Karaciğer Nakli Sonrası Karşılaşılan Enfeksiyonlar ve Patojenler

Bakteriler
Bakteriler, karaciğer nakil hastalarında en sık rastlanan infeksiyon etkenleridir. Serilerde, tüm infeksiyonlar arasında %35 ile 70 arasında bildirilmiştir (62). Gelişen cerrahi teknik ve tıbbi bakıma rağmen karaciğer nakil hastalarında bakteriyel infeksiyonlar ciddi morbidite ve mortalite nedenidir. Bu hastalarda infeksiyon bulguları maskelenebileceğinden tanı zor olabilir. Operasyonun uzun sürmesi, operasyon sırasında çoklu transfüzyon gereksinimi, immunsüpresan kullanımının eklenmesi, bazı hastalarda tekrar operasyon gerekliliği, duct-to-duct anastamoz yerine Roux-en-Y anastamozunun kullanılması, uzun süreli yoğun bakım gereksinimi, uzun süre kateter kullanımı ve CMV infeksiyonu bakteriyel infeksiyon gelişiminde risk faktörleridir. Bakteriyel infeksiyon tipleri geçmiş yıllara göre değişkenlik göstermiştir. Ayrıca ajanlar açısından merkezler arasında da farklılık vardır. Birçok merkez gram negatif infeksiyonların tüm infeksiyonların yaklaşık %65’ini oluşturduğunu bildirirken bazı nakil merkezlerinde gram pozitif bakteri sıklığı daha yüksek bulunmuştur. Çoğu bakteriyel infeksiyon nakil sonrası ilk 8 haftada görülür. İnfeksiyon etkeni hastanın almakta olduğu antibakteriyel profilaksiye de bağlıdır. Karaciğer nakil hastalarında görülebilen bazı oportunistik patojenler ve özellikleri aşağıda belirtilmiştir.
> Legionella türleri: Legionella, solid organ alıcılarında önemli bir patojen olarak kabul edilir. Bazı merkezlerin verilerinde karaciğer nakil hastalarındaki bakteriyel pnömonilerde %38’e varan oranda Legionella türleri sorumlu tutulmuştur (66). Legionella pneumophila serogrup 1’in, insanlardaki lejnonellozislerin yaklaşık %70’inden  sorumlu  olduğu  düşünülüyor.  Legionella micdadei de immunsüprese hastalarda saptanmış patojenlerdendir. Pnömoni, en sık görülen klinik bulgudur. Hastaların %25-50’sine bol sulu diyare de eşlik eder. Kontamine hastane sularıyla salgınlar oluşabilir. Bazı uzmanlar, nakil hastası bakımı yapılan merkezlerde Legionella açısından rutin su kültürleri yapılmasını önerir (67). Legionella, rutin bakteriyel kültürlerde üremediği için şüphelenildiğinde, örnek gönderilirken laboratuar bilgilendirilmelidir. İdrarda Legionella antijen testi, kültüre yardımcı olması açısından yararlıdır. Legionella pneumophila serogrup 1 için sensitivitesi %70-80 ve spesifitesi %95’ten büyüktür.
>   Listeria monocytogenes: Listeria monocytogenes, immunsüprese hastalarda bakteriyemi ve menenjitin önemli bir nedeni olarak gösterilmiştir. Aynı şekilde, karaciğer nakil hastalarında da, hayatı tehdit eden, erken tanı koyulması gereken ve erken tanı konulduğunda da yüksek doz ampisilin ile tedavi edilebilen bir hastalık tablosu oluşturur. Listeria infeksiyonu tipik olarak nakil sonrası 1. aydan sonra görülür. Kontamine gıdalar ( süt ve süt ürünleri, iyi pişmemiş et gibi ) bulaşmaya yol açar.
>   Nocardia türleri: Nocardia türleri, doğada sık rastlanan çevresel saprofitler olup direkt inokulasyon veya inhalasyon ile insana bulaşırlar. İngiltere’de yapılan bir çalışmada 3.5 yıl içinde karaciğer nakil hastalarında %3.7 oranında Nocardia infeksiyonu görülmüştür (68). En sık görülen klinik tablo akciğer infeksiyonu olup bunu vakaların yaklaşık ¼’ünde görülen santral sinir sistemi infeksiyonu izler. Sulfonamidler ve buna ek olarak cerrahi drenaj başlangıç tedavisinde kullanılır. İmmunsüprese olmayan hastalarda tedavi uzun sürelidir (Akciğer infeksiyonlarında 6 ay, santral sinir sistemi infeksiyonlarında 1 yıl). Organ nakli olan hastalarda çeşitli yaklaşımlar olmakla birlikte tedavi bittikten sonra devamlı düşük doz baskılama tedavisinin kullanılması daha fazla kabul gören görüştür

Karaciğer Nakli Sonraki Komplikasyonlar ve Enfeksiyonlar

Solid organ nakil hastalarında benzer immunsüpresif rejimlerin kullanılmasıyla beraber beklenen infeksiyon paternleri de tahmin edilebilir hale gelmiştir. Alıcılardaki nakil sonrası infeksiyon dönemleri hakkında Fishman ve Rubin tarafından bir zamanlama tablosu geliştirilmiştir (61). Bu dönemlerin bilinmesi; infeksiyon tablosunda olan hastanın tanısının hızlı konulması ve profilaktik antimikrobiyal stratejinin belirlenmesinde yararlıdır. Bu tabloda infeksiyonlar ilk 1 ay, 2-6. aylar arası ve 6. aydan sonra olmak üzere üç dönemde incelenmiştir.
Karaciğer Nakli Sonrası Yaşam
Nakil sonrası ilk 1 aydaki infeksiyonlar üç farklı nedenle oluşabilir;
1-   Alıcıda nakil öncesi infeksiyonun bulunması ve bunun nakil sonrası şiddetlenmesi,
2-   İnfeksiyonun nakledilen organ ile taşınması,
3-   İmmunsüprese olmayan diğer hastalara benzer şekilde, infeksiyonun operasyon sırasında ya da yoğun bakım ünitesinde bir komplikasyon olarak ortaya çıkması, sayılabilecek nedenlerdir. Birinci ayda olan infeksiyonların önlenmesinde alıcı ve vericinin, nakil öncesi dönemde infeksiyon açısından iyi incelenmesi önemlidir. Akciğer, kan, peritonda aktif infeksiyonu olan alıcıların ve kanda aktif infeksiyonu olan vericilerin nakil zamanı infeksiyon temizlenene dek ertelenir. Nakil sonrası birinci ayda olan infeksiyonların %90’ından fazlasında neden operasyon sırasında olan teknik problemler ya da perioperatif fazda yapılan invaziv girişimlerdir (endotrakeal entübasyon, dren, kateter, damar yolu). Bu infeksiyonlarda en sık etkenler bakteri ve mantarlardır.
Hastalarda, nakil sonrası iki ve altıncı ay arası olan dönemde infeksiyonların iki ana nedeni vardır;
1-   Bağışıklık sistemini değiştiren viruslar ( CMV, EBV, HBV, HCV ve HIV )
2-   Oportunistik infeksiyonlar (Pneumocystis jiroveci, Listeria monocytogenes ve Aspergillus fumigatus vs. ) Bu dönemde gelişen oportunistik infeksiyonlar hastanın almakta olduğu immunsüpresif ilaçlar ve bağışıklık sistemini değiştiren virüslerin birlikte etkileri sonucunda gelişir.
Nakil sonrası altıncı aydan sonra hastalarda infeksiyon etyolojisi mevcut graftın fonksiyonuna ve hastanın almakta olduğu immunsüpresyon tipine göre değişir. Hastalar bu dönemde üç gruba ayrılır,
1-   Hastaların büyük bir çoğunluğunun (> %80), nakil sonrası graft fonksiyonları iyidir ve çok düşük immunsüpresan ilaç almak durumundadırlar. Bu hasta grubunda izlenen infeksiyonlar, genel populasyona benzer sıklıkta ve çeşitliliktedir. Bu hastalarda en sık akciğer infeksiyonuna rastlanır.
2-   Hastaların daha az fakat önemli bir kısmının (~ %5-10), nakil sonrası graft fonksiyonları memnun edici değildir, akut ve kronik dönemde daha fazla immunsüpresan ilaç almak zorundadırlar. Bu hastalarda kronik viral infeksiyon ve bununla beraber oportunistik infeksiyon riski fazladır. Bu grup hastalarda kronik viral infeksiyonların geç etkileri görülebilir (EBV’ye bağlı posttransplant lenfoproliferatif hastalık gibi). 3- Hasta grubunun küçük bir kısmında ise (~ %5-15), HBV, HCV, CMV veya HIV infeksiyonu ve eğer uygun antiviral tedavi yapılmazsa bu infeksiyona bağlı uç organ hasarı (hepatik yetersizlik, koriyoretinit), malignite (hepatoselüler karsinom) veya AIDS tablosu gelişir.

Karaciğer Nakli Sonrası Yaşam ve Hasta Bakımı

Karaciğer naklinden sonra erken dönemde gözlenen cerrahi komplikasyonlar (vasküler ve biliyer) ve infeksiyonlar en önemli morbidite ve mortalite nedenidir. Son yıllarda artmış cerrahi deneyim ve yeni cerrahi teknikler ile cerrahi komplikasyonlar önemli ölçüde azalmıştır. Diğer yandan hem kullanılan immunsüpresif tedavi hem de operasyon alanının geniş olması nedeni ile bu hastalardaki infeksiyonlar nakil sonrası erken dönemde halen en önemli mortalite nedenidir. İlk haftalar bakteriyel infeksiyonlar sık gözlenirken daha sonraki dönemlerde fırsatçı infeksiyonlar öncelik kazanır.
Takrolimus kullanımının yaygınlaşmasından sonra nakil sonrası akut ve kronik rejeksiyon oranı belirgin şekilde azalmıştır. Genel olarak akut rejeksiyonda yüksek doz steroid kullanılmaktadır. Tedaviye sirolimus veya mikofenolat mofetil gibi ikinci bir immunsüpresif ajan eklenebilir. Yanıt vermeyen olgularda anti-lenfosit preperatları kullanılabilir.
Nakil sonrası geç dönem komplikasyonlar ise nefrotoksisite, de novo hepatit, hematolojik komplikasyonlar ve lenfoproliferatik hastalık şeklinde sınıflandırılabilir. Tüm komplikasyonlar hastaların yakın ve ayrıntılı takibi, immunsüpresif tedavinin doğru seçimi ve yakın izlemi ile azalmıştır. Tüm bunların sonucu olarak da; artık karaciğer nakli sonucu sağkalım oranları merkezlere göre değişmekle birlikte 1. yılda %80-90’lara 5 yılda ise %70-80’lere çıkmıştır.
Son yıllardaki sağkalım oranlarındaki yüksek başarı, karaciğer nakli ile ilgili çalışmaların hastaların yaşam kalitesini arttırmaya yönelmesini sağlamıştır. Nakil hastalarında infeksiyonların önlenmesi ve zamanında tanınıp tedavi edilmesi sağkalımı şüphesiz ki olumlu yönde etkileyecektir.

Karaciğer Nakli Sonrası İmmünsüpresif Tedavi

Nakille takılan yeni organın alıcı tarafından reddinin önlenmesi için immunsüpresif tedaviye ihtiyaç vardır. Bu dönemdeki immünolojik yanıt başlıca T lenfositler tarafından organize edildiği için bu tedavinin başlıca amacı T hücre yanıtını önlemektir. Günümüzde nakil sonrası kullanılan ana immunsüpresif ilaçlar; kortikosteroidler ve kalsinörin inhibitörleridir.
Kortikosteroidler nakil sonrası immunsüpresif tedavinin temelini oluşturmaktadır. Etkilerini başlıca intrasellüler reseptörlerle etkileşerek gösterirler. İmmunsüpresif etkilerini, T lenfositlerden sitokin salınımını (başlıca interlökin-2 ve interferon y) inhibe ederek, B hücrelerin antikor oluşturmasını önleyerek, nötrofil ve makrofajların migrasyonunu azaltarak sağlamaktadırlar. Uzun dönem kullanımının getirdiği istenmeyen etkiler nedeniyle nakil sonrası kısa dönemde azaltılarak kesilmesi amaçlanmaktadır. Ama primer hastalık otoimmün hepatit, primer bilyer siroz veya sklerozan kolanjit ise daha uzun süre kullanmak gerekmektedir. Akut rejeksiyon durumlarında kısa süreli yüksek dozda kullanılmaktadır. Kortikosteroidlerin uzun süreli kullanımı ile immunsüpresyona bağlı olarak bakteriyel, viral ve fungal infeksiyonların insidansı artmaktadır. Bunun yanında uzun süreli kortikosteroid kullanımına bağlı cushing sendromu, glukoz intoleransı, osteopeni, büyüme gelişme geriliği, metabolik ve endokrinolojik yan etkiler de gelişebilmektedir.
Kalsinörin inhibitörleri (takrolimus ve siklosporin) immünofilin adlı hücre içi proteinine bağlanarak T hücre cevabını inhibe ederek etki gösterir. İmmünofiline bağlı şekilde bulunan ilaç kompleks oluşturarak kalsinörinin fosfataz aktivitesini baskılar ve böylece sitokin transkripsiyonu (özellikle interlökin 2) ve dolayısıyla T-hücre yanıtı bloke edilmiş olur. Her iki kalsinörin inhibitörü de nefrotoksisite, nörotoksisite ve hipertansiyon gibi benzer yan etki profiline sahiptir. Bunun yanında siklosporinde gözlenen kozmetik yan etkiler takrolimusta daha az gözlenmektedir. Ek olarak hiperlipidemi ve kardiyovasküler yan etkiler de takrolimusta daha az gözlenir. Genel olarak kalsinörin inhibitörleri ince bağırsaktan emilir, karaciğer ve ince bağırsaklarda sitokrom p4503A enzim sistemiyle metabolize edilirler (57). Primer tedavide takrolimus ve siklosporin karşılaştırıldığında takrolimusun birçok üstünlüğü gösterilmiştir. Birçok çalışmada, takrolimus ile rejeksiyon sıklığında ve steroide dirençli rejeksiyon sıklığında azalma gösterilmiştir. Nakil sonrası sağkalım ve graft ömrü üzerinde iki ajan arasında fark gösterilememiştir.

Karaciger Nakli Cesitleri

Karaciğer Nakli Çeşitleri

Karaciğer nakil programlar yüksek sağkalım oranlar ile standart tedavi modaliteleri içinde yerini alırken, ülkemiz çok ciddi bir organ kıtlığı sorunu ile iç içedir. Özellikle süt çocuklarına uygun kadavra bulma zorluğu yalnızca ülkemizde değil tüm dünyada önemli bir sorundur. Bu durum tüm kadavra “full size" karaciğer nakli yanı sıra, “split”, “reduced size”, “living related transplantasyon" (canlı vericili nakil) gibi çeşitli tekniklerin geliştirilmesine yol açmıştır Günümüzde "reduced size" teknik, bir organın yeterince ekonomik kullanılamaması nedeni ile hemen hemen terkedilmiş durumdadır
Çocuklarda uygulanan karaciğer nakil tipleri
Canlı vericili karaciğer nakli ilk olarak 1980’lerin başında Japonya’da bilyer atrezili bir çocuğa annesinden sol lob lateral segmentin takılması ile başlamıştır. Daha sonra dünyada birçok merkezde özellikle çocuk hastalar için kadaverik organ bulunmasının zorlaşması ile yaygın olarak kullanılmaya başlamıştır. Bu yöntem ile donör listelerinde bekleme süresi kısalmış, hastanın klinik durumu bozulmadan operasyonun elektif şartlarda yapılması ile nakil sonrası hastanede kalış süresi kısalmıştır. Bunun yanında kadaverik organlarla kıyaslandığında akut rejeksiyon oranlarında da fark saptanmamıştır. Genellikle verici karaciğerinin segment 2 ve 3 ile beraber portal venin ve hepatik arterin sol dalı ile suprahepatik venin sol dalı klempe edilerek diseke edilerek alıcıya takılmaktadır
‘’Split’’ nakil ise, büyük nakil ekipleri (kadavranın çıkarılması, ikiye ayrılması ve iki ayrı kişiye takılması) gerektirmesine rağmen giderek daha çok uygulanmaktadır. Bu şekilde kadavra karaciğerin sağ lobu erişkine (segment 1 ve 4–8), sol lob veya sol lateral segmenti (segment 2, 3) ise bir çocuk veya bebeğe takılabilmekte ve tek organ iki kişiye birden hayat verebilmektedir.
Karaciğer naklinde; verici olarak ABO kan grubu uygunluğu yeterlidir. Kadaverik donör olarak yaş sınırı olmamakla birlikte eşlik edebilecek hastalıklar göz önüne alınarak genelde 60 yaş üzeri donörler uygun bulunmamaktadır. Canlı vericiler için de alt yaş sınırı 18 yaş olarak kabul edilmektedir. Verici olmak için kesin kontrendikasyonlar; malign hastalık veya kronik karaciğer hastalığı varlığı, sistemik aktif infeksiyonlar, HIV, hepatit B ve C infeksiyonlarıdır.
Operasyon sırasında portal ven “end-to-end” yöntemi ile anastomoz yapılırken verici hepatik arteri alıcının ortak hepatik arteri ile anastomoze edilir. Biliyer drenaj bazen “end-to-end” yöntemi ile anastomoz yapılırken bazen de “Roux-en-Y hepatikojejunostomi” yapılmaktadır.

Karaciğer Nakli Yapılacak Hastanın Bakımı

Son dönem karaciğer hastalığı tanısı alan hastalar karaciğer nakli öncesi uygun tıbbi ve beslenme tedavilerini almalıdır. Yapılan çalışmalarda hastalık tanısı konulduktan sonra, hastalığa bağlı komorbiditeler ortaya çıkmadan erken safhada nakil yapılmasıyla daha başarılı sonuçlar alındığı görülmüştür.
 Son dönem karaciğer hastalarında sık görülen sorunlar
    Malnutrisyon
     Tekrarlayan infeksiyonlar
    Portal hipertansiyon
    Hepatorenal sendrom
    Hepatopulmoner sendrom
     Osteopati
Malnutrisyon
Son dönem karaciğer yetersizliği hastalarının %60-70’inde görülen bu sorun yağ malabsorbsiyonu, ciddi anoreksi ve katabolik durum nedeniyle gelişir (44-49). Hastalara yağda eriyen vitamin ve esansiyel yağ asidi desteği gerekir. Hastaya önerilen diyette, RDA’nın %120-180’i kadar enerji verilmelidir.
Tekrarlayan İnfeksiyonlar
Asit, büyümüş karaciğer ve dalağın akciğerlere olan mekanik basısı ve karaciğerin makrofaj sisteminin zarar görmesinden dolayı tekrarlayan akciğer infeksiyonları görülebilir. Son dönem kronik kolestatik karaciğer hastalığı olanlarda saatler içinde multiorgan yetersizliğine yol açabilen gram negatif sepsis riski yüksektir. Hastayı infeksiyon açısından kısa aralıklarla gözlemek ve gerekli antibiyotik profilaksilerini yapmak önemlidir.
Portal Hipertansiyon
Son dönem kronik karaciğer yetersizliği hastalarında portal hipertansiyon gelişebilir. Özofagus ve mide varisleri kısa aralıklarla kontrol edilmelidir. Eğer ultrason altında dalak çevresinde kollateraller görüldüyse özofagus varisi gelişim riski artmıştır. Endoskopik olarak varislerin saptanması, tanı ve tedavi açısından önem taşır.
Hepatorenal Sendrom
Hepatorenal sendrom %10’dan daha az spontan geri dönebilen kötü prognozlu bir tablodur (50). Patofizyolojisi tam olarak anlaşılamamıştır. Şok, infeksiyon ve diüretiklere sekonder gelişen renal yetersizlikleri dışladığımızda gerçek hepatorenal sendrom, ultrasonla ortaya koyulabilen yapısal renal bozukluğu olmayan bir hastada glomerüler filtrasyon hızının 40 mL/dk/1.73 m2’nin altına düşmesidir. Bu hastalarda idrar çıkışı 2 mL/kg/st’ten az, idrar sodyumu 10 mmol/L’den az, idrar osmolalitesi plazma osmolalitesinden düşük ve serum sodyum yoğunluğu 130 mmol/L’den düşüktür
Hepatopulmoner Sendrom
Kronik son dönem karaciğer yetersizliği olan çocularda nadir bir komplikasyon olan hepatopulmoner sendrom %1-30 arasında sıklıkta izlenir. Bu komplikasyonun gelişme zamanı karaciğer hastalığının ağırlığıyla paralel değildir. Tanı, ekokardiyografi ve sağ kalp kateterizasyonu ile koyulur. Karaciğerde nitrik oksit (NO) inaktivasyonunun eksikliği veya akciğerde NO yapım artışının bu komplikasyona yol açtığı düşünülür
Osteopati
Kolestatik karaciğer hastalarında sık rastlanan bu durum hastaların yaklaşık %16’sında patolojik kırıklarla ortaya çıkar. D vitamini malabsorbsiyonu, kemik yapımında bozulma, parathormon metabolizmasında bozukluk patofizyolojiyi oluşturan nedenlerden bazılarıdır.