Frajil Bolgeler

Frajil Bölgeler ve Sınıflandırılması



Frajil bölgeler, ekspresyonlarını indükleyen ajanlara ve genel populasyondaki prevalanslarına göre iki gruba ayrılmaktadırlar.



a-) Nadir Gözlenen veya Kalıtsal Frajil Bölgeler (r-fra ) b-) Sık Gözlenen veya Yapısal Frajil Bölgeler (c-fra)



a-) Nadir Gözlenen veya Kalıtsal Frajil Bölgeler (r-fra)



Nadir gözlenen veya kalıtsal frajil bölgeler (r-fra) Mendeliyen kalıtımla kalıtılan, insan populasyonunda frekansı düşük olan buna karşılık metafazlarda yüksek oranda gözlenen spesifik bölgelerdir, örneğin FRA16B, Berenil ile indüklendiği zaman metafazların %90' mdan daha fazlasında gözlenir.



r-fra bölgeler, kendilerini indükleyen özel kültür durumlarına göre alt gruplara ayrılırlar. Ancak bu grupların en büyük olanı folik aside duyarlı olanlardır. Düşük folat ve timidin, Methotrexate (MTX), Flourodeoxyuridine (FudR) ve yüksek timidin durumlarında eksprese edilirler. En iyi bilineni Xq27.3 bandında yer alan frajil bölgedir. Frajil X olarak bilinir ve gen sembolü FRAXA' dır69. Diğer folik aside duyarlı r-fra bölgelerin klinik önemleri halen bilinmemektedir. Bununla beraber bazı çalışmalarda folik aside duyarlı r-fra bölgelerin, mental retardasyon gösteren bireylerde normal bireylere oranla daha fazla eksprese edildikleri gösterilmiştir. Diğer bazı r-fra bölgeler ile bazı hematolojik kanserler ve lenfomalar arasında da bağlantı kurulmaya çalışılmaktadır, r-fra bölgelerin son yayınlarda sayısının 30 olduğu bildirilmiştir. Ayrıca r-fra bölgelerinin sadece heterozigot durumu söz konusudur. Kromozomlarda yer alan r-fra bölgeler gerçek dinamik mutasyonlardır. Bunlar, CCG mikrosatellitlerin veya AT' ce zengin minisatellitlerin oldukça fazla uzamasında ortaya çıkarlar. Tekrar ünite sayısının normalden fazla artış göstermesi durumunda yani premutasyon oranından frajil bölgenin eksprese edildiği tam mutasyona neden olurlar. Tam mutasyonlar, genomik instabilite bölgeleridir ve genleri inaktive edebilirler.



b-) Sık Gözlenen veya Yapısal Frajil Bölgeler (c-fra):



Sık gözlenen frajil bölgeler (c-fra), r-fra bölgelerin aksine populasyonda sıklıkla gözlenen buna karşılık hücrelerde düşük oranlarda ortaya çıkan frajil bölgelerdir. Bunun yanısıra r-fra bölgeler sadece heterozigot durumda gözlenirken, c-fra bölgeler aynı hücredeki her iki homolog kromozomda da gözlenmektedir. Kromozomal düzensizliklere zemin hazırladıkları düşünülen otozomal lezyonlar, sıcak noktalar olarak ta kabul edilirler, c-fra bölgelerin son yayınlardaki sayısının 90 olduğu bildirilmiştir.



c-fra bölgelerin klinik önemleri hakkındaki bilgilerin az olmasına rağmen, onkogen ve protoonkogenlerin lokalize oldukları bantlarda ya da bunlara yakın bantlarda meydana gelmelerinden dolayı bu bölgeler ve kanser oluşum mekanizmaları arasında bağlantı kurulmaya çalışılmaktadır.



c-fra bölgeler aynı zamanda goril, şempanze, fare, rat ve köpeklerde de saptanmıştır. Bunların evrimsel önemleri incelenmiş ve primat kromozomlarındaki kırık noktaların çoğunun frajil bölgelerde ya da bu bölgelere yakın noktalarda olduğu ve gen bağlantı gruplarındaki c-fra bölgelerin ortaya çıkışının insana kadar korunduğu sonucuna varılmıştır.

Frajil X Sendromu Nedir

Frajil Nedir, Frajil X Sendromu



Bugün üzerinde yoğun çalışmaların yapıldığı, onkogenler ile yakın ilişkisi olduğu saptanan kromozomal frajil bölgeler, uygun in vitro koşullar altında kromozomun bir ya da her iki kromatidinde ortaya çıkan çoğunlukla boyanmamış gap, daha az sıklıkta kırık ve çok nadir gözlenen delesyonlar, multiradial oluşumlar ve asentrik fragmentler şeklinde tanımlanabilmektedir.



Frajil bölgeler, ilk kez 1965 yılında Dekaban tarafından gösterilmiş ve daha sonra 1969 yılında Lubs ve arkadaşları, X kromozomu üzerinde Xq27' de eksprese olan ve mental retardasyona neden olduğu saptanan frajil bölgeyi tespit etmişlerdir. Günümüze kadar frajil bölgelerle pek çok çalışma yapılmıştır. Fra (3)(p14), insanda saptanan en eski ve en sık gözlenen frajil bölge olması ile karakterizedir. Bununla birlikte insanda en çok gözlenen diğer frajil bölgeler 2q31, 6q26, 7q32, 16q23 ve Xp22' dir. Bunlara ek olarak pek çok frajil bölge daha belirlenmiş ve günümüze kadar bu sayı 120 dolaylarına çıkmıştır.



Frajil Bölgelerin Biyolojik Önemi



Frajil bölgelerin klinik önemi yıllarca tartışılıp değerlendirilmiştir. X'e bağlı mental retardasyonun en çok gözlenen tipi olan frajil-X (Xq27.3) dışında otozomal frajilitelerin herhangi bir fenotipik düzensizliğe yol açmadığı bilinmektedir. Bunun yanısıra X kromozomu üzerinde yer alan, nadir olarak gözlenen frajil bölgelerden FRAXF (Xq27-q28)' in de mental retardasyona neden olduğu fakat herhangi bir fenotipik anormalliğe yol açmadığı belirtilmiştir.



Frajil bölgelerin, bazı kanser türlerinde delesyon, duplikasyon ve/ veya translokasyon ile ilişkili kromozom kırıklarına yatkınlığı arttırdığı ileri sürülmektedir. Son yıllarda elde edilen deneysel veriler, kırılma bölgelerinde veya yakın bölgelerinde bulunan genlerin tümör oluşumunda rol oynadığını göstermektedir. 1990 yılında Yunis; 16 farklı mutajen ve kanserojen kullanarak yaptığı bir çalışmada 110 frajil bölge tespit etmiştir. Bu bölgelerden 73' ü kanser kromozom kırıkları ile, 21'i belli kromozomların bant ve subbantlarında haritalanmış olan onkogenler ile aynı bölgeye rastlamaktadır. Frajil bölgelerin, çeşitli mutajenik etkenlerin hedef bölgeleri olduğu, mutajen ve kanserojenlerin nokta mutasyonları şeklinde genomik değişikliklere yol açtığı ileri sürülmüştür. (Frajilite)



İnsan genomunda sık gözlenen FRA3B (3p14.2) bölgesi ile yapılan moleküler analizler, bu bölgenin bazı kanser tiplerinde yatkınlığı arttırdığını ortaya çıkarmıştır. FHIT tümör süpressör geni FRA3B bölgesi içerisinde yer alır ve bu gende meydana gelen bir frajilite ve/veya delesyon, genin inaktive olmasını sağlamaktadır.



Sık gözlenen diğer bir frajil bölge olan FRA7G (7q31.2)' nin; kolon karsinomaları, ovaryum adenokarsinomaları, renal hücre karsinomaları, baş ve boyun squamoz hücre karsinomalarında olduğu kadar akciğer ve prostat kanserlerinde de sık gözlenen 1 Mb' lık delesyon bölgesi içerisinde oluştuğu gösterilmiştir. FRA7G, insan kanserlerinde yüksek sıklıkta delesyona uğrayan bir bölge olup, insan caveolin 1 ve 2 genlerinin (CAV1 ve CAV2) bu bölgenin çevresinde yerleşik olduğu ve bunların tümör süpressör genleri olabileceği varsayılmaktadır.



16 no' lu kromozomun uzun kolu ise kanser genetiğinde büyük bir merak konusudur. Çünkü tümör hücrelerinde bu bölgede sık rastlanan kayıplar bulunmuştur. Bununla birlikte VVilm's tümörü için 16q26 bölgesinde ve familiyal lösemi için de 16q21-23.2' de yerleşik olan bir gen sorumlu tutulmuştur. Ayrıca, frajil bölgeler tümörlerde gen amplifikasyonuna yol açabilir ve bu bölgelerdeki DNA' nın viruslarm integrasyonunu kolaylaştırabileceği ileri sürülmüştür.



Frajil Bölgelerin Oluşum Mekanizması ve Frajilite



Frajil bölge ekspresyonunun gerçekleşmesinde, geciken replikasyon ve tamamlanamayan kromozom kondensasyonunun rol oynadığı yapılan DNA replikasyon çalışmalarında gösterilmiştir. Bu çalışmalardan elde edilen bulgulara göre, kromozoma ait yapısal bir anomali olan frajil bölgeyi ortaya çıkaran model, basit olarak iki aşamadan oluşmaktadır, ilk aşamada; hücresiklusunun S fazı süresince, çeşitli etkiler ile primer frajil bölgenin sahip olduğu tekrar DNA dizilerinin kompozisyonlarındaki farklılıkların oluşmasıdır. İkinci aşamada ise etkilenmiş bu frajil bölgeye ait DNA dizisi G2 aşamasına girmeden önce tamir edilemez ise, bu faza girmesi gecikecek ve dolayısıyla kromatin kondensasyonunun gerçekleşmesi ve ilerlemesi de engellenmiş olacaktır. Böylece frajil bölgelere ait bu DNA dizileri mitozda kromozom üzerinde gapların oluşumuna yol açacaktır.

Psikiyatrik ve Nöropsikiyatrik Hastalıklar



Psikiyatrik Hastalıklar



1960'lı yılların sonunda evlat edinilmiş şizofrenik çocukların biyolojik anne-babalarında şizofreni sıklığının yüksek bulunması, psikiyatride yeni bir çığır açmıştır. Bu ve daha sonraki çalışmalar, şizofreni ve diğer majör psikiyatrik bozukluklara yatkınlığın nedeninin kalıtsal bir faktör olduğunu desteklemiş ve yaygın olarak kabul edilmesine yol açmıştır. Yapılan son çalışmalarda, başta şizofreni olmak üzere birçok psikiyatrik ve nöropsikiyatrik bozuklukta tek bir genin değil birden fazla genin ortaklaşa rol oynadığı (poligeni) ve bu genlerin çevresel faktörlerle etkileşime girerek etkilerini fenotipte gösterdikleri (poligenik kalıtım) saptanmıştır.



Şizofrenik Bozukluk



Şizofreni, kişinin alışılagelmiş algılama ve yorumlama biçimlerine yabancılaşarak kendine özgü bir içe kapanım dünyasına çekildiği ruhsal bir bozukluktur, insanı, gençlik yıllarından başlayarak üretim dışına itebilen ve çevresiyle önemli uyumsuzluk ve çatışmaların yaşanmasına yol açan bu bozukluğun topluma maliyeti oldukça yüksektir. Şizofrenik belirtileri konu alan ilk metinler M.ö. 15. yüzyıla kadar uzanmaktadır. Şizofreninin dünya populasyonunun yaklaşık %1'ini etkilediği belirtilmektedir8'15,16. Genellikle 45 yaşın altında ortaya çıkar. Ancak son yıllarda yapılan araştırmalar, geç başlangıçlı şizofreninin sanıldığı kadar ender olmadığını göstermektedir. Şizofreni kadın ve erkekte eşit oranda görülür. Ancak en sık ortaya çıktığı yaş dönemi erkeklerde 15-25, kadınlarda ise 25-35 yaşlarıdır.



Pekçok çalışmada, düşük sosyo-ekonomik statüdeki kişilerde şizofreninin yaygın olduğu bulunmuştur. Bu durum iki farklı yaklaşımla açıklanmaya çalışılmaktadır. Birincisi; düşük sosyo-ekonomik sınıflarda yer alan kişiler infeksiyon, doğum öncesi bakım yetersizliği ve sıtrese karşı toplumsal desteklerinin zayıf olması gibi olumsuz koşullar nedeniyle şizofreniye yatkın hale gelmektedir, ikincisi, genetik yapılarında şizofreniye yatkınlık taşıyan ailelerde, kuşaklar boyunca düşük sosyo-ekonomik sınıflara doğru bir kayma olduğu ileri sürülmektedir. Şizofreni tanısı almış kişiler arasında evli olanların oranı toplum ortalamasının altındadır. Burada da iki farklı görüş ileri sürülmektedir. Yalnız yaşamak şizofreniye yatkınlığı arttı rabilmekte ya da bu kişiler hastalık nedeniyle aile kurmakta güçlük çekmekte ve daha sık boşanmaktadırlar.



Şizofreninin bilinen 5 tipi bulunmaktadır; bunlar katatonik, paranoid, deorganize, farklılaşmamış ve rezidüel tipleridir. Katatonik tip şizofreni; motor karışıklık, baygınlık, olumsuzluk, sertlik, heyecan, kişisel ihtiyaçlarını karşılayamama ve acı verici uyarıcılara karşı azalmış duyarlılık ile karakterize edilmektedir. Paranoid tipi; endişe, öfke, şiddet ve münakaşa, deorganize tipi; tutarsızlık, pişmanlık davranışları, el çırpma, kuruntu, hayal görme, uygunsuz gülmeler, kendine özgü davranış ve konuşmalar ve sosyal olarak içe kapanıklılık ile karakterize edilmektedir.


Farklılaşmamış tip şizofreni; bir alt tipinden daha fazla özelliklere sahiptir. Rezidüel tip şizofrenide ise hastalığın önemli belli başlı semptomları azalmıştır, fakat bazı özellikler örneğin hayal görme ve el çırpma davranışı mevcut olabilmektedir.



Şizofreni ile İlgili Genetik Çalışmalar



Genetiğin şizofrenide önemli bir yeri olduğu, ancak genetik etkenlerin tek başına etkili olmayıp çevresel etkenlerle birlikte şizofreni oluşumunda rol oynadıkları düşünülmektedir. Bu konuda aile ve ikiz çalışmaları, evlat edinme çalışmaları ile moleküler ve sitogenetik çalışmaları yapılmıştır.



Aile ve İkiz Çalışmaları



Bu konuda yıllardır birçok ülkede yapılan çalışmalarda, şizofreni gelişme riskinin, indeks vakaya olan biyolojik akrabalık derecesi ile arttığı gösterilmiştir. Bu risk, yüksek düzeyde paylaşılan genler ile ilişkilidir. örneğin, üçüncü dereceden akrabalar (kuzenler), genlerinin yaklaşık %12.5'ini paylaşırlar ve bunlarda şizofreni gelişme riski %2 dir. İkinci dereceden akrabalar (yarı kardeşler), genlerinin yaklaşık %25'ini paylaşırlarken %6'lık bir risk göstermektedirler. Birinci dereceden akrabalar ise (kardeşler, dizigotik ikizler) çoğu genlerin yaklaşık %50'sini paylaşırlar ve bunlar da %9'luk bir risk taşımaktadırlar. Monozigotik ikizlerde ise, genlerin %100'ü paylaşılmakta ve riskin %50 olduğu bildirilmektedir. Diğer taraftan genel populasyondaki ortalama riskin %1 olduğu bilinmektedir.