MRP1’in Fonksiyonu
MRP1,
1) Hücre içinde zehirsizleştirme reaksiyonları sonunda oluşan metabolitleri dışarıya atarak ksenobiyotik metabolizmasında;
2) Vincristin, daunorubicin, metatraksat içeren kimyasal ilaçları hücreden dışarıya atarak ilaç dirençliliği mekanizmasında;
3) Araşidonik asit türevlerinden olan sisteinil lökotrien (LT)C4’ün ve GSH konjugatlarını hücre dışına taşıyarak inflamasyonda;
4) Konjuge steroidler, E2 17 βG, Ostroron-3-sülfat, Dehidroepiandrosterone 3-sülfat’ı hücre dışına taşıyarak hormon metabolizmasında;
5) Oksidatif stres ürünlerinden 4-HNE ve GSSG’yi hücre dışına atarak oksidatif stres ve apopitozda fonksiyon gören ATP‘ye bağımlı olarak çalışan bir transmembran proteindir.
Akciğer alveollerinde, bronş epitelinde ve bronko alveolar sıvı hücrelerinde MRP1’in yüksek miktarda tespiti, akciğerin normal fonksiyonunda MRP1’in görevli olduğunu belirtmektedir. Akciğer kanser hücrelerinde MRP1’in substratları sülfatlanmış konjuge organik anyonlar ve glukronit glutatyon olarak belirlenmiştir. Total akciğer RNA'sında RNAse korumalı deneyle MRP 1,2,3,4,5 gen transkriptleri araştırılmış olup; MRP1 yüksek, MRP3, 4 ve MRP5 düşük olarak bulunmuş; MRP2 ise bulunmamıştır. Akciğer epitelinin bazo lateral tarafındaki yüksek MRP1 gen ifade seviyelerinin, toksinlerin lüminal tarafa alınmasını açıklamaya yardımcı olabileceği belirtilmiştir. Akciğer epitelinde glandlarda, alveolar makrofajlarda MRP1 gen ifade seviyelerinin fonksiyonu; hücre içi toksik yapıların atılmasına, antioksidan savunma ya da LTC4'ün üretimi ile inflamasyon cevabını içerir. MRP1 gen ifade seviyelerinin fonksiyonel artış veya azalışı, akciğer hastalığının ilerleme ve/veya gelişmesi ile hava kirliliğinden ve solunan toksik ajanlardan (sigara gibi) korunmada etkili olabilir.
Lökositlerde MRP1 ekspresyonu tespit edilmiştir. MRP1’in fizyolojik rolü, lökositlerdeki ekspresyonu ile daha da yaygın ve etkili hale gelmiştir (Deen M.V.D 2005).
MRP1 gen ifade düzeylerinin, gama glutamil sisteinden bağımsız olan hücresel GSH seviyelerini belirlediği bildirilmiştir. Şeffer’in çalışmasında, fare akciğerlerinde P-gp’nin yanında MRP1 de yüksek seviyede tespit edilmiştir. MRP1 (-/-) farenin normal olarak geliştiği; yaşayabilirliği, fertilite özelliği ve serumdaki kimyasal parametreleri yanında hematolojik ve histolojik alanları açısından da MRP1 (+/+) ve MRP1 (-/-) fareler arasında fark tespit edilmediği belirtilmiştir. Bununla birlikte MRP1 (-/-) farenin kilo kaybı ve ölüme sebep olan etoposit gibi birçok ilaçların maruziyetlerine çok duyarlı olduğu saptanmıştır. MRP1 (-/-) farede GSH seviyelerinin özellikle akciğer, böbrek, kalp, testis ve iskelet kaslarında yükseldiği belirtilmiştir. Karaciğer ve ince bağırsak gibi az miktarda MRP1 eksprese eden organlarda GSH seviyeleri ise değişmemiştir. GSH miktarındaki artışın tripeptid GSH üretimi için oranı sınırlayan enzim olan Gama Glutamil Sistein sentezinin (γ GCS) yüksek seviyeleriyle ilişkili olmadığı saptanmıştır. MRP1 ekspresyonu, gama glutamil sisteinden bağımsız olan hücresel GSH seviyelerini belirlediğinden, MRP1‘in GSH metabolizmasında rol oynadığı belirtilmiştir. Bir diğer çalışmada ise, karaciğer dokusunda MRP2 ve MRP5 mRNA seviyeleri vahşi tip fare ile karşılaştırıldığında, muhtemelen bir kompansasyon mekanizmasına bağlı olarak, MRP1 (-/-) farede yükselmiş, MDR1 ve MRP3 seviyeleri ise bu tip hayvanlarda değişmemiştir. MRP1 (-/-) farenin lökotrien üreten hücreler vasıtasıyla düşmüş LTC4 salgılaması yolu ile eşlik eden zayıflamış inflamasyon cevaplar gösterdiği bildirilmiştir.
MRP1 (-/-) faredeki gözlemler MRP1 ekspresyonunun ve fonksiyonunun azaldığını düşündürmektedir. Akciğer ve karaciğer için karsinojen aflotoksin B1 (mikotoksin) ile onun GSH konjugatı in vitro olarak MRP1 substratlarıdırlar. Bu sebeple MRP1 akciğerde aflatoksin B1‘in zehirsizleştirilmesinde önemli bir rol oynayabilir. MRP1 (-/-) ve vahşi tip farelere sekiz ay aflotoksin verdikten sonra on iki ay süresince bir değişiklik görülmemiştir. İnsan denekler bu ölçüde maruz bırakılamadığından etki ölçülememektedir. Bu süreçte NRF2’nin (nükleer faktör E2 p45 ilgili faktör) birçok gen için transkripsiyon faktörü olduğu gözden kaçırılmamalıdır. Bu genler antioksidan savunma ve detoksifikasyon işleminde rol oynarlar. NRF2 son zamanlarda MRP1 için bir transkripsiyon faktörü gibi tanımlanmıştır. İlginç olarak sigara içiminin başlamasıyla tetiklenen anfizemin geç ve erken safhaları, vahşi tip fareyle karşılaştırılan NRF2 (-/-) farede daha iyi ayrılmıştır. İnflamasyon hücrelerinin sayısını başlıca makrofajlar oluştururlar ki, akciğer dokusu ve bronşioalveolar lavaj sıvısında NRF2 (-/-) farelerde yüksektir
