Meme Kanserinde Etkili Onkogenler

Meme Kanserinde Etkili Onkogenler

Meme kanserinin gelişiminde yüksek riske sahip hastalarda bağlantı analizlerine dayanan çalışmalar onkogenlerin ailesel meme kanserlerinde primer lezyonlarda yeri olmadığı, fakat tümör baskılayıcı genlerdeki resesif değişimlerin primer lezyon oluşumuna katıldığını gösteren çalışmalar vardır. Bu modele göre onkogenlerdeki değişimler daha sıklıkla tümör invazyonu veya metastaz ile ilişkili olabilirler. Çok adımlı tümorogenez hipotezinin benzeri bir model meme kanserleri için de düşünülebilir. Meme kanserinin ortaya çıkışına, ilerlemesine ve metastazına katılan bir çok faktörün varlığı bilinmektedir (61). Meme kanserlerinin bir bölümü bazı onkogenlerde ve tümör baskılayıcı genlerde meydana gelen çeşitli değişimler sonucu ortaya çıkar. Meme kanserinde heterozigotluk kaybı ve gen kopyalarının sayısındaki artış ile hiperplaziden duktal karsinoma in situ(DCIS)’ya geçişte ani artışlar gözlenir. Bu genetik değişimler tarafından etkilenen hücresel işlem yolları diğer birçok hücresel yol ile oldukça sıkı ilişkili olduğundan bu karmaşa nedeniyle teşhis ve tedavi uygulamaları da oldukça yavaş ilerlemektedir. Meme için ayırıcı özellikler taşıyan onkogenler vardır. Hem normal hem de kanserli meme dokularında çoğunlukla saptanan bu özel onkogenler ras, myc ve c-erbB-2 (veya HER2/neu) olarak sıralanabilir.
Meme kanseri heterojen bir hastalık olup genetik olarak nokta mutasyonları, kromozomal amplifikasyonlar, delesyonlar, yeniden düzenlenmeler, translokasyonlar ve duplikasyonları da içeren anormalliklerin progresif birikimi sonucu oluşur.
Meme karsinogenezisinin tam anlaşılabilmesi için büyüme, invazyon ve metastazla sonuçlanan hücresel program dönüşümüne neden olan genetik değişikliklerin bilinmesi gerekir. DNA’dan RNA’ya ve RNA’dan proteine aktarılan genetik bilgi akışında, herhangi bir adımdaki bozukluk meme karsinogenezisine neden olur.
Germline mutasyonlar tüm meme kanserlerinin sadece %10’luk kısmını oluştururken, meme kanserlerinin çoğu sporadiktir ve somatik genetik değişikliklerle oluşur.
Ailevi meme kanseri tüm meme kanserlerinin yaklaşık %20-%30’unu oluşturmaktadır. BRCA1 ve BRCA2 mutasyonları kalıtımsal meme kanserinin yaklaşık yarısını oluşturmaktadır. CHEK2, TP53, PTEN ve STK11 diğer şüphelenilen genlerdir. Yeni keşfedilen genler, ailevi meme kanserinin %5’in altında bir oranı oluşturmaktadır. Ailevi meme kanserinin yaklaşık yarısı hala açıklanamamıştır.

Kalitimsal Meme Kanseri

Kalıtımsal Meme Kanseri

Aile öyküsü meme kanseri için en önemli risk faktörlerinden biridir. Ailevi form meme kanserinin yaklaşık %20’lik bir kısmını oluştur. Ailevi kansere neden olan birçok gen yakın zamanda ortaya konmuştur. Meme kanseri gelişiminde duyarlı genler sağladıkları risk düzeyi ve sıklıklarına göre üç kategoride sınıflandırılmaktadır: Nadir görülen ama etkinliği yüksek genler, nadir ama orta düzeyde etkin genler ve düşük etkinlikli genler.
Meme Kanser Gelişimine Yatkınlık Yaratan Nadir Görülen, Etkinliği Yüksek Genler
Dominant geçişli ailevi meme kanser olgularının yarısına yakınınında BRCA1 ve BRCA2 mutasyonları gözlenmektedir. Bu mutasyon genel kadın populasyonunda meme kanser gelişme riskini 10-30 kat artırmakta, yaşam boyu meme kanser gelişimini yaklaşık %85 oranına çıkarmaktadır.
BRCA1 ve BRCA2’ye bağlı binden fazla germline mutasyon belirlenmiştir. Patolojik mutasyonu en sık daha kısa bir protein üretilmesine, ya da protein fonksiyonun değişmesiyle sonuçlanır (66,67). BRCA1 ilişkili meme kanseri, BRCA2 ilişkili ve sporadik meme kanserinden farklılık gösterir. BRCA1 ilişkili meme kanseri daha agresif karekterlidir, daha genç hastalarda görülülür, yüksek histolojik grade, yüksek proliferasyon oranı, anöploidi, ve ER(-), PR(-), HER2(-) (“triple- negatif’) karakteri daha yüksektir. BRCA1-ilişkili “triple-negatif’ fenotip “basal- like” gen ekspresyon paterni gösterir.
BRCA1 ve BRCA2 tümör supresör genler olup fonksiyonları genomik stabilitenin devamını sağlamaktır. Yaban tip BRCA1 ve BRCA2 mutasyonuna bağlı olarak heterozigotluk kaybı yaşandığında DNA onarımında defekt oluşur ve kanser gelişimine zemin hazırlanır.
BRCA1 ve BRCA2’nin DNA onarımındaki rolü BRCA ilişkili meme kanserinde terapötik hedefler için imkan sağlar. Platinyum ajanlarla DNA replikasyonu bloke edilebilir ya da PARP1 sellüler enzim inhibitörleri kullanılarak DNA onarımı için alternatif yollar sağlanabilir (70). Bu sınıfa giren diğer genler TP53, PTEN, STK11/LKB1 ve CDH1 genleridir. Bu genler meme kanser gelişme riskini 8-10 kat artırmaktadır. Hepsi de otozomal dominant geçiş gösteren, tümör supresör fonksiyonu olan genlerdir.
Meme Kanser Gelişimine Yatkınlık Yaratan Etkinliği Orta düzeyde, Az-sıklıkta Görülen Genler
Meme kanser gelişiminde orta derecede risk yaratan dört adet gen belirlenmiştir: CHEK2, TM, BRIP1 ve PALB2. Bu genlerin her biri mutasyona uğramış bireylerde meme kanser gelişimini 2- 3 kat artırmaktadır.
Bu genler kalıtımsal meme kanser olgularının %2,3’ünü oluşturmaktadır. Genel populasyonda mutasyon sıklıkları düşük (%0,1-%1) olduğundan ilgili çalışmalarda belirlenmeleri oldukça zordur.
Meme Kanser Gelişimine Yatkınlık Yaratan Etkinliği Düşük, Sık Görülen Gen ve Lokuslar
Meme kanseri olan kadınlarda %15-%40 oranında düşük risk paneline sahip yaklaşık on farklı allel ve lokus belirlenmiştir.
Çok sık görülmelerine karşın, bu genlere bağlı meme kanser gelişme riski oldukça düşüktür. Buna karşın, bu allel ve lokuslar muhtemelen diğer orta ve yüksek risk yaratan genlerle etkileşerek klinik olarak önemli hale gelmektedir. BRCA ailesi içinde EFGFR2, MAP3K1 tek nükleotid polimorfizmleri (SNPs) BRCA2 mutasyon varlığında risk artırıcı rol oynamaktadır.

Sebze ve Vitaminlerin Meme Kanserine Etkisi

Antioksidanlar, hem direkt, hem de dolaylı olarak ilaçların, karsinojenlerin, toksik radikallerin, ksenobiyotiklerin istenmeyen etkilerine karşı hücreleri koruyan maddelerdir. Doğal antioksidan kaynağı olan vitamin ve sebzelerin kullanımının meme kanseri riskini azalttığı gösterilmiştir.
Askorbik asit, a-tokoferol ve karotenoidleri içeren antioksidan besinlerin yüksek tüketimi ile ters ilişkilendirilmesi kadar, meyve ve sebze alımı ile meme kanseri riski arasındaki ilişkiyi destekleyen nispeten tutarlı bilgiler de vardır. Bu besinlerin prooksidan hücre aktivitesi ve antioksidan savunmaları arasındaki dengeyi değiştirerek oksidatif stres ve ROS (reactive oxygen species) üretimini etkilediğine dair bir hipotez vardır. ROS’lar normal hücre solunumu, hücre stresi ve inflamasyonu sonucu üretilir. Toksik ajanlardan etkilenim veya patolojik süreçte savunma mekanizmasındaki yetersizlik ROS’un yoğun üretimine neden olduğundan oksidatif stres oluşabilir. Lipit peroksidasyonu, protein değişikliği, membran hasarı ve mitokondrial hasar ve de kırılmalarına kadar varan DNA hasarı ile sonuçlanır.
Karotenoidlerden A vitamini hücre farklılaşmasında regülatör olarak rol oynadığı için hücrelerin malign forma geçişini önleyebilir. Retinol in vitro koşullarda insan meme kanseri hücrelerinin büyümesini önlemiştir. Diyetle alının a- tokoferol lipid peroksidasyonuna karşı korur ve steroidlerin neden olduğu karaciğer hücre hasarı ve tümör gelişimine karşı kullanılabilir. Ancak; Vitamin C ve E'nin artmış lipid peroksidasyon ve serbest radikallere karşı savunmada yetersiz kaldığı belirtilmiştir. Riboflavin, niasin suda eriyen vitaminlerdir. Flavin mononükleotid (FMN) gibi aktif koenzim formlarında ve flavin adenin dinükleotid (FAD) halinde hazır bulunan riboflavin, solunum zinciri yoluyla enerji üretiminde ve sayısız metabolik yolda oksidasyon- redüksiyon reaksiyonlarına katılır (49). Niasin ve onun kofaktörü olan nikotiamid adenin dinükleotid (NAD) ve nikotiamid adenin dinükleotid fosfat (NADP) doku solunumunu kapsayan oksidasyon- redüksiyon reaksiyonlarının bir çeşidi olarak önemlidir. Nikotinamidin koruyucusu etkisi bir serbest radikal artıkçısı olmasından ve poli ADP-riboz sentetazın inhibisyondaki etkisinden ya da hücredeki NAD düzeyinin yüksekliğinden kaynaklanabilir (49). Tamoksifenin antiproliferatif etkileri protein kinazın inhibisyonuyla ve DNA sentezinde rol oynayan protein olan kalmodulinin bağlanması ile ilgili olabilir. Ek olarak, tamoksifen programlanmış hücre ölümüne doğrudan neden olabilir.

Meme Kanseri ve Kilo İliskisi

Meme Kanseri ve Kilo Vücut Ağırlığı İlişkisi

Obezite postmenopozal kadınlarda hem aşırı endojen östrojen seviyesi hem de meme kanserine yakalanma riski ile ilişkilidir. Obez olan postmenopozal kadınlarda sirküle olan östrojenin büyük çoğunluğu adipoz dokularda androjenin östrojene dönüşümüyle oluşur. Bu durum CYP19’la katalize olan in situ aromatizasyonun östradiol seviyesini dokularda, sirkülasyondaki östrojene göre daha etkili bir şekilde arttırmasıyla gerçekleşmektedir. Buna zıt olan bir ilişki obez ve premenopozal meme kanserliler arasında gösterilmiştir. Bu kadınlarda anovulasyonun sık olması daha düşük östrojen miktarıyla sonuçlanmaktadır.