimindeki etkilerini inceleyen bir çok çalışma yapılmıştır. Özellikle IL-10 ve TNF-a gen polimofizmlerin hastalık patogenezinde rol oynayabileceğini gösteren dataların sayısı fazladır

SS da, Ro ve La proteinlerine karşı gelişen otoantikorların(Anti-Ro/Anti-La)hastalık patogenezindeki rolleri tartışmalıdır. Bu proteinler normal immun sistemde self toleransa ile antijenik olarak tanınmaz iken timustan kaçan otoreaktif T lenfositler tarafından tanınması ve bunlara karşı antikorların sentezlenmesi olasıdır. Tükrük bezindeki apoptosuz nedeniyle oluşan aşırı hücre ölümü ve Ro proteinlerinin immun sistem tarafından tanınması bu otoantijenlerin primer immunojenik fonksiyon kazanmasına yol açabilir . Bununla beraber, Ro ve La antikorlarının serum seviyesi hastalık aktivitesi ile korele değildir.

Klinik

SS kseroftalmi (göz kuruluğu) ve kserostomi (ağız kuruluğu) birlikteliği ile prezente olmaktadır. Hastaların %30-50’sinde iki semptom birlikte görülmektedir. Ağız kuruluğu sıklıkla sorgulama bulgusudur. Yutkunma zorluğu, tekrarlayan diş enfeksiyonları, tuzlu veya baharatlı yiyeceklerden sonra ağrı ve konuşma güçlüğü ağız kuruluğunu gösterir.


Semptomlar sinsi gelişir ve çoğu kez birkaç yıl bu tanı düşünülmememektedir. Çünkü kuruluk şikayetleri ilaçlara (örneğin, antihistaminikler ve antidepresanlar), çevresel faktörlere veya yaşlılığa bağlanır. Bir çok hastada burun ve boğazda sıvı sekresyonu bozulur oral aftlara yatkınlık olmaktadır. Oral candidiasiz ve diş çürükleri sık görülür. SS’da oluşan diş çürüklerinin tedavisi zordur ve erken tedavi edilmesi gerekmektedir.

Göz kuruluğu sonucu gözde kaşınma, kum batması hissi ve aşırı hassasiyetten görmenin bulanıklaşmasına kadar görme il ilgili çeşitli şikayetler olabilmektedir. Nadiren ciddi kuruluktan kaynaklanan korneal ülserler nedeniyle görme kaybı gelişebilir.

Sjögren sendromunda tükrük bezlerinde ağrısız büyüme olur, sıklıkla da bilateraldir. Büyüme genellikle ağrısızdır ve yavaş yavaş gelişmektedir. Tek taraflı büyümelerde lenfoma gelişimi ve tükrük bezi infeksiyonları düşünülmelidir. SS hastalarda lenfoma insidansı artmıştır ve yaklaşık olarak hastaların % 5 inde lenfoma gelişmektedir.

Hastalıkta ekzokrin bezler dışındaki organlarında tutulumu mümkündür. Cilt belirtileri, palpabl veya nonpalpabl purpura, papüller, ürtikerial lezyonlar ve anüler lezyonlardır. Bazı hastalarda vaskülitik lezyonlar gelişebilir. RA ve SLE’ye benzer şekilde poliartralji ve artrit gelişmektedir. Artrit kemik erozyonu yapmaz. Reynaud fenomeni SS’da görülen diğer önemli belirtidir. Fibromyaljiye benzer şekilde yaygın kas ağrılarına neden olmaktadır.

Üst ve alt solunum yollarında kuruluğa bağlı semptomlar gelişmektedir. En sık görülen semptom kuru öksürüktür. SS’de bronşektazi, interstitiel pnömoni ve fibrosiz gibi akciğer tutulumları gelişebilir. Bu hastalarda sigara içimi akciğer hastalıkları için ek majör risk faktörüdür. Mukozalardan kaynaklanan lenfomaların (MALToma) insidansı artmaktadır.

Perikardit ve pulmoner arteriel hipertansiyon gelişebilir. Hastalıkta kardiak otonomik testler bozulmuştur ve otonomik nöropatiyi göstermektedirler. SS annelerin bebeklerinde anti-Ro ile ilişkili konjenital kalp blokları gelişebilir.

SS’da hem periferik hem de santral sinir sistemi tutulumu görülmektedir. Hastaların yaklaşık %20’sinde nörolojik bulgular vardır. Multibl skleroz ve Alzheimer benzeri santral sinir sistemi tutulumu gelişebilir. Vaskülitik etkilenimlere bağlı motor ve sensörial periferik nöropatiler oluşabilir. Böbreklerin etkilenmesi interstitiel nefrit, renal tübüler asidoz ve hipostenürik idrar şeklindedir. İnterstitiel nefrit gelişimi olabilir. Nadiren otoimmun hepatit ve pankreatit gelişebilir. SS’lu hastalarda depresyon ve anksiyete gibi psikiatrik bozukluklar ile hipotroidi gibi endokrinolojik bozukların görülme sıklığı artmaktadır

İmmün Sistem Kontrolünün Mekanizmaları ve Düzenleyici T Hücreleri

Sakakura ve Nizhizuka 1969 yılında (21) çalışmalarında otoimmün hastalıklarda bir hücre tipinin etkinliğinden bahsetmişlerdir. Dick Gershon ise 1970 yılında (22) bu hücre tipini baskılayıcı hücre olarak adlandırmıştır. 1995 yılında Sakaguchi (13), IL-2’nin (α) alfa zinciri olarak bilinen CD 25’in CD4+ T hücrelerinin immünolojik toleranstaki rolünü göstererek yıllarca süren bir tartışmaya açıklık getirmiş ve araştırılması gereken yeni soruları ortaya koymuştur. Sakaguchi (23) CD25+ taşıyan fare hücrelerini ortamdan uzaklaştıran PC6I adlı monoklonal antikoru geliştirmiş ve bu antikoru BALB-c nu/+ farelerin dalak ve lenf nodlarından hazırlanan CD25+ taşıyan CD4+ T hücrelerini ortamdan uzaklaştırmak için kullanmıştır. CD25 taşımayan süspansiyonu, BALB-c atimik nude (nu/nu) farelerine adoptif transfer ederek farelerin birçok otoimmün hastalık geliştirdiğini ortaya koymuştur. CD4+ CD25+ T hücrelerinin aynı farelere adoptif transferi ile otoimmün hastalıkların engellendiğini göstermiştir. 2001 yılında, bu çalışma sonrası CD4+ CD25+ T hücreleri “Düzenleyici T hücreleri” olarak adlandırılmış ve yeni bir T hücre alt grubu olarak ortaya konulmuştur. Baskılayıcı hücreler zaman içerisinde CD4+ CD25+ düzenleyici T hücreleri (Treg) olarak anılmaya başlanmıştır (24). Düzenleyici hücreler CD4+ CD25+ Foxp3+ olarak timustan köken alarak gelişirler ve dolaşımda yaklaşık %8-10 civarında bulunmaktadırlar. Vücutta gelişen otoantijenlere karşı oluşacak immün yanıtı baskılayarak, otoimmün hastalıkları engellemektedirler. Timustan gelişerek primer lenf nodlarına ulaştıklarında tekrar otoantijenlere karşı aktive olurlar ve bölünerek antijen spesifik olarak çoğalırlar. Doğal CD4+ CD25+ Foxp3+ T hücrelerinin fonksiyon bozukluğunda ya da genetik olarak Foxp3’e müdahale edildiğinde IPEX (immunodysregulation, polyendocrinopathy, entropathy, X-Linked syndrome) meydana geldiği, bunun birçok otoimmün hastalığı ortaya çıkardığı ve şiddetli alerjik reaksiyonlara yol açtığı gözlenmiştir

CD4+CD45RBdüşük populasyon içinde CD25- hücrelerde düzenleyici aktiviteye sahip hücreler olarak tanımlanmıştır (17). Son günlerde Treg hücrelerinin IL-10 ürettiği ve TGF-ß salgıladığı belirtilmiştir. Bu hücreler kültürde üretilmiş ve CD25 eksprese etmiş hücrelerdir. IL-10 Treg hücreleri in vitro koşullarda naif T hücre çoğalmasını inhibe eder, lenfopenik konakçılarda in vivo koşullarda deneysel olarak otoimmüniteyi baskılar ve CD4+ CD8+ T hücre sayısını kontrol eder

Düzenleyici T hücreleri başlıca iki grup altında incelenmektedir (30). Bir grup doğal CD4+ CD25+ düzenleyici T (nTreg) hücreleri olarak adlandırılmıştır. n Treg’ler, timusta üretilip baskılayıcı T fonksiyonlarını periferde antijenle karşılaşmadan önce kazanmaktadırlar. nTreg’ler TCR pozitif seleksyon sonrası sınıf II MHC (major histocompatibility complex) öz (self) peptidlere kuvvetli olarak bağlanan hücre tipidir (31). Bir diğer grup ise adaptif Treg olarak adlandırılan ve periferde belirli şartlar altında oluşan hücre tipidir. Daha sonra konu üzerinde yoğunlaşan çalışma ve gözlemlere diğer düzenleyici hücre tipleri belirlenmiştir. Bunlar CD4+ CD25+ Foxp3+ T, IL-10 salgılayan Tr1, TGF-p salgılayan Tr3, Qa1-resticted CD8, CD8+ CD28- T, CD8+ CD122+ T, ve doğal öldürücü T hücreleri olmak üzere birçok alt sınıfta detaylı olarak incelenmiştir (10, 33).

CD25 hücre yüzey belirteci aktive olmuş T hücreleri ve bir çok hücre tarafından taşınmaktadır. Bu yüzden düzenleyici T hücrelerini, CD 25 taşıyan diğer hücre tiplerinden ayırmada farklı belirteçlerin varlığına ihtiyaç duyulmuştur. Bunlardan en önemlisi forkhead winged helix P3 (Foxp3) transkripsyon faktörüdür. Foxp3-/- farelerin otoimmün hastalıkları geliştirdiği düzenleyici T hücrelerinin ortaya çıkarılmasından önce bilinmekteydi. 2003 yılında Hori ve arkadaşları (34) yaptıkları çalışmada naif T hücrelerini Foxp3’ü kodlayan geni taşıyan retrovirüslerle transdükte ettiklerinde, naif T hücrelerinin düzenleyici T hücrelerine dönüştüğünü göstermiş ve sitotoksite deneyleri ile in vivo ve in vitro etkinliklerini bildirmişlerdir. Yapılan diğer çalışmalarla Treg hücrelerini diğer hücrelerden ayırmak için kullanılan ilave belirteçler GITR, PD-1, CTLA-4, CD40, B7-H1, B7-H4, OX40, Fr-4 ortaya konulmuştur.

Şunu da akılda tutmak gerekir ki Treg hücreleri immün cevabın düzenlenmesinde önemli rol oynamalarına rağmen yardımcı T tip1 (TH1) ve tip2 (TH2) hücrelerinin salgıladığı sitokinler de immün sistemin düzenlenmesinde önemli rol oynarlar.

Periferik T Lenfosit Tolerans

T Lenfosit Toleransı

Periferik T Lenfosit Toleransı

Kemik iliğinde oluşup timusta olgunlaşan T lenfositler perifere çıkarlar. Periferik dokularda self antijenin tanınması ile bu antijenlere karşı bir duyarsızlık oluşur (anerji) ve apopitozis ile T hücrelerinin ortadan kaldırılması gerçekleşir. T hücrenin aktivasyonu için en az iki sinyal gerekir. MHC üzerinde sunulan peptidin algılanması, ikincil ek uyarıcı sinyallerin varlığı (CD28, CD80, CD86 birleşimi, sitokinlerin varlığı gibi…) gerekir (Şekil 2.2.). İkincil sinyali olmayan T hücresi peptidi algılasa bile etkin hale geçmeyecek ya anerjik kalacak ya da apopitozise gidecektir. Ayrıca aynı peptit tarafından tekrarlayan uyarılar alan T hücresinde aktivasyonu izleyen apopitozise (AID) yönelme düzeneği yeterli aktivasyon ve anti apopitotik sinyal alamayan T hücresinin ölümü ile sonlanacaktır.

Ayrıca timusta eğitimden geçen hücrelerin bir kısmı perifere çıkarken düzenleyici T hücrelerine dönüşerek çıkarlar. Bu hücreler self antijene veya saldırgana karşı oluşan T hücre aktivasyonunu sitokin yolu ile veya direkt temas yolu ile baskılayabilirler. Düzenleyici T hücreler olarak ta adlandırılan bu hücreler hem timusta hem de periferde oluşabilirler. Bu hücrelerin çoğunun CD25 (IL-2 reseptör alfa ) molekülü gösterdikleri bilinmektedir. Bu hücrelerin bağışıklık sistemi nasıl inhibe ettiği konusunda çok az şey bilmekteyiz. Bazı düzenleyici yada baskılayıcı T hücreleri TGF-p ve IL-10 gibi sitokinlerle makrofajların veya lenfositlerin aktivasyonunu inhibe edebilmektedir. Ayrıca direkt olarak diğer lenfositlerle ve antijen sunan hücrelerle (APC) de temas kurarak inhibitör etki yaratabilmektedirler (16).
CD4+CD25+ T hücreler diğer hücreler gibi kemik iliğinden köken alıp alfa beta T hücre reseptörü (TCR) eksprese edip hem timus içinde hem de timus dışında bulunabilirler. Ontogenisi diğer T hücreleri gibi açık ve net değildir. Agonist ligant birlikte ifade eden TCR-transgenik farelerdeki gözlemler, TCR transgeniklerde CD4+CD25+ T hücre sayısının üretimini desteklemektedir

Başlangıçta, kolitisin kontrolünü sağlayan hücrelerin transfer edilen CD4+ CD45RByüksek hücreler olduğu sanılıyordu. Ancak daha sonra bu hücrelerin CD25 eksprese eden CD4+ CD45RBdüşük hücreler olduğu anlaşılmıştır. (CD45 T ve B hücrelerinde bulunur naiflerde yüksek, aktive ve hafıza hücrelerde düşük eksprese edilir. Hematopoietik hücrelerde ve özellikle de timositlerde eksprese edilir) .

Baskılayıcı T hücreleri ilk defa 1970’lerin başında farelerde tespit edilmiş ve antijen spesifik baskılayıcı faktörlerin salgılanması ile süpresyona neden olduğu düşünülmüştür. Daha sonra ise insanlarda Treg hücrelerinin non-spesifik mekanizma ile süpresyona neden olduğu tespit edilmiştir. Düzenleyici T hücrelerinin yüzey belirteçleri fazla olmadığından dolayı izolasyonlar güçtür.

Bagisiklik Sistemini Guclendirme

Bağışıklık Sistemi Hakkında Bilgiler

Bağışıklık sistemi enfeksiyona neden olan ve vücuda çeşitli yollardan girebilen mikroorganizmalarla savaşılabilmesi için oluşmuş bir sistemdir. Bağışıklık sistemi algılar, tanır, öğrenir ve hatırlar. En önemli özelliği, dışardan giren saldırganlara karşı (virüs, bakteri, mantar, parazit ve diğer çok çeşitli zararlı kimyasal madde içerenler) cevap oluşturmasının dışında, kendi antijenlerine karşı da cevapsız kalmasıdır. Yani kendisinden olanı, olmayandan ayırt edebilmesidir. Genel bir deyişle bağışıklık sistemi doğada olan veya yeni oluşan bütün antijenik özelliğe sahip maddeye, özgül yanıt geliştirebilme özelliğine sahiptir.

Bağışıklık sisteminin antijeni tanıması ve yanıt verebilmesi için kullandığı iki ayrı yol vardır. Bu yolardan ilki, doğal (innate = non-spesifik) bağışıklık ile sağlanır. Bu bağışıklık sistemi yabancıyı özgül olarak tanımaz. Bunun için bazı patern tanıyıcı reseptörler kullanır (Toll-like reseptörleri, çöpçü reseptörleri gibi). Bağışıklık sisteminin antijeni özgüllüğüne göre tanıdığı diğer yol ise, sonradan kazanılan (adaptif) bağışıklık sistemidir. Bu sistemde ise, özgül tanıma işlemlerini, adaptif bağışıklık sisteminde bulunan T ve B hücrelerinin reseptörleri sağlar. Yabancı madde bu yollarla tanındıktan sonra, ajana yönelik aktif moleküllerin yapımı ve hazırda olanların aktive edilmesi gerekir (kompleman sistemi, sitokin salınımı gibi). Daha sonra kemotaksis yolu ile bağışıklık sisteminin diğer etkin hücreleri (nötrofiller, eozinofiller, monosit veya makrofajlar, lenfositler, doğal öldürücü hücreler) ajanın girdiği bölgede toplanır ve fagositoz, sitotoksite, apopitozis tetiklenmesi, hücre lizisi gibi yollarla etkin olurlar.
Çok genel bir bakışla irdelenirse bağışıklık dizgesi 4 önemli aşamada görevini tamamlamaktadır. Bu evreler şöyle özetlenebilir:

1- Yabancı olanın algılanması ve tanınması. Burada antijene özgül tanımanın T ve B lenfositlerin yüzeyinde bulunan reseptörler (algaçlar) aracılığıyla olduğunu biliyoruz.

2- Ajana yönelik yanıtta önemli rol oynayacak aktif moleküllerin yapımı veya zaten hazır olanların aktive edilmesi. Burada, hazır olanlar için kompleman sistemini, yeni yapılanlar için antikorları, interlökinleri (IL-1, IL-2, IL-8, interferon), kemotaktik faktörler, mast hücrelerinden salınan lökotrienler ve diğer birçok aktif maddeleri sayabiliriz. (bağışıklık sistemini güçlendiren)

3- Etkin hücrelerin (nötrofiller, eozinofiller, monosit veya makrofajlar, lenfositler, öldürücü lenfositler v.b.) ajanın girdiği bölgede toplanmaları. Genel anlamıyla kemotaksis olarak tanımlayabileceğimiz bu olayın ajanın tipine göre ayarlandığınıda burada hatırlamak gerekir. Örneğin paraziter olaylarda daha çok eozinofiller bölgeye gelirken bakteriyel olaylarda nötrofillerin gelmesi gibi.

4- Ajanın fagositoz (nötrofiller, eozinofiller, monosit-makrofajlar), sitolizis (kompleman sistemi), hücresel toksisite (T lenfositleri, doğal öldürücü hücreler, monosit-makrofajlar) gibi mekanizmalarla yok edilmesi.

Yukarıda çok kısaca özetlediğimiz olaylar dizisindeki herhangi bir eksiklik, aksama, düzensizlik veya yanlış; tekrarlayan enfeksyonlardan maliğnite gelişimine yatkınlığa veya otoimmüniteye kadar giden olayların gelişimine yol açmaktadır.
Bağışıklık sisteminin hücreleri, kemik iliğinden köken alırlar. Kemik iliğinde oluşan hücreler, gelişimlerini tamamlamak için perifere çıkarak farklı dokulara yerleşirler. Gelişimleri esnasında da bağışıklık sisteminin kendinden olanı olmayandan ayırt edebilmesi için, eğitimden geçerler. Bu sayede kendi (self) antijenlerine karşı cevapsız kalabilirler. İmmün sistemin, kendi antijenlerine karşı cevapsız kalmasına immünolojik tolerans denir. İmmünolojik toleransta rol oynayan kazanılan bağışıklık sisteminin T ve B lenfositleridir. (bağışıklık sistemini güçlendirmek)
İmmünolojik toleransın işleyişini bilmek bazı faydalar sağlar.

1- Kendi antijenimize karşı tolerans oluşturabilmek

2- İstenmeyen immün reaksiyonları kontrol edebilmek (allerji, otoimmün hastalıklar, organ nakilleri vb.).
İki şekilde tolerans sağlanır.

1- Merkezi tolerans
2- Periferik tolerans


Merkezi Tolerans

Lenfositler, primer (birincil) lenfoid organlarda (kemikiliği ve timus) oluşup olgunlaşıncaya kadar geçen süre içinde kendinden olan (self) antijenlerle karşılaşabilirler. Self antijenlere karşı cevap oluşturmamak ve otoimmüniteye engel olmak için bir eğitime tabi tutulurlar. Bu nedenle gelişimlerinin erken dönemlerinde self antijenle karşılaştıklarında cevapsızlık veya apopitozis meydana gelir. Bir lenfosit, daha olgunlaşmadan self antijene reaksiyon vereceği anlaşılınca derhal ortadan kaldırılıp, çoğalıp farklılaşması engellenir. Bu olay negatif seçilim veya merkezi tolerans olarak adlandırılır.

Periferik Tolerans

Olgunlaşıp perifere çıkan lenfositler eğitimlerine burada da devam ederler. Olgun lenfosit, yabancı antijenle karşılaşınca immün yanıt oluştururken, self antijenle karşılaşınca delesyon veya anerji gösterir, (periferal dokularda) yanıt vermez. Hem T hem de B hücrelerinde, merkezi ve periferik tolerans görülür.