Ovaryum Kanseri ve Apoptoz
Kanserin en önemli özelliklerinden biri de hücre bölünmesinin artması, apoptozun azalması ve bu hücrelerdeki artmış yaşam süresidir. Ovaryum kanserlerinde de çeşitli genlerin bozukulukları ile hücre ölümünün baskılanması gözlenmektedir
P53; Çoklu fonksiyona sahip bir tümör baskılayıcı gendir. Hücre döngüsünü kontrol eder, gerektiğinde durdurur, tamir mekanizmalarını başlatır ve hücreyi apoptoza yönlendirir. Kanserde p53 geninde mutasyon olmasa bile p53’ün fonksiyonunu değiştirecek durumlar örneğin, p53 bağlayan proteinlerdeki değişiklikler veya ubikutinilasyon ile p53 yıkımının hızlanması gözlenebilir. Ovaryum kanserinde en çok rastlanılan p53 mutasyonu, nokta mutasyonudur. Ancak özel mutasyonlar metastatik fenotipte anahtar rol oynamaktadır. P53 aktivasyonunun engellenmesi hücre döngüsü ve apoptotik hücre ölümü kontrolünün bozulmasına neden olarak erken evre ovaryum kanseri patogenezinde rol oynamaktadır (95).
PI3-kinaz/AKT yolağı; Ovaryum kanserlerinin %30’unda PI3-kinaz/AKT fonksiyonunda artış gözlenmektedir. Bu yolun aktivatörleri apoptozu baskılamaktadır. Bu yol anjiogenezi uyarmakta, invazyonu hızlandırmakta ve kemoterapiye direnci arttırmaktadır.
PTEN; Tümör baskılayıcı bir gen ürünüdür. PIP3’ü defosforile eder PIP2’ye çevirir ve apoptozu ilerletir. PTEN mutasyonlarına sıklıkla endometrioid ovaryum kanserlerinde rastlanır. Ovaryum kanserinin erken basamaklarında gerçekleşebilir.
NFkB; Transkripsiyon faktörüdür. Nukleusa proliferasyonu arttıran ve apoptozu baskılayan sinyaller gönderir. NFkB aktivasyonu, antiapoptotik Bcl-2 ailesi üyelerinin ve IAP’ların ekspresyonunu arttırır. Ovaryum kanserlerinde IAP’ın aşırı ekspresyonu kemoterapiye direnç ile ilişkili bulunmuştur
APOPTOZ
Çok hücreli organizmalarda, her hücre doğar, çoğalır, farklılaşır ve ölür. Bütün bu olaylar doğal bir denge halinde sürer. Doku homeostazisi apoptoz / proliferasyon dengesinin sağlıklı bir şekilde sürdürülmesine bağlıdır. Bu dengenin bozulması birçok önemli hastalığın patogenezinde rol alır. Apoptoz, hücrelerin kendi kendilerini yok ettikleri, genlerle düzenlenen, RNA’ya, protein sentezine ve enerjiye gereksinim duyan, evrimsel olarak korunmuş programlı hücre ölümüdür
Apoptoz terimi (a-po-toe-sis) ilk olarak 1972 yılında Kerr, Wyllie ve Currie tarafından kullanılmıştır. Apoptoz; yunanca kökenli bir kelimedir ve “düşmek, dökülmek” anlamına gelir. Hücrelerin genetik olarak belleklerinde var olan intihar programı çeşitli sinyallerle, patofizyolojik koşullarla ve oksidatif stres gibi uyaranlarla başlamaktadır. Kaspaz olarak adlandırılan sistin proteazlar protein grubunun aktifleştirilmeleri ile hücre ölümü gerçekleştirilir
Sağlıklı dokularda apoptoz, dokulardaki hücre sayısını uygun seviyede tutmakta ve organizmada hasar görmüş veya organizma için tehlikeli olabilecek hücrelerin yok edilmesinde görev alır İnsanlarda her saniye mitoz ile yüz binlerce hücre üretilirken benzer sayıda hücre de apoptoz ile ölmektedir Apoptoz gelişim ve yaşlanma süreçlerinde fizyolojik bir işlem olarak gözlenir. Ayrıca apoptoz, immün reaksiyonlara veya hastalık ya da zararlı ajanlar nedeniyle hasara uğrayan hücrelere karşı da koruyucu bir mekanizmadır
Çok hücreli canlıların normal ve doğru gelişimleri seçilmiş bazı hücrelerin apoptoz ile ölmesine bağlıdır. Örneğin insan embriyosunun el parmakları arasında bulunan zarsı perdeler buradaki hücrelerin apoptoz ile ölmesi sonucu kaybolur Apoptozun çok belirgin morfolojik özellikleri; membran tomurcuklanması, hücre küçülmesi ve kromatin yoğunlaşmasıdır. Kromatinin nükleozomlar arasındaki DNA bölgelerinden kesilmeleri sonucu ortaya çıkan DNA parçaları elektroforez yöntemi ile “DNA merdiven görüntüsü” oluşur.
Apoptozu tetikleyen fizyolojik ve patolojik çeşitli durumlar söz konusudur ancak her hücre benzer uyarılarla ölüme gitmeyebilir. Birtakım uyaranlar bazı hücrelerde apoptozu uyarırken başka tip hücrelerde uyarmayabilir. Bazı uyaranlar ise hücrenin apoptoz yoluyla mı veya nekroz ile mi ölüme gideceğini belirler (30). Büyüme faktörlerinin eksikliği, sitokinler, hücre içi kalsiyum miktarındaki artış, TNF, TGFP, Fas/FasL sistemi, DNA hasarı nedeniyle bir tümör baskılayıcı gen olan p53’ün aktifleşmesi, viral bakteriyal enfeksiyonlar ve glukokortikoidler apoptoz uyaranlarıdır (98). Isı, radyasyon, hipoksi ve sitotoksik antikanser ilaçları düşük dozda apoptozu uyarırken yüksek dozlarda nekroza neden olmaktadırlar. Hücrenin apoptoz mekanizmasını başlatıp başlatmamasını belirleyen temel unsur apoptozu uyaran (proapoptotik) ve apoptozu baskılayan (antiapoptotik) mekanizmalar arasındaki dengedir. Hücrenin DNA’sında meydana gelen mutasyonlar kanser gelişimine neden olabilecekleri için bu hasarlı hücrelerin apoptoz yolu ile öldürülmesi büyük önem taşır
Apoptotik aktivitenin azalması kanser ve otoimmün hastalıklarda gözlenirken kalp krizi, felç ve birtakım nörodejeneratif hastalıklarda apoptozun aşırı artması söz konusudur. Apoptoz onkogenezde önemli rol oynar. Kanser hücrelerinde mitokondriyon yoluna ait apoptotik programda düzensizliklerin daha yaygın olduğu gözlenmiştir. Tümör gelişiminde mutasyonlu hücrelerin ortadan kaldırılamaması; devam eden mutasyonların büyük genomik düzensizliklere neden olmasına, hücre döngüsünde DNA hasarlarının tamir edilemeden kontrol noktalarından geçişine, malign hücrelerin immün efektör hücrelerden kaçışına, radyasyon ve kemoterapiye direnç gelişimine bağlanır.
