Wnt Yolağı
Wnt yolağı hücre çoğalması, farklılaşma ve hareketi ile gelişme ve morfogenez için hücrenin kullandığı en önemli yolaklardan biridir. Protein fosforilasyonundaki değişimler Wnt sinyal iletim yolağının düzenlenmesini sağlayan ana bileşendir (Satoh S. ve ark., 2000, Akiyama T., 2000, Wodarz A. and Nusse R, 1998). Wnt yolağının ana bileşenleri Axin, adenomatoz polipozis koli, glikojen sentaz kinaz (GSK3-GSKP ve GSKa) ve beta katenin fosfoproteinlerdir ve fosforilasyonla aktiviteleri düzenlenir. Uyarılmamış hücrelerde GSKa ve p sitoplazmik beta katenini fosforile eder ve beta transdusin tekrarlan içeren bir protein olan E3 ubikütin ligaz için tanıma motifinin oluşmasını sağlar. Ubikütinlenen beta katenin hızlı bir biçimde 26S proteozom tarafından parçalanır dolayısıyla beta kateninin sitoplazmik düzeyi düşük tutulur. Salınan Wnt ligandları hücre yüzeyindeki frizzled reseptörlerine bağlandığında henüz tam olarak anlaşılamayan bir mekanizma ile Dishevelled (DVL) proteinini aktive eder. Aktive olan DVL beta katenine bağlanır ve GSKa ve p tarafından beta kateninin fosforilasyonunu önler. Böylece beta katenin parçalanmaz, birikir ve çekirdeğe girer ve orada TCF (T-hücre reseptörü)/lenf enhanser bağlanma faktörü 1 (LEF) olarak bilinen transkripsiyon faktörü ile etkileşir. Bu etkileşim çeşitli hedef genlerin (c-jun, c-myc, siklin Dİ) tetiklenmesine aracılık eder. Çeşitli yayınlar Axin’in bu etkileşimde skaffold protein olarak işlev gördüğünü ileri sürmektedir (Bellamy CO., ve ark., 1995). Axin wnt yolağında işe karışan birçok proteine direk bağlanmakta ve dolayısyla da beta kateninin fosforilasyonu için gerekli APC, GSK gibi proteinlerin kompleks oluşturmasını, onların bağlanacağı bir yer sunarak sağlamaktadır. Burada beta katenin önemli bir rol alır ve çeşitli kanser türlerinde anormal bir ekspresyon ve yerleşim gösterir. Son yıllarda kanonikal olarak da adlandırılan Wnt yolağı bileşenlerinin tümör oluşumu ile ilintili olduğu düşünülerek birçok araştırmanın üzerinde odaklanmasına neden olmuştur. Beta katenin miktarı hücrede sıkı biçimde APC-Axin-GSK parçalayıcı kompleks tarafından denetlenir. Bu komplekste yer alan APC kolorektal kanserlerin %70inde mutasyona uğramaktadır. Beta katenin ve Wnt bu yolağın pozitif düzenleyicileri olarak görev yaptığından protoonkogen olarak, APC ve Axin ise bu yolağın negatif effektörleri olduğundan tümör baskılayıcı gen olarak tanımlanmışlardır (Ikeda S. ve ark. 1998, Ikeda S ve ark., 2000).
