İlac Katki Maddeleri ve Alerji

İlaç Katkı Maddeleri ve Alerji

Uzlaşı raporları ve klasik kitaplarda, ilaçlardaki koruyucuların ve katkı maddelerinin nadiren immunolojik ilaç reaksiyonlarına yol açtığı belirtilmektedir. Özellikle yapısal olarak birbiriyle ilişkisiz ilaçların kullanımının ardından ortaya çıkan aşırı duyarlılık reaksiyonlarında, söz konusu ilaçların ortak katkı maddesi içerip içermedikleri prospektüslerinden yararlanılarak dikkatlice incelenmelidir. Hastada daha evvel aşırı duyarlılık reaksiyonuna yol açan bir ilaç, farklı bir ticari isimde ya da formulasyonda kullanılırken tolere edilirse veya etken maddenin saf haliyle ya da farklı formuyla yapılan ilaç deri ve provokasyon testleri negatif sonuçlanırsa aşırı duyarlılık reaksiyonlarının ilaç içindeki katkı maddesi ya da koruyuculara bağlı gelişmiş olabileceği akılda tutulmalıdır.
Çocuklarda beta laktam alerjisi sıklığını araştıran bir çalışmada beta laktam grubu bir antibiyotik kullanımı sonrası aşırı duyarlılık reaksiyonu şüphesiyle başvuran olguların sadece %0.9’unda ilacın katkı maddesine karşı intolerans saptanmıştır. Öte yandan Avrupa’da çocuklarda en sık reçete edilen antibiyotik grubu olan amoksisilin klavulonat ile ilgili olarak yürütülen bir başka çalışmada ise amoksisilin klavulonatın süspansiyon formunun içinde koruyucu olarak bulunan sodyum benzoatın non immun yolla ilaç alerjisi benzeri reaksiyonlara yol açabildiği gösterilmiştir.

Multipl İlaç Aşırı Duyarlılık Sendromu

Multipl ilaç aşırı duyarlılık sendromu, çeşitli ilaçlara bağlı olarak ortaya çıkan farklı formlardaki yan etkileri tanımlamak için kullanılmaktadır. Bazen multipl ilaç intoleransı olan hastalar için kullanılsa da çoğunlukla aralarında yapısal ilişki olmayan ilaçlara karşı gelişen, tekrarlayıcı özellikteki immun aracılı reaksiyonları tanımlamak için kullanılır. Tanımdan da anlaşılacağı üzere çapraz reaktivite bu durumların dışında tutulmaktadır.
 Etkin bir şekilde dökümente edilmiş ilaç alerjisi olan hastaların yaklaşık %10’unda multipl ilaç alerjisi vardır. Farklı ilaçlarla ortaya çıkan reaksiyonlar arasında yıllar olabilir ve yine klinik bulgular farklılık gösterebilir. Ayrıca reaksiyonların immun mekanizmaları da farklı olabilir (Ig E aracılı ya da T hücre aracılı). Multipl ilaç aşırı duyarlılık sendromu olan hastaların çoğunda ilaçlardan en az birine karşı daha ağır reaksiyonlar gelişmektedir.
Bu sendromun altta yatan patomekanizması bilinmese de bu hastalarda küçük moleküler bileşiklere karşı tolerans mekanizmasının başarısız olduğu düşünülmektedir.

İlac Alerjisinde Carpraz Reaktivite

İlaç Alerjisinde Çarpraz Reaktivite

Çapraz reaktivite, bir ilaca karşı duyarlılığı olan kişinin benzer yapıdaki başka bir ilaca karşı da reaksiyon gösterebilmesi olarak ifade edilir. Bu konu özellikle beta laktam grubu antibiyotikler için önemlidir. Bu grup antibiyotikler, yan zincirlerinde farklılıklar taşıyabilmelerine rağmen ortak bir beta laktam halkasına sahiptirler ve bu nedenle aralarında değişik derecelerde çapraz reaktivite söz konusudur.
Genelde benzilpenisiline duyarlı olan kişiler ampisilin, amoksisilin ve kloksasiline karşı da reaksiyon verirler. Bir grup kişide ise benzilpenisiline duyarlılık olmadığı halde amoksisiline karşı duyarlılık saptanmış ve bu durum amoksisiline karşı selektif yanıt olarak ifade edilmiştir. Bu durum amoksisilinin yan zicirine karşı spesifik yanıtla açıklanmaktadır.
Beta laktam grubu ilaçlar arasındaki çapraz reaktivite eş oranlarda değildir. Penisiline duyarlı olan kişiler aynı oranda sefalosporinlere ya da sefalosporinlere duyarlı olan kişiler aynı derecede penisilinlere duyarlı değillerdir. Yan zincir spesifik Ig E antikorları gösterildiğinden beri sadece penisilin ya da sadece sefalosporin grupları içinde, penisilin ile sefalosporin grupları arasında ve sefalosporinlerle monobaktamlar gibi daha uzak gruplar arasında (aztreonam ve seftazidim gibi) selektif yanıtlılık ve çapraz reaktivite durumları dikkate alınmalıdır.
Sefalosporinler değerlendirildiğinde, penisilinlere karşı daha benzer yapısal özellikler taşıdıkları için 1. kuşak sefalosporinlerin tamamının çapraz reaktivite potansiyelini taşıdıkları oysa 2. ve 3. kuşak sefalosporinlerin yapılarındaki farklılıktan dolayı penisilinlere karşı çapraz reaktiviteyle büyük oranda ilişkisiz oldukları görülmektedir.
Sefalosporinlerin kendi aralarındaki çapraz reaktivite durumuna bakıldığında R1 pozisyonlarında eş yan zinciri paylaşan seftriakson, sefotaksim ve sefepim arasında önemli çapraz reaktivite saptanmıştır. Bu üç sefalosporinle, seftazidim ve sefuroksim arasında da R1 yan zincirleri birbirlerine benzer olduğu için çapraz reaktvite oranı yüksektir. Bunla beraber bazı hastalarda da farklı yan zincire sahip sefalosporinler arasında çapraz reakivite görülmektedir. Bu durum bu sefalosporinlerin ortak kimyasal yapılarına karşı antikorların yönlenmesiyle açıklanır.
Diğer beta laktamlarla penisilin arasındaki çapraz reaktiviteye bakıldığında penisilin alerjisi olan çocuk ve erişkinlerde meropeneme karşı duyarlılık oranı %0.9 olarak bulunmuştur (88,89). Penisilin alerjisi olanlarda aztreonamın iyi tolere edildiği ancak aztreonamla benzer yan zincir taşıyan seftazidim arasında çapraz reaktivite görülebildiği gösterilmiştir.

İlac Provokasyon Testi Nedir

İlaç Provokasyon Testi (İlaç Alerji Testi) Nedir

İlaç provokasyon testleri, ilaç aşırı duyarlılık reaksiyonu tanısının konulması amacıyla bir ilacın kontrollü şekilde tıbbi gözetim altında uygulanmasıdır. Bu ilaç, şüpheli ilacın kendisi, farklı içerikte bir alternatifi ya da farmakolojik veya yapısal olarak benzeri olabilir (79). Bazı kaynaklarda İPT yerine ilaç challenge (sınama), kontrollü challenge, test dozu, kademeli challenge gibi terimler de kullanılmaktadır.
İlaç provokasyon testi, ilaç alerjisi tanısında altın standart olarak kabul edilmektedir. Her ne kadar özellikle erken tip beta laktam alerjisi tanısında deri testleri bir ölçüde tek başlarına tanı koymaya yardımcı olsalar da özellikle T hücre aracılı reaksiyonlardaki düşük duyarlılıkları, İPT’lerin önemini arttırmaktadır.
Endikasyonları: Hikayesi ilaç aşırı duyarlılık reaksiyonunu düşündürmeyen ya da tutarsız olan hastalarda bu tanıyı elemek, hasta için alternatif ve güvenli bir ilacı bulabilmek, her biri test edilmesi gereken çeşitli ilaçların varlığında reaksiyondan sorumlu olma ihtimali en düşük olanla başlamak, ilişkili bir ilaçla çapraz reaktiviteyi değerlendirmek, kesin bir tanı oluşturmak
Kontrendikasyonları: a) İlaca bağlı kontrendikasyonlar: Kullanımda olmayan ya da zayıf etkinliği olan ilaçlarda doğru bir testin garantisi olmadığı için İPT yapılmaz.
Hastaya bağlı kontrendikasyonlar: Hastanın onam formunu imzalamaması, İPT nin potansiyel risklerinin ilacın yol açtığı patolojiye göre daha ciddi sonuçlar doğurabilmesi, kontrol altında olmayan diabetes mellitus gibi özel durumların varlığı, hipertansiyon, hipertroidi, aritmi gibi adrenalin kullanımının kontrendike olabileceği hastalıkların olması, çocuk ya da ebeveynlerindeki psikolojik değişiklikler.
 Önceki ilaç reaksiyonuna bağlı kontrendikasyonlar: Generalize büllöz fiks ilaç erupsiyonları, Akut Generalize Egzantematöz Püstülozis, Stevens Johnson Sendromu, Toksik Epidermal Nekrozis, Ağır Anafilaksi, ‘Drug Rush With Eosinophila and Systemic Symptoms’, sistemik vaskülit, spesifik organ tutulumları ( kanda sitopeni, hepatit, pnömoni, nefrit) ve ilaca bağlı gelişen oto immun hastalıklar (Sistemik lupus eritematozus, büllöz pemfigoid, pemfigus vulgaris) (İlaç ve gıdalarla provokasyon testi).
Hastada ateş, kusma, kronik ürtiker ya da kontrol altında olmayan astım varlığında test ertelenebilir.
İlaç provokasyon testi öncesinde yapılması gerekenler: Test öncesi hastadan ve/veya ebeveynlerinden mutlaka yazılı bilgilendirilmiş onam formu alınmalıdır. Bu yasal bir sorumluluktur. Bu formda testin neden gerekli olduğu ve test sırasında ortaya çıkabilecek reaksiyonlar hakkındaki bilgilerin eksiksiz belirtilmiş olması gerekmektedir.
Îlacın ya da alternatiflerinin hasta için gerekliliği, özellikle kronik hastalığı olanlarda ilacın kesilmesi ya da alternatif ilaç uygulanmasıyla altta yatan hastalıkta herhangi bir kötüleşme olup olmayacağı değerlendirilmelidir.
Test yapılacak kişi sağlıklı bir gününde olmalı ve o gün için herhangi bir başka ilaç kullanmamalıdır. Kesin ispatlanmış olmamakla beraber kısa etkili antihistaminikler 3 gün, uzun etkili antihistaminikler 14 gün önceden kesilmelidir. Üç haftadan uzun süre kortikosteroid kullanılmışsa testle arasında en az bir haftalık zaman aralığı olmalıdır. Bunun dışındaki kortikosteroidlerin ise 3 gün önceden kesilmesi yeterlidir. Test NSAÎÎ ile astım arasında ilişkili ise montelukastın 3 gün önceden kesilmesi gerekir (82). Özellikle pediatrik yaş grubunda sık kullanılan öksürük şurubu ya da ateş düşürücülerinin de karışıklık yaratmamaları için testten 3 gün önce kesilmeleri gerekir. Test deneyimli bir personel tarafından (doktor ya da hemşire) hastane koşullarında yapılmalıdır.

İlac Alerjisi Laboratuar Testleri

İlaç Alerjisi Laboratuar Testleri

Rutin laboratuar testlerinin ilaç alerjisi tanısında katkısı çok sınırlı olup daha çok sistemik ya da organ spesifik tutulum varlığında başvurulmalıdır. Îlaç alerjisi şüphesi olan tüm hastalara uygulanmalarına gerek yoktur.
Erken tip aşırı duyarlılık reaksiyonlardan anafilaksiye klinik olarak tanı konulsa da; reaksiyonun 1-4. saatinde alınan kan örneğindeki total triptaz seviyesinin yüksek oluşu ve reaksiyondan en az 2 gün sonra kontrol değerinin bazal seviyelere düştüğünün gösterilmesi tanıda yardımcı olabilir.
Geç tip reaksiyonlarda ise laboratuar testleri, reaksiyonun şiddeti ya da iç organ tutulumu hakkında bilgi verebilir. Kan sayımında eozinofili olması immun aracılı bir aşırı duyarlılık reaksiyonunu desteklerken, hipertransaminazemi varlığı karaciğer tutulumuna işaret eder. Atipik cilt lezyonlarında biyopsi yol göstericidir. Nadir olarak karşılaşılan Ig G aracılı Tip 2 ya da Tip 3 reaksiyonlarda coombs testi immun hemolitik anemi tanısında yardımcı olur. Benzer şekilde Serum hastalığı sendromunda kompleman seviyeleri (C3,4,CH50) ve immun komplekslerin değerlendirilmesinden tanıda yararlanılır. Ancak negatif sonuçlar hastalığı ekarte ettirmez.

İlac Alerjisinin Tanisi

İlaç Alerjisinin Tanısı
İlaç alerjisi tanısında öykü, fizik muayene, non spesifik laboratuar testleri, deri testleri ve ilaç provokasyon testlerinden (İPT) faydalanılmaktadır.

Öykü
Günlük pratikte ilaç alerjisi tanısını koymak bazı zorluklar taşır. Klinik bulguların değişkenlik göstermesi, bazı ilaç alerjisi reaksiyonlarının altta yatan immunopatolojik mekanizmaların yeteri kadar aydınlatılamamaları, klasik Gell ve Coombs sınıflamasına uymamaları ve daha sonra anlatılacak olan ilaç testlerinin belli kısıtlamaları oluşu ve bazı ilaçlar için standardize olmamaları bu zorluklardan bazılarıdır. Bu nedenle tanıda ayrıntılı bir öykü alma önem taşır.
Öyküde sorulması gereken sorularla ilgili olarak ‘European Network of Drug Allergy’ tarafından bir rehber yayınlanmıştır ve kullanımı konusunda yaygın kabul görmüştür (58). Bu sorular öncelikle semptomatolojiye hitap eder. Şikayetlerin ilaç alerjisi ile uyumlu olup olmadığı sorgulanır. Ardından daha önce sorumlu ilacın kullanılıp kullanılmadığı, son dozla şikayetlerin başlangıcı arasında geçen süre, tedavinin sonlandırılmasıyla semptomların gerileyip gerilemediği gibi semptomların kronolojisi ile ilgili sorular yer alır. Bu sorularla reaksiyonun gerçekten sorumlu tutulan ilaçla ilişkili olup olmadığı araştırılır ve altta yatan olası immun mekanizma aydınltılmaya çalışılır. Daha sonra çapraz reaktif ya da yapısal olarak farklı ilaçların kullanımıyla benzer şikayetlerin oluşup oluşmadığını belirlemek için gerek reaksiyon anında kullanılan diğer ilaçlar gerekse aynı gruptan herhangi bir ilacın hiç uygulanıp uygulanmadığı sorulmalıdır. Hastada ya da ebeveynlerinde ilaçla ilişkili olsun ya da olmasın alerjiyi düşündüren hastalıkların olup olmadığı da hastanın ilaç alerjisi için riskini belirlemek adına sorulacak sorular arasında olmalıdır.
Fizik Muayene
Olası ilaç alerjisi reaksiyonundan yakınarak klinisyene başvuran hastalar ya akut dönemde ya da çoğunlukla bulguların tamamen gerilediği geç dönemde değerlendirilmektedir. Geç dönemde başvuran hastaların fizik muayenesinde ilaç alerjisinde görülebilecek fizik muayene bulgularından daha çok hastada olabilecek ek hastalıklara (astım, atopik dermatit, kistik fibrozis, immun yetmezlik) yönelik bulgular gözlenir. Geç dönemde başvuran hastalara reaksiyonun akut dönemi sırasında lezyonlarının fotoğraflarını çekmeleri önerilmelidir.
Akut dönemde başvuran olgularda ise deri ve mukozaları içine alacak şekilde sistemik ayrıntılı muayene yapılmalı ve lezyonlar ayrıntılı bir şekilde not edilmelidir. Ateş, lenfadenopati gibi sistemik bulguların varlığı değerlendirilmelidir. Ek organ tutulumu açısından solunum sistemi ve batın muayenesi yapılarak pozitif bulgular (stridor, akciğere ait ral ya da ronküs, hepatomegali) kaydedilmelidir. Ancak saptanacak hiç bir bulgunun ilaç alerjisine özgü olmadığı gözönünde tutulmalıdır.

İlac Alerjisi Risk Faktorleri

İlaç Alerjisi Risk Faktörleri

İlaç alerjisinin klinik olarak ortaya çıkmasında çeşitli faktörler rol oynamaktadır. Bunlar, ilacın kendisine ait faktörler, tedavi rejimine ait faktörler ve konağa ait faktörler olarak sınflandırılırlar.
İlaca Ait Faktörler
Günümüzde çok sayıda değişik ilaçlar kullanılsa da; alerjik reaksiyonlardan sorumlu olanlar daha küçük bir gruptur (46). Antibiyotikler, antiepileptikler, anti HIV ilaçlar, genel ve lokal anestetikler ilaç alerjisi reaksiyonlarının büyük kısmından sorumludurlar. Non steroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ) ve radyokontrast maddeler de ilaç alerjisi benzeri reaksiyonlara yol açabilirler. Ancak her iki ilaç da genelde non immunolojik yolla etkilerini gösterdiği için onları daha genel bir tanım olan ilaç aşırı duyarlılık reaksiyonları içinde sınıflamak daha doğru olacaktırİlacın yapısı gereği reaktif olması (hapten hipotezini destekler şekilde) immun reaksiyonu uyarmasını kolaylaştırır. Beta laktam grubu antibiyotikler bu konudaki en önemli örneklerdir. İlacın sık kullanımı duyarlılaşmayı arttıran başka bir etkendir (48). İlaç yapısında makromoleküler kontaminant kalıntıların ya da yardımcı maddelerin olması eriyebilirliği arttırarak ilaç alerjisi oluşumuna katkıda bulunur (49). Çapraz epitoplara maruziyet de ilaç alerjisi için risk faktörlerindendir.
Tedavi Rejimine Ait Faktörler
İlacın aralıklı ve tekrarlayıcı şekilde kullanılması aralıksız tedaviye göre duyarılaştırmayı daha çok arttırır gibi görünmektedir (50). Elde yeteri kadar kanıtlanmış veri olmasa da parenteral yolun oral yola göre daha immunojenik olduğu düşünülmektedir. İlacın cilde topikal uygulanması da önemli bir duyarlılaşma yoludur.
Konağa Ait Faktörler
Hastanın kistik fibrozis ya da immun yetmezlik gibi uzun süre ya da sık ilaç kullanmasını gerektirecek hastalığa sahip olması ya da enfeksiyoz mononükleoz ve AIDS gibi hastalıklar sırasında sırasıyla aminopenisilin veya sulfonamid grubu ilaçlar kullanması ilaç alerjisi reaksiyonuna maruz kalma riskini arttırır. Atopi ilaç alerjisi riskini arttırmaz ancak atopisi olan bireyler ağır ve fatal penisilin anafilaksisi için risk taşırlar (54). Hastanın önceden aynı ya da çapraz reaktif bir ilaçla reaksiyon geçirmiş olması ya da antibiyotik duyarlı bir ebeveyne sahip olması ilaç alerjisi riskini arttırır. Bunun yanısıra hastanın multipl ilaç alerjisi olması ya da yapısal olarak ilişkisiz bir ilaçla dahi reaksiyon geçirmiş olmasının da ilaç alerjisinde risk faktörü olabileceği belirtilmiştir. Bazı ilaç alerjilerinde ise genetik yatkınlığın rol oynadığı saptanmıştır (HLA-B*5701 Abacavir duyarlılığı).

İlaç Alerjisinin Siniflandirilmasi

İlaç Alerjisinin Sınıflandırılması

Îlaç alerjileri, altta yatan immun reaksiyonların tipine ve reaksiyonun ortaya çıkma süresine göre sınıflandırılabilir.
İlaç Alerjilerinin İmmun Reaksiyonun Tipine Göre Sınıflandırılması
Îmmun sistem başlangıçta hangi mekanizma ile aktive olursa olsun, ilaç immun sistem tarafından tanındıktan sonra farklı tipte bir çok alerjik reaksiyon başlatılabilir. Gell ve Coombs’un gerek ilaç aşırı duyarlılık reaksiyonlarını, gerekse diğer immun reaksiyonları sınıflandırdığı reaksiyonlar uzun süredir bilinmektedir. Bu sınıflama Ig E antikorlarının oluşumuna, antikor-kompleman fiksasyonuna ve inflamasyonun farklı formlarını yöneten T hücre reaksiyonlarına dayanmaktadır. Bu sayılan farklı hücreler ve antikorlar arasında yakın birliktelik olduğu unutulmamalıdır.
Bu sınıflamanın ilk kez yapıldığı yıllarda T hücrelerin fonksiyonel heterojenitesi hakkında bilinenler çok azdı. Günümüzde immun sistemin spesifitesi dışında bir çeşit hafızasının olduğu ve karşılaştığı yabancı moleküllerin özelliklerine göre farklı adaptasyonlar geliştirdiği görülmüştür. Bu fark gözetmenin değişik T hücre grupları tarafından sağlandığı görülmektedir. Bu yeni bilgiler ışığında klasik Gell-Coombs sınıflaması revize edilmiştir (35). Bu modifiye ve geniş sınıflamanın hastalık ağırlığını derecelendirmede, tedavide, diğer yapısal olarak ilişkili ilaçlarla çapraz reaktiviteyi belirlemede, doğal gidiş ve prognozu anlamada katkıları vardır. Benzer şekilde altta yatan immun mekanizmalar hakkında bilgi sağlamakta ve bu mekanizmaların hangi farklı hastalıklara yol açtığını göstermektedir. Öte yandan bu sınıflandırmanın in vivo ortamda gerçekleşen kompleks eylemlerin basitleştirilmiş bir gösterimi olduğu unutulmamalıdır. Îmmun sistem genelde dış etmenlere karşı savunmada farklı yaklaşımları kombine eder. Îmmun yanıt ne kadar kompleks olsa da çoğu aşırı duyarlılık hastalığında belli bir immun yanıtın eylemi domine ettiği görülmektedir.
Aşırı duyarlılık reaksiyonları kabaca incelendiğinde Tip 1, 2 ve 3 reaksiyonların antikor aracılı immun reaksiyonlar; Tip 4 alt gruplarının ise T hücre aracılı immun reaksiyonlar olduğu görülecektir.
Tip 1 aşırı duyarlılık reaksiyonlarının Ig E antikorları antijenik uyarı sonrası mast hücreleri ve bazofillerde degranülasyona yolaçarlar. Penisiline bağlı gelişen anafilaksi örnek olarak verilebilir.
Tip 2 reaksiyonlar sitolitik reaksiyonlardır. Hücre yüzeyindeki antijenlere karşı Ig G ve nadiren Ig M yanıtı vardır. Fagosit ve NK hücreleri gibi FcR+ hücreler efektör hücre olarak yer alırlar. Kinidine bağlı hemolitik anemi bu tip reaksiyonla oluşur.
Tip 3 reaksiyonlarda yine Ig G, immun reaktandır. Komplemanın katılımıyla ilaç spesifik immun kompleksler meydana gelerek serum hastalığı (sefaleksine bağlı), vaskülit ve ilaç ateşi gibi hastalıklara yol açarlar.

Tip 4a’da hücreler tarafından antijenin sunulmasıyla ya da direkt uyarıyla Th1 hücreler Interferon gama ve TNF alfa adlı sitokinleri üreterek makrofajları aktive ederler. Tüberkülin reaksiyonu ve (Tip 4c ile beraber) kontak dermatit bu grupta yer alırlar (35).
Tip 4b’de Th2 hücreler Tip 4a’dakine benzer antijen uyarsıyla IL-5, 4/13 salgılayarak eozinofilleri uyarırlar. Eozinofili ile beraber seyreden makülopapüler egzanteme bu tip reaksiyonlar yol açar (35).

İlac Alerjisi Nedir

İlaç Alerjisi Nedir

İlaca bağlı aşırı duyarlılık reaksiyonunun Immunglobulin (Ig) E ya da T hücre aracılı kesin, gösterilmiş bir immunolojik mekanizmayla meydana gelmesi ilaç alerjisi olarak tanımlanır (20). Çocukluk yaş grubunda ilaç alerjisi sıklığı ile ilgili kesin bir rakam vermek zordur. Geniş popülasyonda yapılan çalışmalarda hastaların kendi beyanları doğrultusunda bir rakama ulaşılsa da; bu hastalarda gerçek ilaç alerjisi sıklığını belirlemek için gerekli testler yapılmadığından net bir sonuç vermek mümkün değildir. Bunla beraber ilaç alerjisi reaksiyonlarının tüm TIR’ların %10’undan daha azını oluşturduğu söylenebilir.
İlaçların İmmun Sistem Tarafından Tanınması
Teröpatik ajanların nasıl immun sistemi aktive edebildikleri hala cevaplanması gereken bir sorudur (22). Antijenin immunopatolojik mekanizmaları aktive edebilmesi için stabil ve tercihen multivalan bir formda sunulması gerektiği daha 1940’lı yıllarda öne sürülmüştür (23). Büyük moleküler ağırlıklı ve çeşitli epitoplar içeren bazı ilaçlar bunu sağlayabilir. Yine az sayıdaki ilaçlar, tek epitopun multipl tekrarı sonucu efektör fazda IgE’nin çapraz bağlanmasını direkt gerçekleştirebilir. Bu konuda en iyi çalışılmış örnekler süksinil kolin ve nöromüsküler bloke edici ilaçların yapısına giren dört parçalı amonyum epitoplarıdır (24-26). Çoğu ilaç ise görece küçük yapıları nedeniyle tek başlarına bir immun yanıtı başlatamazlar. Bu ilaçların tam bir multivalan antijen olarak davranabilmeleri için öncelikle serumda ya da dokuda yer alan daha büyük yapıdaki taşıyıcı proteinlerine kovalant bağla bağlanmaları gerekir. Bu işleme haptenizasyon denir ve ilaçlar da hapten olarak davranırlar. Ağırlıkları 1000 Daltonun altında olan penisilinler haptenlere iyi bir örnektir. Bu işlemin sonrasında ortaya çıkan immun yanıt hümoral (spesifik antikorların üretimi ile), hücresel (spesifik T hücrelerin gelişimi ile) ya da her ikisi şeklinde olabilir. Küçük moleküler ağırlıktaki bazı ilaçların doğal hallerinde reaktif olmadıkları için enzimatik olarak ya da spontan parçalanmayla reaktif ara ürünlerine dönüştürülmeleri gerektiği ve ancak bu şekilde proteinlere bağlanabilecekleri gösterilmiştir. Bu konuda öne sürülen hipoteze prohapten hipotezi denmiş ve klasik hapten hipoteziyle bir ortak yol bulunması amaçlanmıştır (29-32). Bu hipoteze örnek olarak sulfametaksazol verilebilir. Bu arada oluşan ara ürünlerin tam kimliklerinin sıklıkla bilinmediği ve bunun da ilaç alerjisi tanısında doğru tanısal testlerin gelişmesini zorlaştırdığı gözönünde tutulmalıdır.
Bu konuda bir diğer mekanizma immun reseptörlerle farmakolojik etkileşmeyi ele alacak şekilde yakın zamanda tanımlanmıştır ve kısaca p-i konsept olarak ifade edilmektedir. Îlaç alerjisi gelişimi konusunda hapten hipotezinden faklılık taşımaktadır. Bu yaklaşım, ara ürünlerin oluşmasını ya da haptenizasyonu gerektirmemektedir. Îlaç T hücre reseptörüne non kovalan bağla bağlanır ve majör histokompatibilite kompleksi reseptörü aracılığıyla bir immun yanıtın gelişimini sağlar. Hafıza ve efektör T hücrelerinin direkt uyarılması söz konusu olduğundan daha önceden bir duyarlılaşma gerektirmez. Bu yönüyle süperantijen konseptini andırmaktadır. Îlaçlara karşı allerjik reaksiyonların ne oranda p-i; ne oranda hapten mekanizması ile geliştiği ise net değildir.