Akciğer Kanseri Gelişimindeki Diğer Anormal Değişiklikler

Telomeraz etkinliği

İnsan telomerleri, özgün proteinlere bağlı TTAGGG dizi tekrarlarından oluşan kromozomların ucunda yerleşik, özelleşmiş yapılardır. Normal hücre bölünmesi esnasında telomerlerin kısalması hücrenin deyim yerindeyse “yaşlanmasına” ve sonunda ölmesine kadar giden bir süreci başlatır. Telomerler normal kök hücrelerinde telomeraz adı verilen enzimlerle hayatta kalırlar. Ancak, telomerazın aşırı ifade edilmesi insan hücrelerinin ölümsüz olmasına ve kanser patogenezine yol açar. Telomeraz RNA ve çeşitli proteinlerden (enzimatik) oluşan bir karmaşımdır ve bunun katalitik alt ünitesi olan insan telomeraz ters transkriptaz (hTERT)’ın tümörlerdeki ektopik ifadesi hücresel ölümsüzlük için önemli bir etmendir. Telomeraz etkinliği sayesinde heksamerik tekrarlar yeniden oluşmakta, böylece telomerin kısalması telafi edilebilmekte ve potansiyel olarak “ölümsüz” hücre meydana gelmektedir (19). KHAK’li tümörlerin yaklaşık %100’ünde ve KHDAK’li tümörlerin de %80 ila %85’inde yüksek seviyede telomeraz etkinliği bulunduğu gösterilmiştir. KHDAK’lerindeki ileri evrelerde yüksek telomeraz etkinliği ve kontrolsüz hücre çoğalması olduğu gösterilmiş, Evre I KHDAK’lerinde ise hTERT mRNA’sının aşırı ifade edilmesi kötü prognoz ile ilişkilendirilmiştir (89). Capkova ve ark.’nın yaptığı çalışmada, hTERT ifadesinin erke evre akciğer kanserlerinde artmış olduğu gösterilmiştir (90). Telomeraz etkinliği veya ifadesi tümör hücrelerinde olduğu gibi öncül habis hücreleri de tespit etmek için potansiyel bir belirteç olduğundan antitelomeraz ilaçları geliştirilmektedir.

Apoptozdaki başarısızlıklar

Normal hücrelerin aksine, tümör hücreleri programlı hücre ölümü olan apoptozdan kaçmanın yolunu bulmuşlardır. Hücrenin apoptotik özelliğinin kaybolması nedeniyle akciğer kanseri hücreleri kemoterapi ve radyoterapiye dirençli hale gelebilir. Apoptotik sinyal yolağındaki birçok molekül, akciğer kanseri hücrelerinde anormaldir. Bunlardan belki de en çok bilineni p53’tür. Bir diğer antiapoptotik gen olan BCL2’nin KHAK’lerinde (%75 ila %95) ve bazı KHDAK’lerinde (skuamöz hücreli karsinomlarda %25 ila %35 ve adenokarsinomlarda yaklaşık %10) aşırı miktarlarda ifade edildiği görülmüştür. Bundan başka, hücre dışı matris proteinlerinin KHAK’inde hücreleri kemoterapinin neden olduğu apoptoza karşı β1 integrin–uyarımlı tirozin kinaz etkinliği üzerinden koruyabileceği de gösterilmiştir (91). Ayrıca Fas (CD95) ve bunun ligandı olan FasL, apoptotik yolakta önemli bir rol oynar ve akciğer kanserinin patogenezinde de yer alır. Akciğer kanserinde Fas ligandının ifade edildiği ancak almacın ifade edilmediği görülmüştür.

Metastaz ve anjiyogenez

Birincil akciğer kanserlerinde metastazı etkileyen hücre adezyon molekülleri de dahil olmak üzere birçok potansiyel etmen çalışılmıştır. Örneğin, promotörün aşırı metillenmesi nedeniyle E-kaderin’in ifadesinde azalma meydana gelebilir ve tümör farklılaşması, artmış lenf nodu metastazı ve KHDAK’li hastalarda zayıf prognoz ile ilişkilendirilir. Akciğer adenokarsinomu olan hastalarda α3 integrin’in ifadesinin azalmış olması zayıf prognoz ile ilişkilendirilmiştir. CD44 eş yapıları da akciğer kanserinin metastazı ile ilişkilendirilebilir. Matris metalloproteinazlar da stromal bozunmaya yol açarak akciğer kanseri istilasında rol oynamaktadır: KHAK’lerin yaklaşık %50’sinde ve KHDAK’lerin de yaklaşık %65’inde Gelatinaz A’nın ifade edildiği bulunmuştur