SOCS3 ve İltihabi Hastaliklar
SOCS3 KO fareler, embriyonik gelişimleri sırasında plesental fonksiyon bozukluğundan dolayı ölmüşlerdir (101,102). Embriyonik ölüme sebep olan SOCS3 delesyonlu fareler tetroploid kurtarma süreci ile yaşatılabilmiştir. Bu çalışmalarda SOCS3’ün embriyonik gelişim açısından temel gereksinim olmadığı, plasental gelişim için temel gereksinim olduğu anlaşılmıştır. Kurtarılmış SOCS3 eksik fareler kalp küçülmesine bağlı prenetal ölüm göstermişlerdir. Buradan SOCS3’ün LIF almacını veya gp130 iletisini düzenlediği ortaya çıkmaktadır (11). SOCS3 KO farelerde yapılan çalışmalar SOCS3’ün IL-6 (103) ve G-CSF’in (104,105) önemli bir negatif düzenleyicisi olduğunu göstermiştir.
SOCS3 ve Doğal Bağışıklık
IL-6, öncül iltihabi bir sitokindir ve pek çok iltihabi hastalıkta önemli görevleri vardır (11). IL-10, bağışıklık sistemini düzenleyen bir sitokindir ve iltihap önleyici rol oynar (11). Bir transkripsiyon faktörü olan STAT3 hem IL-6 hem de IL-10’un işlev göstermesinde temel proteinlerdir. Bu iki karşı etkili sitokinin etkisini STAT3 üzerinden göstermesinin mekanizması tam olarak açık değildir. Ancak son yıllarda yapılan çalışmalarda karşıt etki gösteren bu iki sitokinin düzenleyicisi olarak SOCS3 proteini gösterilmiştir. SOCS3 geni eksik veya gp130 almacı SOCS3 bağlanma bölgesinde (Y759F) bir mutasyon taşıyan makrofajlarda hem IL-10 hem de IL-6’da LPS uyarısına bağlı TNF-α üretimi baskılanmıştır (11). SOCS3 proteini yapımı, LPS’ye cevap olarak IL-6 ve IL-10 tarafından güçlü bir şekilde uyarılır (11). Ancak SOCS3, IL-6 almacına bağlandığından seçici olarak sadece IL-6 uyarısını baskılar. SOCS3 IL-10 almacına bağlanmadığından bu uyarıyı baskılamaz (11). SOCS3 geni silinmiş makrofaj ve nötrofillerde, LPS uyarısı ile oluşan ani iltihaba karşı direnç gözlenmiştir (11). SOCS3 geni eksik farelerde IL6, STAT1’i ve INF cevap genlerinin ifadesini güçlü bir şekilde uyarır (11). SOCS3 geni eksik makrofajlarda IL-6’nın temel işlevinin değiştiği görülmüştür (11). Sonuç olarak SOCS3’ün, gp130 ilişkili sitokinlerin biyolojik işlevlerinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynadığı anlaşılmaktadır.
SOCS3 ve İltihabi Hastalıklar
SOCS3 özellikle IL-6’nın rol aldığı patolojik iltihabi olayların baskılanmasında önemli görev almaktadır (11). İltihabi barsak hastalığı oluşturulmuş farelerin kalın bağırsağındaki epitelyal hücrelerde ve lamina propria hücrelerinde, insan ülseratif kolit ve crohn hastalığında (11) , romotoid artrit hastaların sinovial fibroblastlarında STAT3 etkinliği ve SOCS3 ifadesinin arttığı tespit edilmiştir. Kolit oluşturulmuş farelerde yapılan çalışmalarda STAT3 etkinliği SOCS3 etkinliğinden bir gün önce başlamıştır (11). STAT3 etkinliği üçüncü ve beşinci günlerde açıkça artıp daha sonra azalırken, SOCS3 ifadesi en yüksek seviyeye beşinci günde ulaşmıştır (11). STAT3 fosforilasyonu SOCS3 ifadesinden önce oluşmakta daha sonra negatif geri etki ile SOCS3 ifadesi STAT3 etkinliğini azaltmaktadır.
Adenoviral gen transferi ile SOCS3’ün yüksek ifadesinin deneysel artrit gelişimini önlediği gösterilmiştir. IL-6/STAT3 yolağı, çeşitli sitokinlerin ve büyüme faktörlerinin üretimini arttırarak, doku hiperplazisi, fibroblast çoğalmasını sağlayarak ve osteoklast etkinliğini arttırarak hastalıkların kronikleşmesinde önemli katkı sağlamaktadır. SOCS3 ifadesi , IL-6 etkisi ile oluşan STAT3 işlevselliğini azaltarak kronik iltihabi hastalıkların oluşum sürecine negatif yönde etki etmektedir.
Gp130 almacı üzerindeki SOCS3 bağlanma bölgesinde mutasyon yapılan deneysel çalışmada RA benzeri eklem hastalığı gelişiminin arttığı gözlenmiştir (108). Bu etki muhtemelen sinoviyal fibroblastların etkinliğinin artmasından dolayı gerçekleşmektedir. Gp130-JAK-STAT yolağına etki eden mekanizmaların tespit edilmesi, yeni iltihap önleyici ilaçların geliştirilmesinde önemli açılımlar sağlayabilir. Diğer yandan SOCS3 ifadesinin artması alerjik yanıtı şiddetlendirebilir (11). Transgenik T hücrelerinde SOCS3 ifadesinin artması Th1 gelişimini engellemiş, Th2 gelişimini arttırmıştır (109). Astımlı ve atopik dermatitli hastaların T lenfositlerinde SOCS3 ifadesinin arttığı tespit edilmiştir (11). T hücrelerinde SOCS3 ifadesinin, Th1/Th2 oranının düzenlenmesinde, dolayısı ile otoimmun iltihabi hastalık süreçlerinde etkisinin olabileceği düşünülmektedir.
